新生儿高胆红素血症PPT课件.ppt

新生儿高胆红素血症 1 有没有黄疸 黄疸是生理性还是病理性 皮肤黄染的新生儿需要考虑的问题 黄疸需要处理吗 采用何种处理方式 胆红素脑病 2 内容概要 如何识别高危新生儿 为什么很重要 胆红素脑病黄疸治疗方法及其循证医学 3 几个需要了解的定义 生理性黄疸病理性黄疸新生儿高胆红素血症 5mg dL 重度高胆红素血症 20mg dL 生后28天内任何时间 极重度高胆红素血症 25mg dL 生后28天内任何时间 4 发生严重高胆红素血症的危险因素 5 年龄胆红素曲线 判断危险性 Pediatrics103 6 14 1999 调查基础上 描绘出按出生后小时龄的胆红素曲线图称为列线图 列线图被分为为高危区 中间区与低危区 高危区 出生72h内小时总胆值在第95百分位以上 存在发生重度黄疸与胆红素脑病的可能 低危区指胆红素值在第40百分位以下 之后不太会发生与黄疸有关的临床问题 中间区胆红素在第40到95百分位之间的区间 中间区又可分为高危中间区与低危中间区 危险度介于前两者之间 6 根据年龄时间曲线评估危险性 胆红素危险区域随访预测胆红素危险区域低危区域94 仍在低危区域 6 上升到中度低危区域中度低危区域2 上升到高危区域5 到中度高危区域中度高危区域13 达到高危区域高危区域57 仍然在高危区域 7 出院及随访 评估危险性出院前胆红素确定处于哪个危险区域评估危险因素 需要密切随访由个体危险性决定体重 体重变化的 喂养 排便 黄疸 8 种族危险因素 亚洲人 高危人群 亚洲人16 18mg dL的胆红素峰值 对应于高加索人6 8 亚洲人峰值出现也可晚如5 7天 黑人很低 很少超过12mg dL高加索人处于中间危险性 亚洲裔 生理性黄疸值 9 胎龄 家族史危险因素 胎龄越小 危险性越高小的早产儿更易发生胆红素脑病 需要干预的胆红素值也较低同胞中有需要光疗的高胆红素血症 发生严重高胆红素血症的危险性增加12倍同胞的胆红素峰值很接近 10 高危因素 溶血 ABO溶血病最常见 仅10 20 ABO溶血病表现为严重高胆红素血症少数婴儿短期内出现极严重高胆 Coombs实验阳性ABO更可能导致溶血 但许多婴儿可无症状 相反 Coombs阴性ABO溶血病偶尔可导致严重溶血 11 喂养方式影响 2 3母乳喂养儿黄疸持续2 3周12 母乳喂养儿TSB 12mg 人工喂养儿仅有4 2 的母乳喂养儿TSB 15mg 人工喂养仅0 3 12 13 新生儿高胆红素血症 发病率高 60 的足月儿存在黄疸80 90 的早产儿存在黄疸再次住院的主要原因可能有严重的后遗症耳聋 脑瘫 核黄疸 1990 s核黄疸病例增加 与过早出院有关 出现了健康足月儿严重核黄疸病例轻微神经功能障碍 听力认知行为等 14 新生儿黄疸评价 实验室检查 血浆游离胆红素浓度 未与白蛋白结合 目测血清胆红素浓度胆红素产生速率血清碳氧血红蛋白 COHb 水平呼气 末一氧化碳 ETCOc 水平 经皮总胆红素浓度 TcB 血清总胆红素 TSB 15 血清游离胆红素 理论上未结合的游离胆红素与核黄疸具有相关性 证实监测游离胆红素而不是总胆红素水平可以预测核黄疸发生的危险性 Hank E Unboundbilirubinandriskassessmentinthejaundicednewborn possibilitiesandlimitations2006 Pediatrics 