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文献综述 对空腹血糖受损的认识 郜振红 摘要 空腹血糖受损 IFG 是早期诊治糖尿病及预防心血管并发症的有效参考指标 它与糖耐量受损 IGT 一样均是由正常糖耐量向糖尿病 DM 转化的过渡阶段 此阶段为可逆阶段 对于临床早期防治影响深远 人们对IFG的认识不断深入 世界两大权威组织对IFG诊断标准的确立各持已见 国内外大量实验积极探讨以求 尽早制定出兼具敏感性和特异性的诊断标准 关键词 空腹血糖受损 心血管病 糖尿病 截止2003年 中国已经成为糖尿病第二大国 拥 有2 380万糖尿病患者 仅次于印度 预计到2030年 这个数字将突破4230万 2 这样的增长趋势将导致我 国每天增加3000例新患者 每年增加120万例糖尿病 患者 因此糖尿病的早期发现与干预已成为重要的公 共卫生问题 IFG概念的确立 了解和研究该阶段的 病理及临床特征 以期寻找到早期预防诊断糖尿病更 加敏感的指标 即可降低糖尿病的发病率 4 一 IFG的定义 IFG的定义正式统一并确立是在1999年 5 6 W HO将其定义为介于糖尿病和正常人之间的 非糖 尿病的空腹高血糖状态 6 11 710 mmol L 如果做 口服葡萄糖耐量试验 OGTT 则PG2h 718 mmol L 二 IFG定义的产生与发展 在1997 IFG定义正式确立之前 人们已经历了探 求糖尿病高血糖状态诊断标准的漫长道路 早在1965年美国国立卫生研究院 N ational Institute of Health N IH 就对Pima印第安人群进行 前瞻性流行病学研究并提出了以空腹血糖 FPG 大 于7 8mmol L和OGTT后2小时血糖 2hPG 大于11 1 mmol L作为糖尿病的诊断切点 研究结果表明 在 被研究人群中 空腹和糖负荷后2小时血糖水平均呈 部分重叠的双峰形曲线分布 而血糖超过此值时视网 膜病变的发生率会显著增高 且差异具有统计学意 义 5 1979及1980年美国国家糖尿病资料组 NDDG 和W HO又先后对该标准进行了相应的修改和采纳 并于1980年由W HO统一确定了糖尿病的诊断标准 即FPG 718mmol L或2hPG 11 1mmol L时诊断 为糖尿病 6 7 在1980年的报告中还同时提出了IGT的概念即 把FPG 7 8mmol L但718mmol L 2hPG 1111mmol L称之为糖耐量减低 IGT 但无论是在 1979年NDDG还是在1980 1985年W HO诊断标准中 均未提及FPG水平处于6 1 718 mmol L之间的血 糖状态 直至1991年发表的法国巴黎前瞻性研究组对中 年非糖尿病白种人的随访研究 发现PG2h正常但 FPG处于611 718 mmol L的人群 日后进展为2型 糖尿病的危险与糖耐量受损 IGT 人群相似 由此首 次提出了 空腹血糖受损 IFG 的概念 此后又有多组针对不同地区和种族的调查和实验 在进行 其中在Pima印第安人 8 埃及人 9 和13个太 平洋地区人群 10 和美国国家健康及营养调查研究III NHAN ESIII 11 中所得到的流行病学资料中 如以 PG2h 1111 mmol L为糖尿病的诊断标准 最匹配的 FPG切割点应在617 710mmol L 120 126mg dL 之间 而不是7 8mmol L 140mg dL 据此 1997年 美国糖尿病协会 ADA 采纳IFG的概念并接受了将 其上限制定在710mmol L而保留其下限611mmol L 不变 并指出与IGT一样 IFG代表的是一种介于正常 血糖稳态和糖尿病之间的一种中间高血糖代谢状态 二者统称为糖调节受损 IGR 12 1999年W HO专家委员会正式采纳1997年ADA 提出的上述建议 由此 IFG的定义正式确立 13 当 时确定正常FPG上限切割点的理论依据在于611 mmol L 109 mmol dL 接近 细胞第一时相分泌胰 052文献综述 岛素缺失的血糖水平 14 此时发生大血管和微血管 病变的危险显著增加 但要将611 mmol L作为IFG 