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恩度在实体瘤治疗中的应用 谢伟敏博士副教授胡晓桦教授 广西医科大学附属肿瘤医院化疗一科 恩度治疗实体瘤的实验研究 恩度与Endostatin 内皮抑素 Endostatin 细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解产生的片断 含有184个氨基酸 分子量为20KD 恩度TM Endostar 在Endostatin母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin 使该蛋白的稳定性 生物活性 纯度及产量均显著增加 恩度的作用机制 Endostatin 恩度的作用机制 对恩度TM Endostar 的抗肿瘤机制目前主要还是使用内皮抑素 Endostatin 原有的研究结果 Endostatin 恩度的作用机制 抗肿瘤机制 尚未完全明确 大致如下 1 直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的增生2 与肝素样的硫酸蛋白结合 抑制血管生成3 抑制VEGF等血管生长因子 从而抑制内皮细胞的增殖与肿瘤的生长4 抑制抗凋亡蛋白Bcl 2 Bcl x1 促使血管内皮细胞凋亡 Endostatin的作用机制 JudahFolkman ExpCellRes 2006 312 5 594 607 Endostatin的作用机制 Endostatin下调体内一系列促血管生成因子 上调血管生成抑制因子 过程涉及数百个基因通路 pathway 而且仅抑制病理性血管生成 而对伤口愈合几乎没有影响 JudahFolkman ExpCellRes 2006 312 5 594 607 MundhenkeC etal ClinCancerRes 2001 7 3366 74 Endostatin的作用机制 Endostatin竞争性作用于VEGF的受体KDR Flk 1阻断VEGF与内皮细胞之间的信号传导抑制VEGF的作用 KimYM etal JBC 2002 277 31 27872 9 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 Endostatin是一个极广谱的抗血管生成活性物质 目前已有100多篇的研究证实Endostatin对至少15种小鼠的人类肿瘤移植瘤有显著的抗肿瘤活性 JudahFolkman ExpCellRes 2006 312 5 594 607 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 Endostatin对多种人类肿瘤的小鼠移植瘤有显著抑制作用 包括 喉鳞癌 头颈部鳞癌 非小细胞肺癌 乳腺癌 胶质母细胞瘤 前列腺癌 神经母细胞瘤 睾丸癌 肾细胞癌 卡波西肉瘤 膀胱癌 NHL 胰腺癌 肝癌等 JudahFolkman ExpCellRes 2006 312 5 594 607 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 Endostatin单药治疗实体瘤的实验研究 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 Schmidt等将人脑瘤细胞株 U87 种植于裸鼠脑室内 之后给裸鼠注射Endostatin2mg kg 天 连续3周 结果74 裸鼠的肿瘤显著缩小 同时微血管密度降低33 5 肿瘤细胞凋亡较对照组增加3倍 生存期显著延长 N O Schmidt etal CancerRes 2004 10 1255 62 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 使用经病毒转染的Endostatin治疗肝癌裸鼠模型 肿瘤抑制率为46 5 显著高于对照组 而肿瘤体积也显著小于对照组 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 血管内皮抑素对小鼠HAC肝癌细胞皮下移植模型具有显著抑瘤作用 并显著降低MVD和VEGF的阳性率 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 在转移性鼻咽癌裸鼠模型中 Endostatin显著延长裸鼠的生存率 显著增加肿瘤的凋亡指数和微血管的形成 但对正常肝组织无显著影响 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 Endostatin联合应用的实验研究 