游离胆红素受影响因素较多 药物 游离脂肪酸 胆红素与白蛋白结合力等 是一个瞬间变化的值 低的游离胆红素值是否意味着低毒性 否 16 判断黄疸程度 目测 17 判断黄疸程度 目测小经验 光线充足 最好在日光下在黄色的灯光下很难识别黄疸注意周围的颜色 如墙壁颜 窗帘等红色可以掩盖黄疸色如果皮肤较红充血 可指压后观察 在常规筛查前 24小时以后 如果认为已经出现黄疸或者认为黄疸程度较重尽可能快的进行TSB测定 18 经皮胆红素TcB评价 非损伤无疼 无不适 无需抽血快速得到结果与血清胆红素存在线性关系减少抽血化验可以作为筛查和监测工具 不能同于TSB 需要定期校正光疗时 监测没有意义有关其精确性的研究较少 不同设备结果没有可比性极早产儿 高危儿有效性没有得到证实 19 TcB的缺陷 不能同于TSB 需要定期校正光疗时 监测没有意义有关其精确性的研究较少 不同设备结果没有可比性极早产儿 高危儿有效性没有得到证实 KonicaMinoltaJM 103TM BiliChekTM 20 血清胆红素 TSB 目前仍然是最可靠常用的判断高胆红素血症危险性的主要方法 但是采用一个统一的标准TSB值并不能预测发生严重高胆红素血症可以采用危险因素来预测那些可能发生为严重高胆红素血症的新生儿 21 严重高胆的实验室检查 22 新生儿黄疸诊疗思路 23 NASPGHANAug 2004 2 8周婴儿结合胆红素增加临床诊断路径 24 NASPGHAN contd 见间胆升高 病史体检尿液分析尿培养 特殊疾病 半乳糖或甲低筛查异常 CBC 血小板 总胆和直胆 ALT AST AKP葡萄糖 PT 白蛋白 A 1抗胰蛋白酶 尿还原物测定 腹部B超 进一步评估 参见相应处理 6周后胆红素是否正常 无高胆红素血症 25 低A 1抗胰蛋白酶 胆总管囊肿 进一步处理 考虑 经皮肝穿刺活检 同位素扫描 十二指肠引流 内窥镜胆道造影 有无胆道闭锁证据 评估 感染 代谢性疾病遗传性疾病 其它 外科会诊 手术切除 NASPGHAN contd 26 35周及以上胎龄新生儿高胆红素血症的管理 SubcommitteeonHyperbilirubinemiaPediatrics2004 114 297 316 何时开始干预 光疗 换血 27 低出生体重儿高胆红素血症光疗指南 28 低出生体重儿高胆红素血症换血指南 29 国内诊疗指南 30 间接胆红素增加如何治疗 光疗 日光 白光 蓝光 绿光 二极管换血 同步换血和非同步换血药物 酶诱导剂 苯巴比妥 增加结合 白蛋白应用 水化抑制重吸收 肠肝循环 抑制胆红素产生 锡原卟啉 31 目前最主要的治疗方法 光疗 RJCremer1958 放在窗户边的婴儿黄疸较轻 1950 s年代英国医生偶然发现的 32 光疗为什么有效 胆红素暴露于光线下发生三种反应光氧化作用 慢 仅占很少的量立体构型改变 快 光疗数小时后循环胆红素的20 为水溶性异构体 但光强度对其影响较小结构改变 光疗中占总胆红素的2 6 通过增加光的强度 可以增加其产生 33 何时光疗 何时光疗 血液中75 80 的胆红素是可以进入大脑的光疗可以降低血胆红素浓度 只要光疗就可以降低胆红素诱导的神经毒性 目前几乎所有的新生儿病房都以血清总胆红素的水平评价神经毒性的危险性 很少有单位检测血清白蛋白浓度目前有很多光疗的指南 而且指征很不一致 34 Pediatrics2004 114 297 316 AAP推荐胎龄35周以上新生儿光疗指南 