的下限还 有待商榷 13 15 16 2003年11月 ADA基于大量的临床试验结果 又 提出将IFG的诊断下限由611mmol L下调到516 mmol L 1 随后中华医学会糖尿病学分会 CDS 综合 分析现有的流行病学资料 发表了同意IFG下调为516 619 mmol L的共识 6 7 但W HO在2005年日内瓦召开的顾问专家组会经 过讨论之后并没有采纳ADA的这次提议 而是坚持原 诊断标准不变 这就造成了我们现行的两套诊断标准 同时也摆给我们一个新的探索方向 三 IFG与IGT的区别 1 定义 在ADA和W HO诊断标准中 将IFG与IGT合称 为 糖调节受损 IGR IGT与IFG同属于正常糖代 谢和糖尿病之间的中间状态 统称为 糖尿病前期 pre diabetes 17 IFG指的是 非糖尿病的空腹高血 糖状态 FPG611 710mmol L 如果做口服葡萄糖 耐量试验 OGTT 则PG2h 718 mmol L 而IGT则 是指FPG 710mmol L而OGTT后的2hPG在718 1111之间的一种 非糖尿病餐后高血糖 状态 而在高 血糖到达糖尿病诊断点时 还存在着单纯FPG 710 mmol L 但PG2h 1111 mmol L 但FPG 710mmol L 单纯负荷后高血糖IPH 及二者兼有的三 种状态的人群 21 发病机制 正常情况下 FPG的调控依赖于基础胰岛素的分 泌和肝脏的胰岛素敏感性以控制肝糖的生成和输出 这些代谢功能异常的特征就是空腹高血糖 OGTT过 程中 对糖负荷后或碳水化合物吸收后的正常反应是 一方面抑制肝糖的输出 另一方面增强肌肉 脂肪组织 和肝脏对葡萄糖的摄取 这就需要有正常的快速的胰 岛素早时相的分泌以及良好的肝脏和外周组织对胰岛 素的敏感性 大量研究结果表明 IFG和IGT虽然都存 在胰岛素抵抗和胰岛 细胞分泌缺陷 但是二者的代 谢缺陷特征不同 IFG与基础胰岛素分泌缺陷和肝脏 的胰岛素敏感性的关系更为密切 18 19 而IGT与外周 组织 脂肪 肌肉等 胰岛素抵抗和胰岛 细胞早时相 分泌缺陷关系更密切 31 患病率 从患病率的角度考虑 IFG的分布存在着一定的 规律 总的趋势是中年人多见 高峰分布在40 50岁 之间 男性多于女性 肥胖者中IFG多见 20 但这种差 异会受年龄人群及种族的影响 韩国2006年对5844 名成年人进行调查结果显示23 9 为IFG 男性中有 26 3 女性中有22 6 21 以611mmol L为IFG下限诊断切点为标准 多数 人群中 IGT的患病率比IFG更高 且两者的重叠是有 限的 大多数IGT个体不合并IFG 单纯IGT 大多数 IFG个体也不合并IGT 单纯IFG 4 国内近10年大样本量的糖尿病患病率调查资料 在IGR人群中 单纯IFG 单纯IGT和IGT IFG者分别 约占30 50 和20 左右 糖尿病中IFH 单纯空腹 高血糖 约占30 IPH 单纯负荷后高血糖 比例约为 25 其余45 左右为IFH IPH状态 4 杨文英等 12 对1994年全国糖尿病防治协作组资 料库中具有OGTT的15564例全国成人的资料进行研 究 以5 6mmol L和6 1mmol L作为IFG的诊断下 限 分别统计单纯空腹血糖受损 I IFG 单纯糖耐 量异常 I IGT 同时IFG和IGT IFG IGT 的患病 率后得出结果 I IFG I IGT和IFG IGT患病率以 旧标准诊断分别为8 71 12 08 和5 95 以新标 准诊断分别为21 25 6 89 和11 13 四 IFG与心血管病的关系 由于IFG的主要血糖特征即FPG异常 所以有关 IFG与心血管疾病 CVD 关系的研究目前主要就是 空腹高血糖与CVD的关系 但目前FPG对于CVD发 病或死亡有无域值尚无定论 2003年ADA的报告中提到 毛里求斯的一项研 究数据显示 FPG对于心血管危险因素 各种原因导 致的病死率以及将来发展为糖尿病的危险性并不存在 明显的域值 22 另外 在欧洲进行的DECODE研究也 表明 无论是FPG还是2hPG都不存在这样的临界 点 22 另一方面 对于Pima印第安人的研究数据却显 示 