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 Endostatin与抗VEGF因子有显著协同抗肿瘤作用 能显著延长人卵巢癌裸鼠模型的生存期 显著减少腹水体积和腹水中VEGF的水平 增加肿瘤细胞的凋亡 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 Endostatin和EGFR拮抗剂分别作用于肿瘤血管和肿瘤细胞 两者联合能显著增强抗肿瘤效应 完全抑制人头颈部鳞癌移植小鼠模型的肿瘤灶的血管生成 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 Endostatin能显著延迟小鼠的人结直肠癌移植肿瘤的形成 显著抑制内皮细胞的迁移和增殖及抑制血管的生成 而当与放疗联合时 这种抑制效应更加显著 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 在小鼠NHL模型中 在应用CTX或美罗华后 序贯使用Endostatin可以使肿瘤一直处于缓解状态 且无明显毒性反应 而CTX或美罗华均无法长时间控制肿瘤 研究认为 在化疗后续贯Endostatin是治疗高危NHL的一种有效途径 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 AbrahamD etal Lowdosecarboplatincombinedwithangiostaticagentspreventsmetastasisinhumantesticulargermcelltumorxenografts JUrol 2003 170 4Pt1 1388 93 研究发现 Endostatin与卡铂联合或与血小板反应蛋白 1联合 不但可以明显抑制睾丸生殖细胞小鼠模型的原发灶 还预防转移灶的发生 Endostatin治疗实体瘤的实验研究 1 高效 广谱的抗血管生成物质作用靶点 内皮细胞 区别于抗VEGF等涉及基因 数百个作用谱 显著抑制超过15种人类肿瘤作用机制 仍待研究 JudahFolkman Antiangiogenesisincancertherapy endostatinanditsmechanismsofaction ExpCellRes 2006 312 5 594 607 目前实验研究结果表明Endostatin Endostatin治疗实体瘤的实验研究 2 与其他血管抑制剂 显著协同作用3 化疗增敏剂 降低耐药3 放疗的增敏剂 JudahFolkman Antiangiogenesisincancertherapy endostatinanditsmechanismsofaction ExpCellRes 2006 312 5 594 607 Endostatin 恩度治疗实体瘤的临床研究 Endostatin 恩度治疗实体瘤的临床研究 有关的文献报道除了NSCLC在其他肿瘤 很少 EndostatinI期临床研究 1999年开始 EndostatinI期临床研究 1999年开始 EndostatinI期临床研究 I期临床研究 1999 20014个研究组共计入组94例晚期 复治肿瘤病例无CR或PR 3例获MR 黑色素瘤 滑膜细胞癌 胰腺神经内分泌癌 毒性反应轻微 耐受性好 HerbstR etal PhaseIstudyofrecombinanthumanendostatininpatientswithadvancedsolidtumors JClinOncol 2002 20 3792 3803 HansmaA etal Recombinanthumanendostatinadministeredasa28 daycontinuousintravenousinfusion followedbydailysubcutaneousinjections AphaseIandpharmacokineticstudyinpatientswithadvancedcancer AnnOncol 2005 16 1695 1701 EndostatinII期临床研究 2002 2005年进行II期临床研究 EndostatinII期临床研究 起始剂量60mg m2 皮下注射 Bid X6w 目的使血药浓度达到300ng mL否则 增大剂量 直至90mg m2 EndostatinII期临床研究 共计入组晚期神经内分泌肿瘤20例 47 类癌22例 53 肿瘤分化 分化好90 分化差10 可评价疗效的40例中CR PR 0 SD32例 80 中位无进展时间10 8MPD8例 20 EndostatinII期临床研究 毒性反应较轻 