双相障碍的神经生物学研究进展PPT课件.ppt

1 双相障碍的神经生物学研究进展 2 症状的判断 临床综合症的判断 病理生理 病因学 双相障碍临床诊断层次 现况与展望 3 4 内容提要 5 BPDsaregeneraldiseases 临床的诊断与日益发展的神经科学研究缺乏衔接 Unifiedfieldtheory NeurodevelopmentalconditionswithinterconnectedfunctionalabnormalitiesthatoftenappearearlyinlifeandworsenovertimeAcceleratedlossofvolumeinbrainareasknowntobeessentialformoodregulationandcognitivefunctiondysregulationofglial neuronalinteractionsMicroglia thebrain sprimaryimmuneelementsInflammationisalsoincreasedintheperipheryofthebodyinboththedepressiveandmanicphasesoftheillness withatleastsomereturntonormalityintheeuthymicstateChangesinthehypothalamic pituitary adrenalaxis whichareknowntodriveinflammatoryactivation 6 7 内容提要 8 遗传因素研究 一 家系研究遗传度80 MDD40 双相 型障碍先证者的一级亲属中患双相 型障碍者 较对照人群高8 18倍 约半数双相 型障碍患者 其双亲中至少有一方患心境障碍且常常是重性抑郁障碍如果父母一方患有双相I型障碍 子女则有25 的机会患心境障碍若父母双方均患有双相I型障碍 则子女患心境障碍的机会增加到50 75 9 二 双生子遗传研究同卵双生子的发病一致率为40 异卵双生子发病一致率较低为5 4 遗传率为85 90 10 三 寄养子遗传研究亲生父 母患心境障碍的寄养子 其患病率高于父母为正常人的寄养子患有心境障碍的寄养子 其亲生父母患心境障碍患病率高于正常寄养子亲生父母 11 四 分子遗传学 心境障碍相关染色体主要有 4 11 18号和X性染色体多基因遗传1 连锁研究18 21 22 12号等染色体2 关联研究5 HT转运体基因 多巴胺转运体1与酪氨酸基因 单胺氧化酶基因 钙 钠通道相关基因 clock基因 BDNF NRG GSK 3 谷氨酸相关基因 免疫相关基因 凋亡相关基因3 GWAS表观遗传学某些特定基因启动子区的甲基化状态 12 表观遗传学研究 生活事件DNA甲基化及组蛋白修饰具有表观遗传学调节作用的药物可改变临床患者抑郁情绪或者啮齿动物的抑郁样行为S 腺苷甲硫氨酸 S adenosyl Lethionine SAM 的抗抑郁作用已被许多研究所证实 长期应用可导致双相障碍患者转躁 表观遗传改变可能与心增障碍的治疗存在一定的关联丙戊酸钠 HDACs的直接抑郁剂 Fukuchi等最近的研究显示 该药可使BDNF和GABAR 4基因启动子区组蛋白H3及H4乙酰化水平升高 从而引起基因表达上调 13 GeneExpression AZU1 C8A CD7 CD27 CRIP1 GBX2 HLA E IL 1R2 IL 1R2a IL 4 IL 4R IL 5 IL 8Rb KIR2DS1 KNG1 MS4A2 ORM1 ORM2 PFC PRLR TNFRSF17 14 15 1 3areinheritedgenetic hits 4 5areenvironmental hits expressedthroughabnormalgeneticresponses 16 5 HTrelatedGene 17 GeneticCorrelation 15 10 Schizophrenia BipolarDisorders DepressiveDisorders LeeSH RipkeS NealeBMetal 2013 Geneticrelationshipbetweenfivepsychiatricdisordersestimatedfromgenome