FPG大于100mg dl 5 6mmol L 时糖尿病和CVD 的发病率确实显著升高 24 但样本量少 只是一个队 列分析 有相关性 但不能提示其因果关系 所以对于 CVD能否找到一个血糖的 临界点 仍是研究讨论的 焦点 从目前来看 高血糖不仅同微血管病变的关系密 152 中国水电医学 2008年第4期 切 同大血管疾病的发生发展以及病死率也有着紧密 的关系 且这种关系在血糖水平处于IFG甚至更低的 时候就已经存在 只是干预治疗的结果不如在微血管 病变中明确 美国San A ntonio人群的心脏病研究中发现随着 FPG的不断升高 CVD死亡率随之逐渐升高 并且这 种规律没有明显的种族差异 25 1999年挪威的一项研 究通过对1973名年龄在40 59岁 无CVD及糖尿病 FPG 85mg dl 4 17mmol L 受试者的CVD病死率要显著 高 于52mg dl FPG 85mg dl的受试者 17 11 vs11 0 P 010014 26 同年Countinho 等 27 在统 计分析了6个不同地区研究中所包含95783人 94 为 男性 的FPG的数据之后得出这样的结果 与FPG 412 mmol L相比 FPG 611 mmol L发生CVD的相对危 险系数为1133 95 C I 1 06 1 67 在严格控制入选 标准 使FPG在6 1 7 8mmol L 2hPG在7 8 11 1 mmol L之后 FPG和心血管事件之间仍然存在相关 趋势 P 0 056 所以他们的结论是FPG和CVD危 险性的正相关关系在低于糖尿病诊断标准甚至低于 IFG诊断标准的时候就已经存在 诸多结果显示 单纯IFG人群预测糖尿病发病的 危险已经达到具有统计学意义的升高 其中Pima印第 安人的数据显示单纯IFG的糖尿病发病危险更高一 些 但是无论以611 mmol L 26 28 还是516 mmol L 25 29 为诊断切割点 单纯IFG人群预测CVD发病危 险的证据尚不足 五 对IFG下限诊断标准的分歧 IFG它并不是一种有实际意义的临床疾病 而是 一个将来可能发展成为糖尿病和发生不良后果的危险 因素 因此IFG下限值至关重要 理想方法应该是找 到一个域值 FPG高于该域值后临床和代谢不良结果 的发生显著升高 ADA在2003年11月份关于下调 IFG的诊断切点的提议 主要基于以下几方面进行考 虑 28 11 病理生理角度 通过下调IFG的诊断切点 可 显著提高空腹血糖对2型糖尿病的预测能力 IFG下 限诊断切割点下调 相应增加了IFG合并IGT的绝对 人数和相对比例 大量证据表明IFG IGT人群比单纯 IGT 单纯IFG更接近2型糖尿病 对这一人群进行干 预 可以获得更理想的费用 效益比 由于目前有关 单纯IFG预测心血管事件和心血管死亡的研究未得到 充分证据 29 32 此外还缺少有关IFG的前瞻性干预研 究 因此 目前只能认定IFG IGT或单纯IGT与心血 管疾病危险的关系 21 流行病学角度 FPG 611 619 mmol L的所 有IFG个体均应接受OGTT检查 12 15 与此相应的 是 在下调空腹血糖受损诊断切割点后 所有FPG超 过516mmol L的个体均应接受OGTT 因此 可以大 大提高糖尿病或糖尿病前期的诊断效率 减少漏诊 同 时对FPG 516 mmol L 且OGTT中PG2h 718 mmol L的患者进行血压 血脂及肥胖等CVD危险因 素的监测和干预 即使OGTT中PG2h 718 mmol L 的单纯IFG者 也应积极提倡治疗性生活方式干预 以 预防和延缓糖尿病的发生 31 卫生经济学角度 用FPG做流行病学研究的初 筛方法经济 简单 重复性好 以此发现高危人群 再进 行OGTT等检查 既节约资源又能最大限度地检出 DM及CVD的高危人群 而具体下降到多少为好 ADA专家们也是通过绘 制ROC曲线来确定的 最终结论认为将IFG的诊断下 限下调到516mmol L较符合实际情况 能相应地提高 IFG对糖尿病发生预测的敏感度和特异度 然而2005年W HO的专家组经过讨论决定暂不接 受ADA的这次提议 而坚持原来的IFG 6 1 mmol L 