NHL淋巴瘤治疗进展ppt课件.ppt

非霍奇金淋巴瘤的治疗进展与规范治疗 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 简史 1832年 ThomasHodgkin首次描述了造血系统第一个恶性肿瘤 霍奇金病 30年后 RobertWilks再次将这一种独特的疾病进行了描述 他发现Hodgkin已在他之前发表了 1898年 Sternberg发现了特征性的肿瘤细胞 后来经DorothyReed的详细描述 称为Reed Sternbergcell100多年后 英国外科医生DenisBurkitt在东非的研究发现一种累及下颌 jaw 的淋巴瘤 现称Burkitt slymphoma 非霍奇金淋巴瘤的真正有效治疗始于60 70年代的联合化疗 概念恶性淋巴瘤 malignantlymphoma ML 非霍奇金淋巴瘤 non Hodgkin slymphoma NHL 霍奇金病或霍奇金淋巴瘤 Hodgkin sdisease HD 结外淋巴瘤B细胞淋巴瘤T NK细胞淋巴瘤 CD2 CD56 惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤 高度侵袭性淋巴瘤分子免疫学 分子遗传学 FISH PCR TCR IgH 染色体移位 缺失 基因扩增与过表达等 C myc100 BL BCL 1 95 MCL BCL2 80 90 FL ALK 1 40 60 ALCL 淋巴瘤发病状况ML在我国死亡率居全部恶性肿瘤第11位 NHL发病率在欧美国家逐年增加 主要是AIDS患者增多 3 AIDS发生NHL 美国每年NHL新病例数约5万6千多例 占所有新诊断肿瘤病例数4 肿瘤死亡26 300例 年龄发病率曲线呈指数性增长 非霍奇金淋巴瘤在10岁之前相对少见 发病率在25岁之前逐渐地增加 在25岁后 NHL发病率迅速增加 55岁后发病率增加到最高 目前 NHL在美国位列癌症死因的第5位 1993年至1997年间 美国NHL的总年龄调整发病率16 0 10万 年 诊断时65岁以下的发病率9 3 10万 年 而65岁或65岁以上的发病率77 0 10万 年 年轻患者死亡率是2 8 10万 年 而年老的患者死亡率是43 6 10万 年 1989年至1996年间 NHL年龄调整的5年相对生存率是51 6 年轻患者生存率55 1 而年老患者的生存率是47 1 1993年至1997年 美国NHL发病率男性高于女性 分别19 8和12 7 10万 年 白人高于黑人 分别16 5和12 6 10万 年 同一时期 年龄调整的每年死亡率男性略高于女性 分别8 5和5 6 10万 年 白人略高于黑人 7 1和4 9 10万 年 年龄65岁和65岁以上的患者死亡率最高 在美国NHL的5年相对生存率女性高于男性 分别56 7 和47 6 白人高于黑人 分别52 6 和41 9 在所有的性别和人种中 年龄65岁和65岁以上患者的生存率一直较低 我国ML特点沿海和中部地区的发病和死亡率高于内地 HD发病年龄40岁左右 无双峰 HD所占比例低于西方 10 与40 在NHL中滤泡型所占比例很低5 5 西方40 45 弥漫型占绝大多数 T细胞淋巴瘤所占比例高28 5 西方7 21 结外淋巴瘤所占比例26 49 7 西方10 15 淋巴瘤有关病因与机理EB病毒与Burkitt淋巴瘤 HD有关 人类嗜T细胞病毒 HTLV 1 成人T细胞淋巴瘤 白血病 HTLV 2毛细胞白血病 HTLV 3 HIV AIDS NHL kaposi肉瘤 免疫缺陷性疾病 多为NHL 90 为结外型 以中枢神经系统和胃肠道发生率多见 淋巴瘤的染色体异常及癌基因改变最常见的染色体异位有t 14 18 q32 q21 和t 8 14 q24 32 60 的变异集中在14q32 Burkitt s淋巴瘤80 有t 8 14 q24 q32 易位 导致c myc与高表达的免疫球蛋白重链或轻链基因易位到癌基因活化 滤泡淋巴瘤t 14 18 q32 q21 易位导致bcl 2基因表达 可见于90 滤泡淋巴瘤 50 Burkitt s淋巴瘤 30 弥漫大细胞淋巴瘤 T细胞受体基因重排 TCR B细胞抗原刺激后转化过程lukes 1978 记忆细胞 BC 小裂 大裂 小无裂 大无裂 B免疫母细胞 浆母细胞 浆细胞 中心母细胞中心细胞成熟浆胞 B淋巴细胞 无裂细胞 裂细胞 免疫母细胞浆细胞样淋巴细胞浆细胞 Lennert 1978 非霍奇金淋巴瘤的进展 病理学分类B细胞淋巴瘤的免疫化疗进展放射免疫治疗的进展联合化疗方面的进展高剂量化疗与ASCT WHO淋巴组织肿瘤分类 2008 淋巴母细胞白血病 淋巴瘤B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 NOSB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL1B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t v 11q23 MLL重排B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 12 21 p13 q22 TEL AML1 ETV6 