低危新生儿胎龄大于38 健康的新生儿39w 健康新生儿 日龄48小时 TSB 15mg dL 低危新生儿光疗值 35 中危新生儿 胎龄 38周存在危险因素或胎龄35 37 6健康新生儿 危险因素包括 同族免疫性溶血 G6PD 败血症 脑膜炎 窒息 体温不稳定 酸中毒 嗜睡 白蛋白 30g dL AAP推荐胎龄35周以上新生儿光疗指南 36 高危新生儿 胎龄35 37 6周 高危因素 危险因素包括 同族免疫性溶血 G6PD 败血症 脑膜炎 窒息 体温不稳定 酸中毒 嗜睡 白蛋白 30g dL AAP推荐胎龄35周以上新生儿光疗指南 37 影响光疗效果的因素 波长 450nm 范围425 475 常用蓝光 日光和绿光光强度 存在明显的剂量效应关系 距离 越近越好 不能大于50cm 如果监测体温的话可以更近暴露面积 皮肤的表面积光源的特征 白炽灯 绿色荧光灯 白色荧光灯 纤维光毯等 38 光疗希望达到的目标 血胆红素仍在增加 但增加的速率降低 胆红素值接近峰值 希望通过光疗能够降低胆红素水平 一般情况下 开始光疗时胆红素值越高 开始降低的幅度越大 39 光疗 用于预防或治疗严重高胆红素血症不良反应体温不稳定肠蠕动加速 腹泻影响母子关系 可能对视网膜有影响 40 传统光疗 蓝光 和纤维光毯 光疗时间 换血 整个治疗期间和治疗48小时 24小时内 胆红素变化传统光疗明显 返弹需要再次光疗无差异 需要其他形式光疗 41 传统光疗 日光灯 和纤维光毯 光疗时间 其它形式光疗 整个治疗期间和治疗48小时 胆红素变化传统光疗明显 但是24小时内两者差别不显著 返弹需要再次光疗也无差异 42 传统光疗和纤维光毯 光疗时间 其它形式光疗 换血 43 整个治疗期间胆红素变化第一个24小时胆红素变化治疗48小时胆红素变化 传统光疗和纤维光毯 传统光疗均优于纤维光毯 胆红素返弹需要重复光疗 两者之间没有差别 44 纤维光毯和传统光疗 早产儿 光疗时间 其它光疗 换血 整个治疗期间胆红素变化传统光疗更显著 45 双面纤维光毯和传统光疗 整个治疗期间和治疗48小时 24小时内 胆红素变化传统光疗明显 返弹需要再次光疗也无差异 光疗时间 其它光疗 换血 46 纤维光毯结合传统光疗与单纯传统光疗 整个治疗期间胆红素变化较传统光疗明显但治疗48小时 24小时内 返弹需要再次光疗无差异 光疗时间 其它光疗 换血 47 传统光疗 双面和单面 JPediatr RioJ 2009 85 5 455 458 单光 双光 胆红素降低值 48 双面和单面光疗 49 连续光疗和间断光疗 血清胆红素降低百分比 N S CALDERA RETALANNPEDIAT1984 N 69 N 47 RUBALTELILAU 血清胆红素降低速率 M L 小时 IranJPediatr Vol18 o3 Sep2008 50 间断和连续光疗 临床研究的结果不一致应当根据个体情况决定如果胆红素接近换血水平 应当连续光疗 直到胆红素降低比较满意或换血 51 结论 光疗 胆红素较低时 纤维光毯治疗有效 比未光疗者胆红素下降快 但是与传统光疗比疗效较差 双面纤维光毯疗效与传统光疗效果类似 早产儿纤维光毯治疗与传统光疗效果一样 纤维光毯结合传统光疗比单用传统光疗效果更好 双面光疗较单面光疗更显著降低血清胆红素 目前没有研究表明连续光疗优于间断光疗 积极光疗可以减少需要换血处理的新生儿高胆红素血症 52 光疗的一些小经验 