惰性淋巴瘤的化疗进展ppt课件.ppt

惰性淋巴瘤的化疗进展 恶性淋巴瘤的分类 淋巴瘤分类1893年Dreschfeld和Kundrat分类 1942年Gall和Mallory分类 1949年Jackson和Parker分类 1966年Rappaport分类 1974年Dorfman分类 1974年英国Bennet分类 1974 1992年Kiel分类 1975 1976年Lukes和Collins分类 1976年WHO分类 1978年英国淋巴瘤分类 1979年日本淋巴瘤分类 1982年工作方案 WF 1994年修订的欧美分类 REAL 1998年 2001年WHO分类 我国的淋巴瘤分类 1977年郑州分类1979年洛阳分类1982年上海分类1983年北京分类1985年成都分类1999年遵义分类 WHO2001分类 2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点 1 独立疾病 每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义 具有独特的病理 免疫 遗传和临床特征 2 病理特点 免疫表型 遗传学特征 临床特点的综合3 包括NHL HL和淋巴细胞性白血病 4 细胞起源 B细胞 T细胞和NK 自然杀伤 细胞 5 分化阶段 发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟 周围 细胞的淋巴瘤 6 发病机制和相关因素 NHL各型的细胞来源 骨髓 B细胞 T细胞 前B细胞 SLL 边缘区 套区 生发中心 淋巴结 MZL MCL FL DLBCL 前T细胞 胸腺 结外组织 外周T细胞淋巴瘤 淋巴结 ALCL 生发中心 SLL 小淋巴细胞淋巴瘤MZL 边缘区 MALT 淋巴瘤 后生发中心 MCL 套细胞淋巴瘤 前生发中心 FL 滤泡型淋巴瘤DLBCL 弥漫大B细胞淋巴瘤ALCL 间变性大细胞淋巴瘤 2001年WHO淋巴瘤分类 B细胞淋巴瘤1 前驱B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 ALL LBL 2 B 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 CLL SLL 3 B 前淋巴细胞白血病 B PLL 4 淋巴浆细胞淋巴瘤 LPL 5 脾边缘区B细胞淋巴瘤 绒毛状淋巴细胞 SMZL 6 毛细胞白血病 HCL 7 浆细胞骨髓瘤 浆细胞瘤 PCM PCL 8 MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤 MALT MZL 9 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 单核细胞样B细胞 MZL 10 滤泡淋巴瘤 FL 11 套细胞淋巴瘤 MCL 12 弥漫性大细胞淋巴瘤 DLBCL 13 伯基特淋巴瘤 BL T NK细胞淋巴瘤1 前驱T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 T ALL T LBL 2 母细胞性NK细胞淋巴瘤3 慢性前淋巴细胞白血病 淋巴瘤 T CLL T PLL 4 颗粒淋巴细胞白血病 T LGL 5 侵袭性NK细胞白血病 ANKCL 6 成人T细胞淋巴瘤 白血病 ATCL L 7 节外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 NK TCL 8 肠病型T细胞淋巴瘤 ITCL 9 肝脾 T细胞淋巴瘤10 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11 菌样霉菌病 赛塞里 Sezary 综合征 MF SS 12 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T和非T非B细胞 原发性皮肤型13 周围T细胞淋巴瘤 PTL 14 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 AITCL 15 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T和非T非B细胞 原发性全身型 NHL的各亚型比例 弥漫大细胞型31 滤泡性淋巴瘤22 边缘带 结外 MALT 8 周围性T细胞型7 小细胞 B 型7 外套细胞型6 原发纵隔大细胞2 间变性大细胞淋巴瘤2 Burkitt likeB细胞2 边缘带Nodal2 T细胞淋巴母细胞型2 淋巴浆细胞型1 Buikitt型 1 ILSG建议的临床分组 1 惰性淋巴瘤B 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 CLL SLL 淋巴浆细胞淋巴瘤 LPL 滤泡淋巴瘤 FL 小细胞和混合性 边缘带白血病毛细胞白血病 HCL 浆细胞骨髓瘤 浆细胞瘤 PCM PCL 颗粒淋巴细胞白血病 T LGL 成人T细胞淋巴瘤 白血病 ATCL L 闷燃型 菌样霉菌病 赛塞里 Sezary 综合征 MF SS ILSG 国际淋巴瘤研究组 ILSG建议的临床分组 2 中度侵袭性淋巴瘤B 前淋巴细胞白血病 B PLL 套细胞淋巴瘤 MCL 滤泡淋巴瘤 FL 大细胞 慢性前淋巴细胞白血病 淋巴瘤 T CLL T PLL 成人T细胞淋巴瘤 白血病 ATCL L 慢性 