wideSNPs NatGenet45 9 984 994 18 Schizophreniamaybemorecloselytiedtocentralnervoussystem CNS autoimmuneprocesses i e multiplesclerosis thanisbipolardisorderBipolardisorderisahighlyheterogeneouscondition 19 分子遗传学研究 目前正处于瓶颈结果众多多基因遗传 与环境交互作用研究一致性差样本的分类研究方法的拓展新的假说与其他学科结合 20 内容提要 21 神经可塑性与神经营养失衡 神经可塑性的概念大脑对各种内外刺激感知 调节和应答的多种重要过程 涉及神经元结构和功能的多种变化成年中枢神经系统神经可塑性涉及树突延伸与功能改变 轴突发芽 长时程突触传递增强 突触再生和神经再生等改变 22 神经营养失衡 神经营养因子神经营养因子的作用维系神经元生长 分化和存活影响突触可塑性神经营养失衡假说神经营养因子的缺乏会导致神经营养的失衡 最终导致神经元细胞的萎缩和凋亡及神经元突触可塑性的异常常见的神经营养因子脑源性神经营养因子 BDNF 转录因子环磷腺苷反应元件结合蛋白 cAMPresponseelementbindingprotein CREB 23 神经可塑性假说 常见研究方法尸脑神经影像学动物模型 24 杏仁核Amygdala 海马Hippocampus 前额叶皮质Prefrontalcortex Ref 24thCINP Paris June 21 25 2004 抑郁状态下海马及相关结构神经可塑性的改变 25 大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前 A 后 B 的变化 抑郁状态下的神经细胞萎缩 B A WatanabeetalBrainRes1992 588 341 5 26 应激和抗抑郁药对海马神经元的作用 27 DrevetsWCetal Nature 1997 386 824 827 灰质减少 40 严重的心境障碍与结构可塑性的改变有关 对照n 21 双相障碍n 21 单相障碍n 17 300 200 100 0 28 ShelineYIetal JNeurosci 1999 抑郁患者海马体积的减小 R2 0 34 1600 2000 2400 2800 0 1000 2000 3000 4000 抑郁时间 以天计算 左侧海马 体积 mm3 29 30 BP患者的血清BDNF浓度低于正常对照心境稳定剂具有激活BDNF及其下游的信号转导因子 31 BDNFexpressionlevelsdecreasedinbothBPDgroupandMDgroupcomparedwithhealthycontrols p 0 001 p 0 02 respectively andBDNFexpressionlevelsinBPDgroupwerelowerthanthoseinMDgroup p 0 004 PlasmaBPDNFlevelsdecreasedinBPDgroupandMDgroupcomparedwithhealthycontrols p 0 002 p 0 01 respectively butnodifferenceofplasmaBDNFlevelswasfoundbetweenBPDgroupandMDgroup p 0 16 BDNFinBDandMDD 32 33 内容提要 34 神经递质 生物胺5 羟色胺去甲肾上腺素多巴胺乙酰胆碱 Ach 能系统谷氨酸 氨基丁酸 35 双相障碍患者的尸检中发现脑脊液5 HT代谢产物5 羟吲哚乙酸 5 HIAA 水平低于正常人血小板上5 HT跨膜转运体功能减弱 血小板摄取5 HT减少 摄取5 HT上调机能减弱5 HIAA水平降低与自杀和冲动行为有关 5 HIAA浓度越低 抑郁程度越重 5 HT假说 36 去甲肾上腺素递质代谢异常 BP抑郁发作患者尿中NE代谢产物MHPG浓度明显低于健康对照人群转为躁狂发作时则MHPG的浓度升高酪氨酸羟化酶 NE合成的限速酶 有助控制躁狂症状 并可能导致轻度的抑郁 37 5 羟色胺VS去甲肾上腺素 5 HT缺乏神经生化基础 素质标记 不一定发病 