RUNX1 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有超二倍体B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有亚二倍体 亚二倍体ALL B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 5 14 q31 q32 IL3 IGHB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 1 19 q23 p13 3 E2A PBX1 TCF3 PBX1 T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 前体细胞 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤 白血病 未分类 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病 变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 MALT淋巴瘤 结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 惰性B细胞 套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL NOS富含T 组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发中枢神经系统DLBCL原发皮肤DLBCL 腿型老年性EB病毒阳性DLBCL与慢性炎症相关DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病原发纵隔 胸腺 大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征 侵袭性B细胞 前T细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病类水痘样淋巴瘤成人T细胞白血病 淋巴瘤结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型肠道病相关性T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病 S zary综合征原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发皮肤间变大细胞淋巴瘤原发皮肤 T细胞淋巴瘤原发皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤原发皮肤CD4阳性小 中间T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 NOS血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤间变性大细胞性淋巴瘤 ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤 ALK阴性 成熟T NK细胞 HL和PTLD 霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病 PTLD 早期病变浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD B 及T NK 细胞型 典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD 诊断病理活检组织细胞型态学诊断为基础蛋白水平的免疫组化检查为必要补充基因水平检查应当开展染色体水平检查更先进 弥漫大B细胞淋巴瘤的基因分类 DNA芯片用于化疗后患者的预后评估 RosenwaldAetal NEnglJMed 2002 346 1937 1947 ActivatedB cell like Type3 Germinal centerB cell like Overallsurvival years Probability 0 2 4 6 8 10 1 0 0 5 0 0 High Levelofgeneexpression Low 免疫组化方法确定B细胞起源流程 生发中心型CD10 或BCL6 和MUM1 非生发中心型CD10 和MUM1 或CD10 和BCL6 免疫组化方法判断起源细胞 CD10 BCL6 MUM1 or or or or UpdatedKielclassificationofnon Hodgkin slymphoma 1992 B celllineLow grademalignantlymphomasLymphocyticChroniclymphocyticleukemiaProlymphocyticleukemiaHaircellleukemiaLymphoplasmacytic cytoid immunocytoma PlasmacyticCentroblastic centrocytic follicular