医生在处理高胆红素血症时应考虑不同种族和不同地理位置及其它影响因素 溶血性疾病的发病率等关键因素 光疗强度 距离不能超过50cm 在有温度监测的情况下可以10 15cm 在周围遮盖白色的布帘 箱内可以覆盖白色的返光布料暴露面积 除眼睛和尿布外尽可能多暴露 53 光疗有关的其它问题 最新的研究资料表明 如果体温稳定 不显性失水增加不多如果婴儿可以肠道喂养 最好给予牛奶 因为牛奶可以促进胆红素肠道排泄 如何处理不显性失水 何时随访胆红素 婴儿胆红素值极高时 超过30mg dl 应该每隔一小时随访一次 直到胆红素降低5mg dl中度增加的胆红素 可以每6 12小时随访一次 54 何时停止光疗 血清胆红素值比开始光疗时降低1 5 3mg dl血胆红素值可能反弹 因此应该在停止光疗后6 12小时监测 光疗有关的其它问题 是否可以预防性光疗 无效一般胆红素值越低 光疗效果越差 55 光疗并发症 非常安全的 对新生儿也没有远期不良影响目前认为不显性失水增加不显著大便稀视网膜损伤 对细胞遗传学的影响 动物实验没有证实皮肤血流量增加早产儿可能导致血流再分配 可能导致PDA发生率增加 但是现在伺服控制暖箱这种情况很少发生 早产儿低钙血症 褪黑素代谢该病引起的某些氨基酸可能会分解 肠外营养液最好避光意外事件也有报道 呼吸暂停 烧伤 奶汁吸入等 光疗箱光疗建议进行心电监护 56 换出胆红素 降低血清胆红素值 纠正贫血 换出抗体 减少胆红素产生同步和非同步换血 新生儿高胆红素治疗 换血 57 胎龄 35周新生儿高胆红素血症换血指征 当积极光疗不能控制迅速升高的胆红素水平 胆红素脑病危险明显超过换血本身的危险时才应用 危险因素包括 同族免疫性溶血 G6PD 败血症 脑膜炎 窒息 体温不稳定 酸中毒 嗜睡 白蛋白 30g dL 低危 38周健康 中危 35 38 或 38 高危因素 高危 35 37w 危险因素 58 以体重和健康为基点高胆红素血症处理常规 Mosby YearBook 2001 59 换血途径和监测指标 入出特点脐静脉脐动脉传统途径 需中心置管无菌操作脐静脉外周动脉宜堵管 速度较慢 需中心置管外周静脉脐动脉需中心置管无菌操作外周静脉脐静脉需中心置管无菌操作外周静脉外周动脉宜堵管 速度较慢 胆红素电解质 血糖血常规凝血功能动脉血气分析 60 换血 指征 首次测定的胆红素超过换血值准备期间应给与其它治疗方法积极光疗不能阻止胆红素增加急性胆红素脑病临床表现大量研究资料表明 换血是比较安全的 换血经验不多者可能会增加不良反应的危险性 需要换血的病人在逐渐减少 有效光疗静脉丙球应用产前处理 宫内输血 61 单倍剂量和双倍剂量换血 Amato1988 62 外周途径和中心途径 PEDIATRICSVolume122 Number4 October2008 63 新生儿高胆红素治疗 换血 非常古老的处置方式死亡率0 3 1 2 常发生在换血6小时内最近的研究报道死亡率达4 7 23 5 的没有胎儿期并发症 早产婴儿的存活率增加有关操作期间加强监护发生率 5 血流动力学不稳定电解质异常 低血糖 低血钙血栓 高血压 NEC败血症 并发症 中枢神经 IVH 早产儿脑室内出血 惊厥心血管 心脏骤停 肾血管高血压呼吸 呼吸暂停或心率减慢伴青紫消化道 慢性肝炎感染 NEC 败血症 脐炎血液 血小板减少 血栓电解质 低钙 低血糖 64 其它治疗选择 降低产生率 