GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病.ppt

GLP 1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病 中国2型糖尿病患病率不断攀升 全国糖尿病研究协作组调查研究组 中华内科杂志 1981 20 11 678 683 PanXR etal DiabetesCare 1997 20 11 1664 1669 GuD etal Diabetologia 2003 46 9 1190 1198 YangW etal NEnglJMed 2010 362 12 1090 101 NingG etal JAMA 2013 310 9 948 59 糖尿病视网膜病变 糖尿病周围神经病变 糖尿病肾病 脑卒中 心血管疾病 成人糖尿病患者脑卒中住院率增高1 5倍 糖尿病并发症危害多 40岁以上糖尿病患者中28 5 患有视网膜病变 易导致失明 每年新发肾功能不全的患者中44 由糖尿病引起 位居首位病因 20岁以上非创伤性截肢的患者 60 由糖尿病引起 成人患者全因死亡率增高1 5倍 NIDDK NationalDiabetesStatisticsfactsheet HHS NIH 2014 糖尿病大血管并发症 糖尿病微血管并发症 成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1 7倍 既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物 葡萄糖吸收 肝糖过度生成 细胞功能失调 胰岛素抵抗 DeFronzoRA AnnInternMed 1999 131 281 303 BuseJBetal In WilliamsTextbookofEndocrinology 10thed 2003 1427 1483 胰腺 葡萄糖 肌肉和脂肪组织 肝脏 二甲双胍 噻唑烷二酮类 二甲双胍 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂 胃肠道 二甲双胍 胰岛素 胰岛素 胰岛素 传统降糖药物不能长期有效控制血糖 且易导致体重增加 最初采用饮食控制 如果空腹血糖 15mmol L则加用磺脲类 胰岛素和 或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南 UKPDS34 Lancet1998 352 854 65 UKPDS 传统治疗 格列苯脲二甲双胍胰岛素 随机化后时间 年 推荐治疗达标目标 7 0 HbA1c中位数 6 2 正常值上限 当前的治疗很难同时解决多方面问题 糖尿病诊断 2型糖尿病进展的附加因素 碳水化合物代谢参数 时间 糖尿病前期 糖尿病 有更有效的解决办法吗 近年全球GLP 1RA发展迅猛 OW onceweekly 一周一次 GLP 1 胰高糖素样肽 1 具有多种生理作用 胰腺 胃 心脏 大脑 肝 肠 心脏保护作用心功能 饱腹感学习能力和神经保护作用 动物实验 胃排空 葡萄糖生成 葡萄糖依赖性胰岛素分泌 胰岛素合成 葡萄糖依赖性胰高糖素分泌 GLP 1 Baggio2131 57 L细胞分泌GLP 1 被DPP 4分解 GLP 1能够以葡萄糖浓度依赖的方式高效 控 糖 降糖同时低血糖发生率很低 Naucketal Diabetologia1993 36 741 4 均数 标准差 p 0 05 2型糖尿病患者 n 10 时间 分钟 时间 分钟 时间 分钟 人体自身GLP 1 输注 输注 输注 血糖 mmol L 血糖 mg mL 胰岛素 pmol L 胰高糖素 pmol L 安慰剂 一天一次利拉鲁肽 与天然GLP 1同源性高达97 的类似物 Knudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 34 34 被DPP IV酶降解 从皮下组织缓慢吸收不被DPP IV酶降解 不从肾脏滤过血浆半衰期13小时 降糖作用 24小时 26 利拉鲁肽进行了大型临床3期 LEAD系列研究 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 Montanyaetal ClinTher2009 31 2472 88 RCT 随机对照试验 临床3期试验 6个RCTs 至少26周 LEAD 3包含2年的延长期研究 40个国家 5000名患者 成人18 80岁伴有T2DM MarreM etal DiabetMed 2009 26 3 268 78 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 PratleyRE etal Lancet 2010 375 9724 1447 56 LEAD 1联合SU LEAD 2联合二甲双胍 Liravs DPP 4i联合二甲双胍 0 4 1 4 1 