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生物膜的信号转导功能3 1膜表面受体介导的信号传导3 1 1门控离子通道型受体介导的跨膜信号转导3 1 2G蛋白偶联型受体与第二信使介导的跨膜信号转导3 1 3酶偶联的受体介导的跨膜信号转导3 2胞内受体介导的信号传导 激素调控机制 3 1膜表面受体介导的信号传导亲水性的化学信号分子 神经递质 蛋白激素 生长因子等 不能直接进入细胞 只能通过膜表面的特异受体传递胞外信号 使靶细胞产生效应 三类膜表面受体 门控离子通道型受体 酶偶联的受体 G蛋白偶联型受体 3 1膜表面受体介导的信号传导3 1 1门控离子通道型受体介导的跨膜信号转导3 1 2G蛋白偶联型受体与第二信使介导的跨膜信号转导3 1 3酶偶联的受体介导的跨膜信号转导第一类存在于可兴奋细胞 后两类存在于大多数细胞 3 1 1门控离子通道型受体介导的跨膜信号转导 门控离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体 即配体门通道 ligand gatedchannel 主要存在于神经 肌肉等可兴奋细胞 其信号分子为神经递质 神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象 导致离子通道的开启或关闭 改变质膜的离子通透性 继而改变突触后细胞的兴奋性 3 1 2G蛋白耦联型受体G蛋白耦联型受体为跨膜蛋白 是细胞表面由单条多肽链经7次跨膜形成的受体 它的胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合 胞内结构域与G蛋白耦联 通过与G蛋白耦联 调节相关酶活性 在细胞内产生第二信使 从而将胞外信号跨膜传递到胞内 细胞质 质膜 细胞外 G蛋白耦联型受体 G蛋白是由三个亚基组成的三聚体 G蛋白也被称为耦联蛋白或信号转化蛋白 在信号转导过程中起着分子开关的作用 它位于质膜胞质侧 它将受体和腺苷酸环化酶耦联起来 是细胞外信号跨膜转换为细胞内信号 即第二信使 因为这种调节蛋白通过与鸟苷酸结合来发挥作用 所以称之为GTP结合调节蛋白 GTPbindingregulatoryprotein 简称G蛋白 G蛋白已被纯化 由 三个亚基组成 G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用 当 亚基与GDP结合时处于关闭状态 与GTP结合时处于开启状态 亚基具有GTP酶活性 能催化所结合的ATP水解 恢复无活性的三聚体状态 由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路主要包括 cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路 第二信使 1 cAMP信号通路在cAMP信号途径中 细胞外信号与相应受体结合 通过G蛋白的耦联作用 调节腺苷酸环化酶活性 通过第二信使cAMP水平的变化 将细胞外信号转变为细胞内信号 1 cAMP信号的组分 激活型激素受体 Rs 或抑制型激素受体 Ri 活化型调节蛋白 Gs 或抑制型调节蛋白 Gi 腺苷酸环化酶 Adenylylcyclase cAMP信号通路的催化单位 是相对分子量为150KD的跨膜糖蛋白 在Mg2 或Mn2 的存在下 腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP Gs耦联Rs和腺苷酸环化酶 Gi耦联Ri和腺苷酸环化酶 cAMP信号与基因表达 蛋白激酶A ProteinKinaseA PKA 称为依赖于cAMP的蛋白激酶A 由两个催化亚基和两个调节亚基组成 在没有cAMP时 以钝化复合体形式存在 cAMP与调节亚基结合 改变调节亚基构象 使调节亚基和催化亚基解离 释放出催化亚基 cAMP信号通路的最后一步化学反应是通过蛋白激酶A完成的 cAMP特异地活化蛋白激酶A 活化的蛋白激酶A即可使细胞内某些特殊的蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化 于是改变这些蛋白的活性 进一步影响到相关基因的表达 环腺苷酸磷酸二酯酶 可降解cAMP生成5 AMP 起终止信号的作用 Gs调节模型当细胞没有受到激素刺激 Gs处于非活化态 亚基与GDP结合 此时腺苷酸环化酶没有活性 当激素配体与Rs结合后 导致Rs构象改变 暴露出与Gs结合的位点 使激素 受体复合物与Gs结合 Gs的 亚基构象改变 从而排斥GDP 结合GTP而活化 使三聚体Gs蛋白解离出 亚基和 基复合物 并暴露出 亚基与腺苷酸环化酶的结合位点 结合GTP的 亚基与腺苷酸环化酶结合 使之活化 并将ATP转化为cAMP 随着GTP的水解 亚基恢复原来的构象并导致与腺苷酸环化酶解离 终止腺苷酸环化酶的活化作用 亚基与 亚基重新结合 使细胞回复到静止状态 该信号途径涉及的反应链可表示为 激素 G蛋白耦联受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 cAMP 依赖cAMP的蛋白激酶A 基因调控蛋白 基因转录 Gi调节模型Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径 当Gi与GTP结合 Gi的 亚基与 亚基解离 通过 亚基与腺苷酸环化酶结合 直接抑制酶的活性 通过 亚基复合物与游离Gs的 亚基结合 阻断Gs的 亚基对腺苷酸环化酶的活化 2 磷脂酰肌醇途径在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合 激活质膜上的磷脂酶C PLC 使质膜上4 5 二磷酸磷脂酰肌醇 PIP2 水解成1 4 5 三磷酸肌醇 IP3 和二酰基甘油 DG 两个第二信使 胞外信号转换为胞内信号 这一信号系统又称为 双信使系统 doublemessengersystem IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合 