预防红细胞破坏阻止胆红素生成增加排泄提高肝脏摄取提高结合胆红素转化率减少肠肝循环提高胆红素裂解 65 IVIG 预防溶血 同族免疫性血小板减少 败血症同族免疫性溶血病抗体介导的其它RBC破坏IVIG可以非特异性封闭Fc受体 1987 治疗抗E导致的晚期贫血病例报道治疗ABO和Rh溶血病报道成功 66 IVIG治疗溶血性黄疸Meta分析 Alcock Liley2002 IVIG 光疗和单独光疗 最大胆红素值 umol L IVIG 光疗和单独光疗 对换血的影响 67 一周内和一周后输注红细胞情况 一周内需要输血的婴儿显著减少 不减少一周后需要输血的婴儿 IVIG治疗溶血性黄疸Meta分析 Alcock Liley2002 光疗时间Rubo 没有显著差异Dagoglu 显著缩短光疗时间 22小时 住院时间Rubo 缩短住院时间 1 3天 68 IVIG 剂量 不一致预防性应用 0 5g kg 第一天给予 越早越好一旦出现黄疸 1g kg 2g kg 69 IVIG并发症 相对安全丙肝血源性感染的危险头疼 假性脑膜炎 发热 恶心 背疼 轻微溶血性贫血过敏反应 IgA缺乏或低丙种球蛋白血症需要晚期输血 一周后应随访血常规 70 IVIG总结 下列情况应该考虑新生儿溶血病诊断 发生较快 早 严重的高胆红素 产前没有进行母亲抗体筛查母亲抗体筛查和 或存在严重贫血 胎儿水肿直抗阳性血涂片可见到破碎的红细胞黄疸持续时间较长 AdaptedfromMurrayandRoberts 2007 IVIG可以减少溶血性黄疸的换血 但应用也应该谨慎 71 减少胆红素生成 金属卟啉 锡卟啉锌卟啉铬卟啉 作用于胆红素生成的限速酶血红素加氧酶 72 卟啉 锌卟啉 显著抑制小鼠骨髓红细胞生成铬卟啉 对动物致命 锡卟啉 没有发现上述不良反应正在进行更深人研究FDA批准的唯一药物剂量6umol kg 肌注 73 锡卟啉治疗高胆红素血症Meta分析 SureshGK2003 严重高胆红素 需要光疗人数 需要换血人数 74 锡卟啉治疗高胆红素血症Meta分析结果 SureshGK2003 皮疹 注射局部反应 肝功能异常 75 不良反应和争论 胆红素减少 理论上抗氧化能力减弱 远期预后不清楚光过敏 皮肤红斑贫血 长期应用可以降低肠道铁吸收注射局部反应 支持者 对早期出院的新生儿服用可以减少再入院光疗减少核黄疸发生的危险性 早产儿氧化功能差 是否危险性大于益处 对父母亲不同意换血的高胆红素血症以及不能得到及时光疗的患儿是否可以应用 葡萄糖醛酸转移酶缺陷患儿 76 增加结合胆红素和排泄 苯巴比妥 1960s中期开始应用 主要用于成人肝内胆汁淤积降低血浆胆汁酸 增加四价羟基胆酸的生成 可以快速排泄 但是 起效慢 产前 妊娠最后一周给予可以减少换血 也显示可以增加胆红素在脑内的氧化代谢 神经毒性 77 苯巴比妥预防和治疗早产儿高胆红素血症Meta分析 DEEPAKCHAWLA 2009 胆红素峰值 光疗时间 需要光疗人数 需要换血人数 78 苯巴比妥 结论 可以减少早产儿胆红素值 减少光疗和换血人数 但不良反应仍需要进一步观察 79 其它治疗 减少肠肝循环 喂养建立困难的婴儿不适用活性炭 小鼠动物实验证实有效 没有用于临床琼脂结合光疗可以减少光疗的时间消胆胺 结合胆汁酸 1 5g kg 无效 益生菌 国内研究证实有效 但实验设计不合理 国外无相关报道 中药 茵栀黄 缺乏较好的实验设计的临床研究 80 其它治疗 裂解胆红素 