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病例对照研究case controlstudy河北医科大学公共卫生学院流行病学与统计学教研室牟振云 医学科研的分类 第一节概述一 概念选定一组欲研究疾病的病例 病例组 和一组没有该疾病的人 对照组 比较两组在发病前可能与该病有关的因素或特征的有无 频率或计量水平 比较暴露率或暴露水平 以检验因素或特征与疾病的关系及关联程度 暴露因素 暴露因素也叫做变量variable研究者所关心的因素 特征 或状态即为暴露因素 它可以是有害的 也可以是有益的 病例对照研究资料整理表 病例组暴露率 a m1对照组暴露率 b m0 二 病例对照研究原理 三 病例对照研究的分类 按设计分类 1 病例对照不匹配 即成组比较 成组比较法 要求对照人数应多于或等于病例人数 2 病例对照匹配 1 频数匹配 frequencymatching 要求配比的因素所占的比例 两组一致 可理解为构成一致 2 个体配比 individualmatching 以个体为单位匹配3 衍生类型 匹配的目的 排除匹配因素对研究结果的干扰 提高病例组与对照组的可比性 一般性别 年龄等是常用的匹配因素 其他因素是否能作为匹配因素应慎重考虑 否则会导致匹配过度 匹配过度 就是把非混杂因素而可能是危险因素的因素进行了匹配 导致该因素不能分析 3 病例对照研究的衍生类型 1 巢式病例对照研究 nestedcase controlstudy 2 病例 队列研究 case cohortstudy 3 单纯病例研究 caseonlystudy 4 病例交叉研究 case crossoverdesign 5 病例 时间 对照设计 case time controldesign 四 病例对照研究的用途 1 探索疾病可疑的危险因素 2 深入检验某个或某几个病因假设 3 评价防治措施的效果 4 用于疾病预后因素的比较 五 实例 最早的病例对照研究见于1843年Guy向伦敦统计学会所做的报告 该报告分析了职业暴露和肺结核发生的关系 Schreck和Lenowitz 1947 的阴茎癌与包皮环切术和性卫生的关系 Sartwell 1947 对于输血与肝炎的研究 Doll和Hill 1950 对于吸烟与肺癌的研究 60年代以后 病例对照研究方法日趋完善 应用日趋普遍 孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形的关系 母亲吸烟与先天性畸形的关系 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症的关系 女性经期使用月经棉与中毒性休克综合征 口服避孕药与心肌梗死的关系 小剂量电离辐射与白血病的关系 母亲怀孕早期服用雌激素与少女阴道腺癌的关系等等 第二节病例对照研究的设计与实施 一 提出病因假设 根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献 提出病因假设 二 明确研究目的 选择合适的研究类型 广泛探索病因 采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1 R的匹配法 R值不宜超过4 三 病例和对照的选择 病例与对照选择的基本原则有两个 代表性 病例代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体 可比性 两组主要特征方面无明显差异 一 病例的选择 一 病例的选择 一 病例的选择1 疾病的规定 公认的统一标准 自定标准 尽量选择新病例 新病例 现患病例 死亡病例 2 对病例的其他规定如年龄 性别 民族等 二 对照的选择 1 来源 1 同一个或多个医疗机构中诊断的其他病例 2 病例的邻居或所在的同一个居委会 住宅区的非该病病例或者健康人 3 社会团体中的非该病病例或健康人 4 社区人口中的非病例或健康人群 5 病例的配偶 同胞 亲戚 同学或者同事等等 2 条件 1 未患此病的人 可以是其它疾病 2 不能有共同危险因素的疾病病人 3 除研究因素外其它条件一致 4 来自同一人群 匹配 不宜超出4 四 样本含量的估计 一 影响样本含量的因素病例组的暴露率 P1 对照组暴露率 P0 优势比 oddsratio OR 值把握度1 四 样本含量的估计 二 方法公式法 近似公式 四 样本含量的估计 三 举例为研究西安市肺癌与吸烟的关系 欲进行一次病例对照研究 已知西安市普通人群中吸烟率P0为30 OR为5 0 为0 05 把握度为0 90 值查表 Z 为1 64 Z 为1 28 四 样本含量的估计 代入公式得 