diffuse diffuse Centrocytic mantlecell Monocytoid includingmarginalzonecellHigh grademalignantlymphomasCentroblasticImmunoblasticBurkitt slymphomaLarge cellanaplastic Ki 1 Lymphoblastic T celllineLow grademalignantlymphomasLymphocyticChroniclymphocyticleukemiaProlymphocyticleukemiaSmallcell cerebriformMycosisfungoides S zarysyndromeLymphoepithelioid Lennert slymphoma Angioimmunoblastic AILD T zonelymphomaPleomorphic smallcell HTLV 1 High grademalignantlymphomasPleomorphic medium sizedandlargecell HTLV 1 Immunoblastic HTLV 1 Large cellanaplastic Ki 1 Lymphoblastic 国际工作分类 1981 低度恶性A 小淋巴细胞型B 滤泡性小裂细胞为主型C 滤泡性小裂与大细胞混合型中度恶性D 滤泡性大细胞为主型E 弥漫性小裂细胞型F 弥漫性大 小细胞混合型G 弥漫性大细胞型高度恶性H 大细胞免疫母细胞型I 淋巴母细胞型 曲核细胞与非曲核细胞J 小无裂细胞型 Burkitt型其他 修订欧美淋巴瘤分类 1994 B细胞肿瘤I 前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤II 外周B细胞肿瘤1 B细胞性淋巴细胞性白血病 前淋巴细胞性白血病 小淋巴细胞淋巴瘤2 淋巴浆样细胞淋巴瘤 免疫母细胞瘤 3 套细胞淋巴瘤4 滤泡中心淋巴瘤 滤泡型 细胞学分级 一级 小细胞二级 小 大细胞混合三级 大细胞为主弥漫型 小细胞为主 5 边缘带B细胞淋巴瘤a 结外 粘膜淋巴瘤型 单核样B细胞 b 结内 单核样B细胞 6 脾边缘带淋巴瘤 绒毛状淋巴细胞 7 毛细胞白血病8 浆细胞瘤 浆细胞骨髓瘤9 弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型 原发性纵隔 胸腺 B细胞淋巴瘤10 伯基特淋巴瘤11 高恶B细胞淋巴瘤 伯基特样 T NK细胞肿瘤I 前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞淋巴瘤 白血病II 外周T细胞 NK细胞肿瘤1 T细胞慢性淋巴细胞性白血病 前淋巴细胞性白血病2 大颗粒淋巴细胞白血病 LGL T细胞型NK细胞型3 蕈样霉菌病 S zary综合症 4 外周T细胞淋巴瘤 非特殊型细胞学类别 中等细胞 中等和大细胞混合 大细胞 淋巴上皮细胞肝脾 T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤 5 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 AILD 6 血管中心性淋巴瘤7 肠T细胞淋巴瘤 伴随肠病 8 成人T细胞淋巴瘤 白血病 HTLV1 9 间变性大细胞淋巴瘤 T细胞和N细胞型 10 间变性大细胞淋巴瘤 何杰金样 世界卫生组织 WHO 淋巴瘤分类 2001年 组织学分类 国际淋巴瘤分类研究组 对1403例分类研究DLBCL31 滤泡性22 小淋巴细胞 CLL型 6 套细胞型6 周围T细胞6 边缘区B细胞MALT型5 余下各亚型均 2 医科院肿瘤医院1996 2004收治1125例淋巴瘤类型分析 按REAL WHO分类方案 临床诊断 病史与体格检查淋巴结肿大 肿块 B症状等病理形态学诊断病理活检适当的免疫表型与分子遗传学诊断石蜡切片的免疫组化或流式细胞学检测细胞表面标志细胞遗传学 FISH检测遗传学异常临床分期 国际预后指数 DLBCLIPI 所有病例 年龄 60岁 血清乳酸脱氢酶 LDH 1 normal PS2 4 或 期 受侵结外部位数目 1 分型 低危 0 1 低中危 2 高中危 3 高危 4 5 年龄调整IPI aaIPI 患者年龄 60岁 或 期 LDH 1 normal PS2 4 分型 低危 0 低中危 1 高中危 2 高危 3 AnnArbor分期Cotswolds改良法 分期累及部位 单一淋巴结组 横隔一侧多个淋巴结组 横隔二侧多个淋巴结组 多个结外病灶或淋巴结与结外病灶X包块 10cmE结外扩展或单个孤立性结外病灶A BB症状 体重丢失 10 发热 夜间盗汗 淋巴瘤疗效评价标准 体检淋巴结淋巴结肿块BMCR正常正常正常正常CRu正常正常正常不确定正常正常 75 减少正常或不确定PR正常正常正常阳性正常 50 减少 50 减少不相干肝脾缩小 50 减少 50 减少 50 减少复发 进展肝 脾肿大新病灶新病灶重新出现新病灶或增加或增加 非霍奇金淋巴瘤治疗进展 ACVBP sequentialconsolidation 1012141618202226 Weeks ACVBP