5 0 8 1 31 3 1 1 0 4 1 3 1 5 0 9 基线HbA1c 8 4 8 5 8 5 8 4 8 4 8 4 8 3 8 4 8 4 8 4 8 5 HbA1c下降幅度 1 12 0 79 LEAD 6联合二甲双胍和 或SU 8 2 8 1 利拉鲁肽高效 控 糖 有效降低HbA1c p 0 0001vs 活性对照药 数据来自26周核心试验 总体人群HbA1c变化 Liravs DPP 4i 既往OAD单药 联用治疗基础上加用利拉鲁肽 LEAD 1 LEAD 2研究 利拉鲁肽高效 控 糖 低血糖发生率低 低血糖事件 患者 年 Goughetal Diabetes 2010 59 Suppl 1 A208 764 P 利拉鲁肽1 8mg利拉鲁肽1 2mg格列美脲 治疗26周HbA1c水平 末次观察值结转法 n 3967 LEAD1 6荟萃分析 不同HbA1c水平时的低血糖事件发生非常少 利拉鲁肽可以有效降低体重 Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 YangWetal DiabetObesMetab2011 13 81 8 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Liravs DPP 4i 1796研究联合二甲双胍 LEAD 2联合二甲双胍 Lira DPP 4i联合二甲双胍 LEAD 1联合SU 与对照药物有显著差异 与磺脲类药物合用 LEAD 1 26周 与二甲双胍联合治疗 LEAD 2 26周 1796研究 16周 整体人群的体重改变 Liravs DPP 4i 52周 Zinmanetal Diabetes2010 59 Suppl 1 A495 1894 P BMI和腰围是预测心血管疾病非常重要的独立指标基线BMI和腰围数值较大患者使用利拉鲁肽治疗后可得到最大程度降低 利拉鲁肽可以有效减少BMI和腰围 长期临床实际应用研究显示 利拉鲁肽高效 控 糖同时降低体重 缩减腰围 PonzaniP MinervaEndocrinol 2013 38 1 103 12 相较传统降糖药物 让更多患者在血糖达标的同时避免低血糖的发生以及体重的增加 p 0 0001vs 利拉鲁肽1 8mg p 0 001vs 利拉鲁肽1 8mg p 0 0001vs 利拉鲁肽1 2mg ZinmanBetal DiabetesObesMetab 2012 14 77 82 一项荟萃分析显示与对照药相比 利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多 以周计算发生恶心的患者比例 安全性人群 利拉鲁肽最常见的不良反应 一过性恶心 Garberetal Lancet2008 373 473 81 利拉鲁肽 利拉鲁肽 格列美脲 利拉鲁肽使用简单方便 规格3ml 18mg 支 预填充注射笔 每日应用一次 治疗剂量固定可在任意时间注射 与进餐无关经皮下注射给药 注射部位可选择腹部 大腿或者上臂 注射针头仅有2根头发丝粗细几乎无疼痛感 适应症及特殊人群 适应症 本品适用于成人2型糖尿病患者控制血糖 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物至最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者 与二甲双胍 特殊人群 本品不得在妊娠期间使用 本品不得在哺乳期间使用 不推荐本品用于18岁以下儿童及青少年 18 80年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生于临床相关的影响 因此不需要根据年龄进行剂量调整 在年龄 75岁患者中的治疗经验有限 说明书中显示 特殊人群肾功能损害 轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整 在中度肾功能患者中的治疗经验有限 目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者 见药代动力学 肝功能损害 在肝功能损害患者中的治疗经验有限 因此不推荐本品用于轻 中 重度肝功能损害患者 见药代动力学 利拉鲁肽在肝肾功能不全患者中的应用 尽管药代动力学研究显示肝肾功能损害不影响诺和力的血药浓度 但由于缺乏大规模人群的临床经验 目前仍有上述限制 未来有拓宽上述适应症的潜力 本品不得用于T1DM患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒 本品并非胰岛素替代物 本品不得用于有甲状腺髓样癌 MTC 既往史或家族史患者或2型多发性内分泌肿瘤综合症患者 MEN2 在炎症性肠病和糖尿病性胃痉挛患者中的治疗经验有限 因此不推荐本品用于这些患者 已经发现使用其他GLP 1类似物与发生胰腺炎风险相关 已有少数急性胰腺炎的报道 应当告知患