是躁狂发作和抑郁发作的共同基础去甲肾上腺素 抑郁 躁狂 亢进 不足 38 乙酰胆碱 Ach 能系统 研究发现通过使用胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱 physostigmine 提高脑内胆碱能活性 可使躁狂发作患者的躁狂症状减轻 抑郁发作患者的抑郁症状加剧 或在正常对照人群中诱发抑郁发作 39 乙酰胆碱能VS去甲肾上腺素 正常 Ach能神经元NE能神经元异常 Ach能神经元过度活动 NE能降低 NE能神经元过度活动 Ach能降低 躁狂 抑郁 平衡 40 抑郁症患者脑内DA功能降低躁狂发作时DA功能增高多巴胺前体左旋多巴 levodopa 可以使双相抑郁转相躁狂多巴胺激动剂吡贝地尔 piribedil 也可以使部分双相障碍患者转为躁狂新型抗抑郁药 如布普品主要阻断多巴胺的再摄取能阻断多巴胺受体的抗精神病药 可以治疗躁狂发作 多巴胺递质代谢异常 41 谷氨酸参与了抑郁障碍 发作 的发生机制双相障碍患者谷氨酸能系统表现异常 这可能与额叶皮质甘氨酸高亲和力 NMDA受体 N methyl D asparticacidreceptor 的下调和局部脑区谷氨酸转化率的改变有关 谷氨酸 42 氯胺酮的故事 43 Y一氨基丁酸 GABA 双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA的水平下降抗癫痫药物如丙戊酸钠 卡马西平具有抗抑郁及抗躁狂的作用 44 第二信使平衡失调 双相障碍 G蛋白活动异常增强 Gs功能亢进 Gp蛋白活性增强 抑郁相 躁狂相 碳酸锂对Gs Gp两种蛋白均有抑制作用因此对情感活动由双相调节作用 45 内容提要 46 神经内分泌功能失调 47 一 下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPA HPA轴与抑郁发作之间有密切关系抑郁发作患者血浆皮质醇分泌过多 且分泌昼夜节律也有改变 但无晚间自发性皮质醇分泌抑制约40 的抑郁患者呈现地塞米松抑郁试验 dexamethasonedepressiontest DST 阳性 48 二 下丘脑 垂体 甲状腺轴 HPT 部分双相障碍患者存在亚临床甲状腺功能低下甲状腺机能减退与部分双相障碍患者抑郁和躁狂的快速转换有关 49 双相抑郁发作患者中生长素 GH 对地昔帕明 desipramine 的反应降低躁狂发作患者身上发现GABA激动剂巴氯芬 baclofen 可以激发的GH明显分泌的情况 而此种情况在单相抑郁患者中不存在 三 下丘脑 垂体 生长素轴 50 内容提要 51 神经免疫 神经 内分泌和免疫系统之间的有机联系被称为神经免疫调节 52 神经免疫 临床现象共病免疫激活假说免疫细胞的激活导致了血液中急性蛋白和相关细胞因子浓度异常 而细胞因子在大脑中参与了情绪的调节不同特征的双相障碍患者细胞因子改变可能存在一定程度的差异性 与病程 症状特征 药物治疗等相关因果关系 观点尚不一致促炎症因子上升 抗炎症因子下降白介素IL 6 IL 8 肿瘤坏死因子TNF 水平上升IL 1 IL 2水平下降 53 CytokineinBDandMDD 54 免疫和细胞因子研究中的问题 假说的认可度临床取材的便利特异性 一致性性不强稳定性差受多种生理因素 疾病和治疗影响 55 内容提要 56 神经影像学 结构影像CT MRI脑室扩大 脑沟宽度 小脑萎缩功能影像SPECT PET fMRI DTI MRS等脑网络研究多途径结构与功能的定位 定量分析 57 58 59 60 61 62 63 脑网络研究 脑网络默认网络前额叶边缘网络Thisnetworkmodulatesamygdalaresponsestoendogenouslygeneratedfeelingstates suchasmelancholicfeelingsinducedbymemoriesofpastlossesVolitional Externalregulatorynetworkdefaultmodenetwork DMN cingulo opercularandcerebellarnetworks 64 脑网络研究能帮助更好的理解双相障碍的认知 情感及其他精神症状的神经基础但需要更好的控制好混杂因素 重复性和连续性 65 磁