血管中心型淋巴瘤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 AITCL 3 侵袭性淋巴瘤弥漫性大细胞淋巴瘤 DLBCL 周围T细胞淋巴瘤 PTL 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL ILSG建议的临床分组 4 高度侵袭性淋巴瘤前驱B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 ALL LBL 伯基特淋巴瘤 BL 高度恶性B细胞淋巴瘤 伯基特样前驱T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 T ALL T LBL 成人T细胞淋巴瘤 白血病 ATCL L 急性和淋巴瘤 惰性淋巴瘤的发病情况 流行病学 FL占低度恶性淋巴瘤的比例可高达70 占美国成人非霍奇金淋巴瘤的35 占全世界的22 FL的发病率在欧洲 亚洲及不发达国家要低一些FL主要影响到成人 平均年龄59岁 男 女为1 1 7 20岁以下的人罕见 台湾 FL占NHL的6 13 中国大陆 FL占NHL的5 5 11 FL四种分型比较 惰性淋巴瘤的治疗 I II期的治疗 占10 20 的病例17个临床试验 1066例 表明 放射治疗是首选治疗 可能治愈加用化疗可提高无病生存率 但对总生存期无影响 LarsBrandt etal ASystematicOverviewofChemotherapyEffectsinIndolentNon Hodgkin sLymphoma ActaOncologicaV 40No 2 3pp 213 223 2001 III期的治疗 占10 15 的惰性淋巴瘤多数患者用IV期患者的化疗方法放射治疗的5年的FFS约60 是否能治愈有争论 IV期的治疗 根据 随机试验24 3664前瞻性试验24 1314回顾性试验6 1016文献综述6共 60 5994 IV期的治疗 结论 1 多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物 经常复发 但再用仍有效 2 无证据表明 开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存期 3 无本病引起的相关症状 治疗可以推迟 4 加用干扰素于初始化疗 可增加有效率和延长缓解期 但仍无足够的证据证明能延长生存期 5 烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效 特别是蒽环类或嘌呤类 Fludarabin mitoxantrone corticosteroids有效率非常高 有效率70 90 6 单克隆抗体 Rituximab 对复发患者约50 的患者有效 超大剂量化疗 19个临床试验 1639例 结果 复发的患者 自体和异体骨髓移植可以取得较长期缓解 但延长生存期的证据仍不足 用于初治阶段或复发阶段 是否能提高无病长期生存率 仍需进一步研究 惰性淋巴瘤化疗进展 嘌呤类药物氟达拉滨克拉曲滨 Clodribine 2 chlorodeoxyodenosine 喷司他丁 Pentostatin 2 deoxycoformycin 新的联合化疗方案 M D Anderson一线治疗惰性淋巴瘤 IV期 的25年回顾 IFN interferon ATT alternatingtripletherapywithCHOD B ESHAP NOPP FND fludarabine mitoxantrone anddexamethasone 2003ASH Abstract1446 SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾 S7204 CHOPS7426 S7713 CHOPS8809 ProMACE MOPPS9501 FN Fludarabine Novantrone Mitoxantrone WilliamS Velasquez DanikaLew etal CombinationofFludarabineandMitoxantroneinUntreatedStagesIIIandIVLowGradeLymphoma S9501 JournalofClinicalOncology V21 10 pp1996 2003 SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾 CHOP 1974 15011173 CHOP 1977 20614862 FM 1995 781988 ProMACE 50117677 MOPP 1988 0 5 10 15 年 0 20 40 60 80 100 病例数死亡4年生存率 惰性NHL化疗方案比较 bcl2 易位 原癌基因在肿瘤发生中发挥作用见于约85 的滤泡性淋巴瘤患者未见于正常B细胞基因敲除伴有疾病无进展生存延长PCR分析精度可达100 000到1 000 000分之一 各化疗方案的分子缓解率 PeterMcLaughlin Progressandpromiseinthetreatmentofindolentlymphomas Theoncologist2002 7 217 225 分子缓解率对预后的影响 5年疾病无进展率 治疗3个月后获得分子生物学缓解者78 治疗3个月后未获分子生物学缓解者35 Ref CabanillasF VIIInt ConferenceonMalignantLymphome