的诊断标准不变 35 理由如下 11 证据不充分 W HO的专家认为 虽然大量的数 据分析证实FPG的域值或理想切点应该在5 5 6 1 mmol L之间 但没有足够的试验数据证明以5 6 mmol L的诊断标准对于预测糖尿病或其他终点事件 有更好的效果 有大量试验证实只有当FPG大于6 1 mmol L甚至更高的水平时 不良事件的发生才会显 著增加 DECODE研究结果显示 FPG与各种原因的 死亡率在4 50 6 09 mmol L范围内存在 J 形相关 关系 只有当FPG高于7 0 mmol L时发生死亡的危 险性才显著升高 并且在调整了2hPG后FPG与CVD 发生率之间才不再有相关关系 23 21 缺乏硬终点的相关研究 在ADA的报告中 ROC曲线的绘制主要是基于FPG预测糖尿病发生的 敏感度和特异度 而并未考虑其他不良硬终点事件 所 以W HO的专家就指出 在确定IFG诊断标准时 同样 252文献综述 应考虑与FPG密切相关的死亡率 CVD 微血管并发 症等终点事件对于切点的影响 这样确定的标准才能 比较真实有效地反映实际情况 31 临床意义不明确 对于IGT 目前已有随机试 验证明生活方式干预以及药物治疗可预防或者推迟糖 尿病的发生和进展 但尚无类似的试验或数据能证实 从IFG到糖尿病这一发展过程同样是可以预防的 同 样尚无充分的证据证实 与W HO现行的诊断标准相 比 新标准诊断的人群具有更好的CVD和发展为糖尿 病危险性的预测性 降低诊断切点事实上只是升高了 单纯IFG者在人群中的比例 而这一改变对于患者或 临床工作的作用和意义尚不明确 4 社会负担增加 较低的IFG诊断标准带来的最 直接也是最重要的结果就是 人群中IFG者的数量和 比例都有所升高 很多研究结果显示 与W HO的标准 相比 运用ADA倡导的新标准可导致IFG的发生率增 加2 3倍 DETECT 2研究的数据显示 如运用新 标准 则丹麦IFG的发生率将从原来的11 8 一跃为 37 6 中国从11 2 上升到26 7 印度从1016 上 升到37 6 美国从9 5 上升到2815 36 在我国这 样人口基数比较大的国家里实施新标准 在40 64岁 人群中将会有超过两千万的IFG者 如此庞大的数字 会增加更多 危险 人群 可能会给疾病的预防工作带 来一定的好处 但也有人担心对过度增加的IFG将会 转移部分IGT的预防资源 这也是值得考虑的卫生经 济学问题 综合以上各方面的观点 W HO决定暂不采纳 ADA有关降低IFG诊断下限的建议 而是坚持原诊断 标准不变 由于W HO和ADA这两大医疗组织在界定IFG 诊断标准上存在差异 故对此类问题的探讨仍然是一 个热点问题 通过以上探讨 我们已经认识到 IFG是糖尿病的 前期阶段并已证实与心血管病的发病息息相关 因此 IFG的早期诊断及干预对DM和CVD的防治十分重 要 目前摆在我们医疗工作者面前的一个切实可行的 任务就是从不同角度各个方面积累大量的临床及实验 资料 更深一步地探求IFG切点人群与硬终点之间的 因果关系 为国际权威机构尽早指定出切实可行的诊 治标准作一份努力 参考文献 1 International DiabetesFederation DiabetesA tlas 2nd ed Brussels Belgium 2003 2 W ild S Roglic G Green A et al Global prevalence of diabetes estimates for the year 2000 and projections for 2030 DiabetesCare 2004 27 1047 3 国家 九五 攻关计划糖尿病研究协作组 中国12个地区中老年人糖 尿病 4 杨文英 为什么要下调空腹血糖受损的下限切点 中华内分泌代谢 杂志 2004 20 3871 病患病率调查 中华内分泌代谢杂志 2002 18 280 5 Rushforth NB Bennett PH Steinberg AG et al Diabetes in the 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