胆红素氧化酶小鼠动物实验研究 1990s 可以控制高胆红素血症没有临床研究 其它治疗 是否停用母乳 目前不推荐停用母乳喂养 如果血清胆红素超过20mg dl 可试停母乳喂养48小时 81 其它治疗 水化或碱化 目前没有证据表明过多给予液体或碱化可以影响血清胆红素 光疗时注意保证足够的液体和尿量 减少热卡摄入 降低奶制品的摄入 可能加速肠肝循环结果 胆红素降低延迟或升高 82 减少游离胆红素 白蛋白 低胆红素水平时发生核黄疸可能与白蛋白较低有关有报道29周早产儿 胆红素峰值仅为15发生典型胆红素脑病的症状胆红素 白蛋白比值为0 67 因此如果比值大于0 5 非健康早产儿存在胆红素脑病的危险 Wenneberg等研究提示白蛋白浓度20g L 胆红素值15mg dl 与白蛋白40g dl 胆红素水平30mg dl 发生胆红素脑病危险性相同 低白蛋白血症很少见于健康足月儿 主要发生于极低出生体重儿和患病的足月儿 83 白蛋白对未结合胆红素和ABR影响 PediatricsInternational 2002 44 488 492 84 换血前应用白蛋白 IndianPediatr 2010Mar7 47 3 241 4 85 新生儿输注白蛋白导致的死亡 86 白蛋白的应用 血浆白蛋白水平胆红素 白蛋白比值 B A 1游离胆红素 易与神经细胞联结 目前没有白蛋白与光疗 换血等其它高胆红素血症治疗方法的随机临床对照研究 NeonataljaundiceSearchdateNovember2006DavidEvans 87 高胆红素血症危害 胆红素脑病 Bilirubinstainingofthethalamusandthebasalganglia 抑制线粒体氧化磷酸化导致细胞坏死和凋亡 1900s第一次描述 死于严重高胆的婴儿基底节黄染1950s 1970s由于Rh溶血发生率增加 给予积极治疗1980 1990 研究发现核黄疸发生率减少 早期出院导致轻微增加 88 胆红素脑病发生率 血胆红素值 30mg dl的发生率 1 10 000胆红素脑病发生率介于1 200 000和1 500 000 美国每年约8 20例我国每年约1500百万婴儿出生 30 80例 年 1990至今美国仅有120核黄疸报道多数为足月儿 母乳喂养胆红素值多数为30 40mg dl 最低的胆红素值为20 7mg dl 均值为38mg dl 多数婴儿没有随访且在出生后48小时内出院 89 核黄疸危险因素 TSB 25 30mg dl酸中毒游离胆红素增加白蛋白降低 药物血脑屏障破坏早产败血症窒息 缺血 90 核黄疸病例可能的相关因素 早期出院 48hrs 出生后24小时以内出现黄疸而没有检查没有注意到危险因素肉眼观容易低估胆红素水平对存在黄疸的患儿检查较晚或治疗较晚对黄疸病人的注意不够或父母亲注意不够胞兄妹中有人接受光疗头颅血肿或严重大量皮肤瘀斑东亚人纯母乳喂养且体重丢失较多的存在血型不合溶血或其他溶血性疾病Pediatrics2001 108 763 765 91 胆红素脑病临床表现 1期 嗜睡 肌张力减低 动作减少 吸吮无力 轻微哭声高尖 多发生于最初几天 2期 中度嗜睡 激惹 肌张力不定 但多增高 颈后仰和角弓反张 少吃 明显哭声尖直 3期 深度昏迷 肌张力增加 不吃 哭声高尖 急性胆红素脑病 92 胆红素脑病临床表现 慢性胆红素脑病 四联症 椎体外系异常 听力丧失 凝视异常 牙齿发育不全椎体外系异常