Lugano 1999 FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL的随机对照研究 159病例入组入组标准 CD20 滤泡型 I II级 AnnArborII IV期ECOG0 2 随机分组 FM28天重复 6疗程 CHOP28天重复 6疗程 随机分组 观察 Rituximab375mg m2 weekX4 CR PR 稳定或进展 退出研究 FM与CHOP联合Rituximab治疗初治FL 疗效 CHOPFMp值化疗后cCR38 67 0013mCR20 36 未报Rituximab后cCR70 88 未报mCR42 58 049 cCR 临床完全缓解mCR 分子学完全缓解 氟达拉滨方案治疗难治复发的惰性淋巴瘤 FMD方案治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究 上海 19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组平均年龄45岁 16 59岁 ECOG评分 0分 4 1分 7 2分 8AnnArbor分期 均IV期13例有结外病灶 其中6例有骨髓侵润病理类型 SLL 6滤泡型 6皮肤T细胞淋巴瘤 3T细胞淋巴瘤 2皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 1弥漫大B细胞淋巴瘤 1 FMD方案 氟达拉滨25mg m di v d1 3米妥蒽醌10mg m i v d1地塞米松20mg dp o d1 5每4周重复1次平均接受的化疗疗程 2 5个 结果 完全缓解 10例 19例 52 部分缓解 5例 26 总有效率 78 稳定和进展 4例 毒性 骨髓抑制 白细胞最低点 2 45x109 lIII VI级粒细胞下降 4例 21 III级贫血 1例III级发热 1例II级出血 2例其它毒性 恶心呕吐 II级3例 I级8例肝毒性 II级1例 I级2例心脏毒性 I级1例 结论 FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案 尤其完全缓解率较高 FMD方案的耐受性较好 主要毒性为骨髓抑制 含氟达拉滨方案的初步结论 作为一线治疗可使约60 80 的患者获得完全缓解大多数缓解均可持续对经治患者的完全缓解率约为50 60 具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率有较高的分子缓解率治疗易于耐受 研究设计 题目 氟达拉滨 米托蒽醌 FM 与CHOP方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的配对对照临床研究目的 评价FM方案与CHOP方案治疗初治滤泡性淋巴瘤的的疗效 有效率 中位生存期和中位疾病进展时间 和安全性对比 治疗方案 A组 氟达拉滨 FLU 25mg m2i v ondays1 3 米托蒽醌 MTN 10mg m2i v onday1 每28天重复 共6个疗程B组 CTX 750mg m2ivday1 ADM 50mg m2ivday1 VCR 1 4mg m2ivday1 Prednison 60mg m2podays1 5 每28天重复 共6个疗程 入选标准 符合恶性淋巴瘤的诊断标准 本病的确诊有赖于病理组织学检查 包括免疫组化及分子遗传学检查 年龄16 65岁 一般状况可 ECOG评分 2分 病理诊断为滤泡型淋巴瘤I II级AnnArbor分期II IV期至少有一个可测量的病灶 GFR或血清肌酐浓度在正常范围内 无中枢神经系统侵犯有随访条件 患者了解所患疾病特征 自愿加入本研究方案 接受治疗和随访 排除标准 肾功能不全 血清胆红素升高 谷丙转氨酶 谷草转氨酶 血清肌酐高于正常高限2倍 心功能 级以上 距离较大的手术28天以内 女性患者处于妊娠及哺乳期 合并其他恶性肿瘤 非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外 合并严重感染或代谢性疾病 非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤 胆红素 AST r GT在正常1 5倍以上 骨髓功能损伤 中性粒细胞 1 0 x109 l或血小板 50 x109 l 骨髓受累除外 剔除标准 入选时间可持续18个月直至达到所需病例数 患者应该坚持到试验结束 以下情况除外 病情进展不能接受的毒性反应患者选择退出伴发非肿瘤病症阻碍继续进行治疗研究者决定终止治疗两次给药间隔超过2周 不包括休息的1周 配对标准 根据以下要素进行配对 分别进入A组 FM组 或B组 CHOP组 年龄性别ECOG一般状况评分病理类型和分级临床分期结外病变 受累器官 巨大肿块B症状LDH 2 MG血色素和淋巴细胞计数各个参加单位完成配对 评估本研究为前瞻性多中心研究 对入选患者需进行长期随访 疗效评估分别在2个疗程后 6个疗程后 1年末进行 1年末初步统计前期的结果 包括各组的完全缓解率 CR 治疗有效率 OR 无事件生存率 DFS 毒副反应发生率 若前期的结果有一定指导治疗的意义 则根据具体情况调整研究方案 BCL 2检测 根据参加单位实际情况决定 疗效评估标准 NHL评价标准 1 完全缓解 CR 所有临床上 影像学上可发现的疾病及疗前与疾病相关的症状 生化异常 如LDH 全部消失 所有的淋巴结及肿块必须缩小至正常 疗前最大横径 1 5cm者缩小至75 疗前CT扫描脾增大 必须