RESPONSE RESPONSE 02 3 4 6 6 9 MTX3g m Ara CS C100mg m dx4d IIIIIIIV CONSOLIDATION INDUCTION Doxorubicin75mg m d1Cyclophosphamide1200mg m d1Vindesine2mg m d1 d5Bleomycin10mgd1 d5Prednisone60mg m d1tod5MTXintra thecal15mgd2G CSF5 g kgd6tod13 Doxorubicin50mg m Cyclophosphamide750mg m Vincristine1 4mg m Prednisone60mg m 8cycles d1 d21 StandardCHOP IFM1500mg m VP16300mg m ACVBPregimenvsCHOPinadvancedaggressivelymphoma ACVBP CHOP P 0 03 0 3 6 6 0 3 9 12 13 15 17 18 19 21 23 25 27 9 15 21 ACVBP CHOP MTX IFM VP16 ARA C Week Week ACVBP CHOP P 0 005 OS DFS 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 Years survival 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 Years survival n 635 61 69yearsaa IPI1 35 aa IPI2 43 aa IPI3 23 TillyH etal Blood2003 102 4284 4289 HaiounC etal JClinOncol2000 18 3025 3030 Months DFS P 0 02 0 20 40 60 80 100 0 24 48 72 96 120 144 survival 100 InductionphaseACVBP 4cycles CR SequentialconsolidationMTX IFM VP16 L Aspa Ara C MTX CBV auto RANDOMIZATION IPI2 3 n 236 Benefitofhigh dosetherapy autoinfirstCR OS P 0 04 0 20 40 60 80 0 24 48 72 96 120 144 Months n 6896cyclesaa IPI0 1 76 0 20 40 60 80 100 CHOEP 21 CHOP 21 CHOEP 14 CHOP 14 RelativeriskCHOP 14vsCHOP 21 0 58 P 0 001 10 0 20 30 40 50 Months Overallsurvival CHOP 14comparedwithCHOP 21inelderlypatients PfreundschuhM etal Blood2004 104 634 641 60 免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存 美罗华维持治疗初治 复发滤泡性淋巴瘤 HochsterHS etal al Blood2005 106 Abs 349 vanOersal Blood2005 106 Abs 353 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 4423 R CHOPasFirst lineTreatmentforDLBCL theGELALNH98 5studyExperiencefromBritishColumbiaResultsoftheUSintergroupstudy ECOG ResultsoftheMInTstudy 0 1 2 3 4 5 6 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 1 2 3 4 5 6 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 GELALNH98 5studyat5 yearEFSaccordingtoaa IPIscore Low riskpatients High riskpatients R CHOP CHOP R CHOP CHOP Years Years P 0 0008 P 0 004 FeugierP etal JClinOncol 2005 23 4117 4126 0 0 Probability 1 0 P 0 02 012345 Post rituximab Pre rituximab Overallsurvival Years Post rituximab Pre rituximab Overallsurvival 60years n 170 60years n 122 BritishColumbiaexperience SehnLH etal JClinOncol2005 23 5027 5033 P 0 0003 012345 Years 0 8 0 2 