耐受性好 EndostatinII期临床研究 I期和II期临床研究效果不佳EntreMed公司无法生产出足够进行 期临床试验的Endostatin 2005 2临床试验中止 Endostatin 退出历史舞台 Endostatin 恩度治疗实体瘤的临床研究 Endostatin 恩度治疗实体瘤的临床研究 2001年7月 2002年3月恩度I期临床试验2002年3月 2003年3月恩度II期临床试验 NSCLC 2003年4月 2004年7月恩度III期临床试验 NSCLC 恩度I期临床试验 恩度 期临床试验 恩度治疗实体瘤的临床研究 试验表明 恩度单次静脉滴 30 210mg m2 和连续静脉滴注 7 5 30mg m2 28天对人体是安全的 单次静脉滴210mg m2 连续静脉滴注30mg m2 14天未观察到DLT 未达到MTD 不良反应 偶发室性期前收缩 阵发性头晕 头痛 疲劳 胸闷 心悸 腹泻 发热 皮疹等 推荐临床使用剂量为7 5mg m2或15mg m2 杨林 王金万等 重组人血管内皮抑制素 期临床研究 中国新药杂志 2004 13 6 548 53 恩度II期临床试验 II期临床试验 第一部分 单药比较YH 167 5mg m2 15mg m2两个剂量组的疗效及安全性 探索常规临床给药剂量 第二部分 联合化疗方案NP探索YH 16联合化疗方案NP治疗NSCLC的疗效及安全性 恩度 期临床试验 结论 YH 16单药应用有一定的抗肿瘤作用 联合NP方案对NSCLC有较好疗效 7 5mg m2和15mg m2两个剂量组疗效及安全性方面均无明显差异 推荐7 5mg m2作为临床常规剂量 进一步探索合适的给药方法并观察疗效 恩度 期临床试验 YH216与NP方案联合 能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP 且安全性较好 具有较好的临床应用前景 恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察 刘秀峰秦叔逵王琳钱军陈映霞何泽明 南京解放军八一医院全军肿瘤中心内科 恩度治疗实体瘤的临床研究 恩度治疗实体瘤的临床研究 前瞻性观察分子靶向抗肿瘤新药重组人血管内皮抑素注射液 YH 16 恩度 联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性 研究目的 恩度治疗实体瘤的临床研究 病例资料 恩度治疗实体瘤的临床研究 全组病例均采用恩度 常规化疗药物联合治疗恩度 7 5mg m2 d1 14同时 给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物联合GEM为主方案的13例联合Doc为主方案的4例FOLFOX4方案的3例FOLFIRI方案的3例联合Alimta为主方案的3例联合HCPT为主方案的3例NP方案2例联合Taxel为主方案的1例联合其它方案的共4例 恩度治疗实体瘤的临床研究 每21天为一周期 治疗1周期后即评价毒性 2周期后评价疗效 对于SD及有效的病例继续应用该方案至4 6周期 NSCLC PR1例 SD4例 PD2例非NSCLC PR3例 SD13例 PD7例 PR4例 SD17例 PD9例RR 13 3 4 30 DCR 70 0 21 30 恩度治疗实体瘤的临床研究 恩度联合化疗不仅对NSCLC有效对于其他恶性肿瘤也具有一定疗效值得进一步研究证实 我们正在进行的临床研究 恩度与Gemcitabine联合方案在中晚期肝癌和胆管癌中的应用 目的 观察Gemcitabine UFT 恩度方案治疗中晚期原发性肝癌和胆管癌的效果和毒性反应 主要指标 OS次要指标 RR TTP DCR 药物的安全性 临床症状缓解率 我们正在进行的临床研究 治疗组Gemcitabine UFT 恩度对照组Gemcitabine UFT 无法手术切除或介入治疗的中晚期原发性肝癌和胆管癌病例 PS0 1 预计生存期 3 0m 无化疗禁忌症 有可评价病灶 知情同意等 病例入组 治疗方案 GEM1000mg m2 iv d1 8UFT2粒 Tid d1 14 恩度7 5mg m2 250ml生理盐水静滴 滴注时间3 4h d1 14 治疗方法 每3周重复 小结 1 除了NSCLC外 恩度在其他肿瘤应用研究还几乎是一片空白 仅有的临床研究结果还主要限于I期和II期研究中入组的晚期 复治耐药病例 2 除了NSCLC 恩度在PLC NPC等肿瘤中的应用值很得我们开展深入研究 Endostar是一种高效 广谱的抗血管生成物质 以肿瘤异常血管的内皮细胞为作用靶点 涉及数百个基因 而确切的抗肿瘤机制仍待更多 更深入的研究来阐明 也需要更多 更可靠