病例组与对照组 各需28人代入近似公式计算 所得结果与原公式接近 五 研究因素的确定与调查表 一 研究因素的确定1 变量的选定2 变量的定义3 变量的测量 二 调查表 定义也称 调查问卷 通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷 是资料收集的最主要工具内容调查表的名称 编号一般项目 姓名 性别 民族等研究项目 研究变量 疾病史 吸烟史等结尾部分 调查员签名 调查日期等 五 资料来源与收集 调查表 六 资料的收集 1 询问2 自填问卷3 查看记录4 测量5 现场观看 七 质量控质 调查员的培训标准化监督与审查调查质量的评估 一 资料整理原始资料的核查 保证完整可靠 资料的分组 归纳 编码 输机 八 资料的整理与分析 二 资料分析 1描述性统计2均衡性检验3统计性推断a整理成为统计表格b显著性检验 计算暴露于疾病有无联系 c计算联系强度d计算可信区间 1 描述性统计 描术研究对象的一般特征 研究对象人数及各种特征的构成 如性别 年龄 职业 疾病类型的分布等 2 均衡性检验 比较两组某些基本特征是否相似或齐同 目的是检验病例组与对照组是否有可比性 只有两组非研究因素均衡的情况下才能说明暴露率的差异与发病有关 3统计性推断 1 不匹配不分层1 整理成2 2四格表 2 显著性检验 3 联系强度比值比 oddsratio OR 比值比 OR 指病例组暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值 OR 1表明危险度增加 暴露因素损害人体健康 OR 1暴露因素保护人体健康 OR 1 4 计算OR的可信区间 OR计算可信区间有两种办法 卡方求值法 自然对数转换法 一般我们使用95 的可信区间 卡方法 上限 ORU 下限 ORL 举例成组资料 不分层 不配对 关于一项口服避孕药 OC 与心肌梗死 MI 的病例对照研究 第一步描述性统计描术研究对象的一般特征均衡性检验 第二步统计推断 1 首先整理成四格表 2 显著性检验 2 7 70 本例 2 7 70 6 63 P 0 01 3 计算暴露于疾病的关联强度OR OR ad bc 2 20 4 计算OR可信区间 OR95 CI 1 26 3 84 因此有理由认为口服避孕药是心肌梗死的危险因素 第三步估计混杂因素的作用 根据病因推断原则作出结论 2 分层资料分析 食管癌发病因素的研究 95 的可信区间是在2 18 3 78之间 例 食管癌发病因素的研究 食管癌发病因素的研究 1 2检验四格表的专用公式 M H法公式 食管癌发病因素的研究 其中E 为a的期望值 V 为a的方差 两种方法计算结果一致 表明吸烟与食管癌有联系 但联系强度如何 要计算OR 2计算OR与计算OR的可信区间Miettinen法的OR可信限 结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2 87倍 95 的可信区间是在2 18 3 78之间 食管癌发病因素的研究 例 在资料886例食管癌病人与对照中有586例饮酒 2 31 9 OR 2 29因此饮酒与食管癌有联系 而生活中饮酒与吸烟关系密切 所以饮酒可能是混杂因素分层分析统计学估计其作用大小 食管癌发病因素的研究 1 按饮酒与否进行分层 按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系 饮酒者中吸烟的OR 2 98 稍高于不分层时OR 2 87 不饮酒者中吸烟的OR 1 67 较低表明饮酒是混杂因素 加强吸烟的作用 食管癌发病因素的研究 进行同质 检验消除饮酒与否的影响 就要计算这两组人群合并的 与OR值 而在此之前必须先作同质 检验 即两层的OR接近 说明两个资料同质 可用Woolf的同质 检验 两组人群OR值没有明显差别 用统计学方法消除混杂作用影响 求合并OR值 有显著差异 不宜再计算合并OR值 需要计算标化比值比本例同质 检验的结果无显著差异 食管癌发病因素的研究 3 计算合并 2与OR值合并合并 食管癌发病因素的研究 表7食管癌与吸烟关系的病例对照整理表 食管癌发病因素的研究 提示合并 2与合并OR较未调整的 2 55 5 与OR 2 87 为低 但吸烟与食管癌之间仍有统计学意义饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素 能加强吸烟的作用 1 整理成1 1配对资料四格表 1 1配对资料的分析 2 2检验 3 OR计算 X2 b c 2 b c 2 2检验 3 OR计算 4 计算OR95 可信区间OR95 C I 5 得出结论 有无联系 联系强度 