0 6 0 4 0 1 0 0 8 0 2 0 6 0 4 0 MInTtrial Timetotreatmentfailure 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Timetotreatmentfailure 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 80 R Chemo 61 Chemo P 0 0001medianfollow up 22months CR CRu 86 CR CRu 68 PfreundschuhM etal Blood2004 104 Abstract157 Months MInTtrial Overallsurvival PfreundschuhM etal Blood2004 104 Abstract157 Lymphoma associateddeaths Chemo 42R Chemo 13 R Chemo Chemo 95 86 P 0 0002medianobservationtime 23months Timetotreatmentfailure 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Months DSHNHL1999 2001RICOVER60 Trialdesign RANDOMIZATION2x2factorialdesign61 80years pts 60y Overallsurvivalaccordingtotreatmentandbcl 2proteinexpression Time years 0 1 3 2 P 0 70 BCL2 BCL2 MounierN etal Blood2003 101 4279 4284 CHOP R CHOP CLL SLL 典型的免疫表型CD5 CD19 CD20微弱 CD23 CD10 周期素D1 需与套细胞淋巴瘤鉴别 因都是CD5 B细胞有白血病细胞负荷 流式 包括 明确肿瘤克隆性AnnArbor分期作用有限常用改良Rai分期低危患者中位存活期长中危存活较短目前的治疗不能治愈 CLL SLL分类 Rai系统 分期特征预后0淋巴细胞增多 外周血L 15000 l好BM L 40 0期伴淋巴结肿大中危 0 期伴脾 肝或二者均肿大中危 0 期伴Hb 11 0g d1或血压积 33 高危 0 期伴血小板 100000 l高危 治疗指症 愿意治疗自身免疫性血细胞减少 AIHA ITP 纯红AA 反复发生感染有症状累及脏器功能受损血细胞减少巨块病变持续进展符合临床试验 滤泡淋巴瘤 免疫表型 CD20 CD10 CD23 bcl 2 90 CD43 CD5 周期素D1 细胞遗传学特征性t 14 18 90 有bcl 2基因过表达常规治疗不能治愈滤泡大细胞淋巴瘤 国际工作分类法 滤泡淋巴瘤 3度 WHO REAL 应按DLBCL治疗 胃MALT淋巴瘤 表现 胃脘疼痛 消化不良 非特异性上消化道症状内窥镜 溃疡 胃炎 弥漫性胃壁增厚2 3患者当伴随HP感染被成功治疗后 局限的胃MALT淋巴瘤得到CR典型免疫表型 CD5 CD10 CD20 CD23 CD43 周期素D1 bcl 2滤泡 t 11 18 HP 活检为非诊断性不典型淋巴细胞样浸润 HP治疗前 再次活检 以证实或排除胃MALT淋巴瘤 胃MALT治疗 共存DLBCL应排除若DLBCL与胃MALT共存 治疗同DLBCL分期治疗IE期抗HP治疗Hp IE或 RT 30 36Gy Hp 或R治疗 3个月再内镜检查再次分期 HP活检若有症状可提前检查 HP 淋巴瘤 观察HP 淋巴瘤 无症状再观察3个月3个月内镜或局部RT活检分期有症状RTHP 淋巴瘤 二线抗生素HP 淋巴瘤 病情稳定 二线抗生素病情进展 RT活检排除大细胞淋巴瘤再评价 疾病缓慢反应或无进展 继续观察 HP 淋巴瘤 观察HP 淋巴瘤 局部RT 若既往未治 6个月内镜或选择病例继观活检分期HP 淋巴瘤 考虑其他抗生素治疗HP 淋巴瘤 局部RT 若既往未治 考虑其他抗生素 免疫化疗 单药或联合 内镜 和 期有治疗指征或再分期 晚期病变 局部区域RT少见无治疗指征观察 治疗指征 临床试验GI出血病变进展危及终末器官功能巨块病变症状病变持续进展患者愿望 内窥镜随访 CR 观察 内镜随访RT后复发 参阅滤泡淋巴瘤治疗指征抗生素治疗后复发 系统性 同上局灶性 RT 非胃MALT淋巴瘤 并不存在明确的感染相关 抗生素治疗无效 除某些皮肤MALT淋巴瘤 疏螺旋体 病变局限 RT 且可被治愈某些部位 肺 皮肤 甲状腺 结肠 乳腺 首选外科手术晚期患者 治疗方法与滤泡性淋巴瘤 组织学为侵袭性 MALT淋巴瘤与大细胞淋巴瘤共存 治疗同DLBCL 套细胞淋巴瘤 免疫表型 CD5 CD10 CD20 CD23 周期素D1 CD43 独特染色体易位t 11 14 1 3患者国际工作分类法 弥漫性小 有裂细胞淋巴瘤具有惰性和侵袭性NHL的不良预后特征无惰性自然病程 有侵袭性NHL相似特征传统化疗不能治愈 无病生存 总生存较短某些MCL CD5 CD23 测周期素D1 套细胞淋巴瘤 或RT 表现为局部 罕见 诱导化疗或免疫化疗 RT包括HDT SCT或RT CR后复发PR进展 临床