开启钙通道 使胞内Ca2 浓度升高 激活各类依赖钙离子的蛋白 DG结合于质膜上 可活化与质膜结合的蛋白激酶C ProteinKinaseC PKC PKC以非活性形式分布于细胞溶质中 当细胞接受刺激 产生IP3 使Ca2 浓度升高 PKC便转位到质膜内表面 被DG活化 PKC可以使蛋白质的丝氨酸 苏氨酸残基磷酸化是不同的细胞产生不同的反应 如细胞分泌 肌肉收缩 细胞增殖和分化等 信号的终止 IP3信号的终止是通过去磷酸化 或被磷酸化 Ca2 由质膜上的Ca2 泵和Na Ca2 交换器将抽出细胞 或由内质网膜上的钙泵抽进内质网 DG通过两种途径终止其信使作用 一是被DG 激酶磷酸化成为磷脂酸 进入磷脂酰肌醇循环 二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油 由于DG代谢周期很短 不可能长期维持PKC活性 而细胞增殖或分化行为的变化又要求PKC长期活性所产生的效应 现发现另一种DG生成途径 即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的DG 用来维持PKC的长期效应 TwomajorpathwaysbywhichG protein linkedcell surfacereceptorsgeneratesmallintracellularmediators 生物膜的信号转导功能3 1膜表面受体介导的信号传导3 1 1门控离子通道型受体介导的跨膜信号转导3 1 2G蛋白偶联型受体与第二信使介导的跨膜信号转导3 1 3酶偶联的受体介导的跨膜信号转导3 2胞内受体介导的信号传导 激素调控机制 3 1 3酶偶联的受体介导的跨膜信号转导 定义 酶偶联受体通常是指与酶连接的细胞表面受体 又称催化性受体 本身具有激酶活性 如肽类生长因子 表皮生长因子EGF 血小板生长因子PDGF CSF等 受体 或者可以连接非受体酪氨酸激酶 如细胞因子受体超家族 类别 受体酪氨酸激酶 酪氨酸激酶连接的受体 受体酪氨酸磷脂酶 受体丝氨酸 苏氨酸激酶 受体鸟苷酸环化酶 组氨酸激酶连接的受体 与细菌的趋化性有关 特点 单次跨膜蛋白 接受配体后发生二聚化和自磷酸化 起动下游信号转导 受体酪氨酸激酶 1 酪氨酸激酶 三类 受体酪氨酸激酶 为单次跨膜蛋白 如EGF受体 相关信号途径 RAS途径 PI3K途径 磷脂酰肌醇途径 胞质酪氨酸激酶 如Src家族 JAK家族等 核内酪氨酸激酶 如Abl和Wee 受体酪氨酸激酶 receptorproteintyrosinekinases RPTKs 的胞外区是结合配体结构域 配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素 包括胰岛素和多种生长因子 胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位 并具有自磷酸化位点 配体 如EGF 在胞外与受体结合并引起构象变化 导致受体二聚化形成二聚体 在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基 激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性 这类受体主要有EGF PDGF FGF等 2 信号分子间的识别结构域SH2结构域 介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白结合 SH3结构域 介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白结合 PH结构域 与PIP2 PIP3 IP3等结合 3 RAS信号途径 RPTK结合信号分子活化 激活RAS RAS的调节因子具有GEF SOS GAP GEF需要通过接头蛋白 adaptor Grb2 与RPTK连接 活化的RAS启动蛋白激酶的磷酸化级联反应 激活转录因子 调节基因表达 RPTK RasPathway 配体 RPTK adaptor Grb2 GEF SOS Ras Raf MAPKKK MAPKK MAPK 细胞核 转录因子 基因表达 胞外 胞质 核质 RPTK 生物膜的信号转导功能3 1膜表面受体介导的信号传导3 1 1门控离子通道型受体介导的跨膜信号转导3 1 2G蛋白偶联型受体与第二信使介导的跨膜信号转导3 1 3酶偶联的受体介导的跨膜信号转导3 2胞内受体介导的信号传导 激素调控机制 亲脂性小分子 甾类激素 甲状腺激素 类维生素A 维生素DNO 3 2胞内受体介导的信号传导 1 甾类激素 细胞内受体是激素激活的基因调控蛋白 受体与配体 如皮质醇 结合 使抑制性蛋白 如Hsp90 与受体分离 暴露与DNA的结合位点 受体结合的序列是受体依赖的转录增强子 受体具有3个结构域 C端的激素结合位点 中部富含Cys 具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点 N端的转录激活结构域 激素直接激活的基因产物属于转录因子 而后引起更多的基因表达 Hsp90 Hsp90 甾类激素分子是化学结构相似的亲脂性小分子 可以通过简单扩散跨越质膜进入细胞内 每种类型的甾类激素与细胞质内各自的受体蛋白结合 形成激素 受体复合物 并能穿过核孔进入细胞核内 激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变 提高了受体与DNA的结合能力 激活的受体通过结合于特异的DNA序列调节基因表达 受体与DNA序列的结合已得到实验证实 结合序列是受体依赖的转录增强子 这种结合可增加某些相邻基因的转录水平 2 NO NO作用于邻近细胞 NO在血管内皮细胞和神经细胞中生成 由一氧化氮合酶 NOS 催化 以L 精氨酸为底物 NADPH为电子供体 生成NO和L 瓜氨酸 NO没有专门的储存及释放调节机制 靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关 NO和cGMP对动脉平滑肌细