例 食管癌发病因素的男性研究资料 93对男性食管癌与对照的吸烟史 2 2检验 3 OR计算 4 计算OR95 可信区间OR95 C I 5 得出结论 有无联系 联系强度 表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4 3倍 95 的可信区间是在1 84 10 08之间 第三节偏倚及其控制 一 选择偏倚二 信息偏倚三 混杂偏倚 一 选择偏倚1 概念由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差 2 种类入院率偏倚现患病例 新发病例偏倚检出征侯偏倚时间效应偏倚 入院率偏倚概念也叫Berkson偏倚 当利用医院病人作为病例和对照时 对照是医院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样本 病例只是该医院或某些医院的特定病例不是全体病人的随机样本 所以难免产生偏倚 特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异控制合理地选择病例与对照从总体人群中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例从各医院中选取病例 从多病种中选择对照 不同人群骨和运动器官与呼吸道疾病之间关系的OR值 举例 在一般人群中和住院病人中研究骨和运动器官疾病与呼吸道疾病之间的关系 由于研究来源的不同 OR值不同 SacketBJ 1979 现患病例 新发病例偏倚概念又称奈曼偏倚 如果调查对象选自现患病例 即存活病例 可能得到更多的信息 但是其中很多信息可能只与存活有关 而未必与该病的发病有关 从而高估了某些暴露因素的病因作用 另一种情况是 某病的幸存者改变了生活习惯 从而降低了某个危险因素的水平 或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征 导致某一因素与疾病的关联误差控制调查时明确规定纳入标准为新发病例 检出征侯偏倚概念也称暴露偏倚 病人常因某些与致病无关的症状而就医 从而提高了早期病例的检出率 致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差举例1975年Ziel所做的妇女服用复方雌激素与子宫内膜癌关系的病例对照研究 服用复方雌激素的妇女因导致阴道出血而就医 故被发现有早期子宫内膜癌的机会增多 从而得出复方雌激素与子宫内膜癌有关联的错误结论 服用者79 为早期 未服用者中只有58 说明偏移存在 控制在收集病例中同时包括早 中 晚期病人 时间效应偏倚概念对于肿瘤 冠心病等慢性疾病 从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程 因此那些暴露后即将发生病变的人 已发生早期病变而不能检出的人 或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人 都可能被选入对照组 由此而产生了结论的误差控制尽量采用敏感的疾病早期检查技术开展观察期充分长的纵向调查 二 信息偏倚1 概念在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差 2 种类回忆偏倚调查偏倚 回忆偏倚概念病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况 由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差 原因与调查时间和事件发生的时间间隔长短 事件的重要性 被调查者的构成以及询问技术有关 控制选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术 调查偏倚来源调查对象调查者原因病例与对照的调查环境与条件不同 调查技术 调查质量不高或差错 以及仪器设备的问题 控制采用客观指征认真做好调查技术培训采取复查等方法做好质量控制检查条件尽量一致使用的检查仪器应精良 三 混杂偏倚 confoundingbias 概念研究某个因素与某种疾病的关联时 由于某个既与疾病有关系 又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响 掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系 混杂因素也称为混杂因子或外来因素 extraneousfactor 是指与研究因素和研究事件 疾病 均有联系而不能分开 如果在进行比较的