慢性肾脏病诊治新常态描述ppt课件.ppt

慢性肾脏病诊治新常态 人类社会的发展成就与挑战 世界的城市化进程 糖尿病和高血压 导致ESRD主要原因 进入透析的患者的初步诊断分类 Glomerulonephritis 13 Other 10 UnitedStatesRenalDataSystem Annualdatareport 2000 No ofpatients Projection 95 CI 0 100 200 300 400 500 600 700 R2 99 8 243 524 281 355 520 240 No ofdialysispatients 0600120018002400 Ratepermillionpopulation Taiwan Unitedstates Japan Shanghai Turkey Korea HK Germany Finland prevalenceofESRD 2007 1 Taiwan2 2882 Japan2 0603 USA1 6984 Germany1 1148 Canada1 0379 HK1 02714 Korea97328 Malasia69036 Shanghai44737 Thailand420 USRDS2009 Canada Thailand Malaysia ChineseSocietyofBloodPurification CSBP ESRDRegistrationProgram Endof2007Endof2008ESRDpatients65 047102 863OnHD PDPoint51 7pmp79 1pmpprevalence 52 9 ZouLandwangMfortheChineseSocietyofBloodPurificationClinicalNephrology Vol 73 Suppl 1 2010 27 31 87 provincesrespondedtothissurveyTherewerebigregional provincialdifferences China ESRDGrowthRatetoExceedThatofPopulation 2020 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 ACTUAL PROJECTED 0 7 peryearpopulation 1 0 1 2 peryearESRDpatients 300 000 250 000 200 000 150 000 100 000 50 000 0 1 150 000 000 1 200 000 000 1 250 000 000 1 300 000 000 1 350 000 000 1 400 000 000 1 450 000 000 Totalpappulation ESRDpatients SmithDHetal JAmSocNephrol 2004 15 1363 CollinsAJetal AmJKidneyDis 2008 51 S1 美国CDK的医疗人群 占医疗总预算的24 中国一位尿毒症透析患者 一年的医疗费10万元 尿毒症患者 只是CKD患者的冰山一角 CKD患者的医疗费用 2009KDIGO伦敦研讨会 PrognosisMatters http www kdigo org meetings events CKD Controversies Conference php AndrewS Levey MD波士顿塔夫茨新英格兰医学中心肾脏科主任 教授NKF临床实践指南发展和执行中心主席KDIGO2009伦敦研讨会计划委员会主席KDOQI2004CKD高血压和降压药物指南工作组主席KDOQI2002CKD临床实践指南工作组主席 2002从DOQI到KDOQI指南 从终末期肾病到CKD全程管理 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis2002 39 2Suppl1 S1 266 为提高所有肾病患者的预后 包括最早期的肾脏损害 各个进展阶段 到肾衰的患者 1999年NKF启动指南制定新篇章 即将指南的范围扩大到包括全程的肾脏疾病 Dfor dialysis waschangedtoDfor disease CKD概念的进展 从KDOQI到KDIGO 什么需要改变 新的研究新的资料新的视野 2005KDIGO修订CKD分期的目的 同样致力于改善CKD患者预后 KDIGO成立的使命 改善全球CKD预后 2004年11月KDIGO第一次国际研讨会探讨CKD定义和分期 2005年发表声明修订CKD分期 Development dissemination andimplementationofclinicalpracticeguidelinesaremeanstoimproveoutcomesofCKD 2 LeveyAS etal KidneyInt2005 67 6 2089 100 1 http www kdigo org 2009KDIGO伦敦研讨会 TheDebateShouldBeAboutPrognosis Prognosis CKD的主要转归 CKD检测有哪些进展 eGFR 白蛋白尿 决定预后的主要因素是什么 eGFR 白蛋白尿 其他 目前CKD分期标准是否需要增加与预后有关的因素 现有的CKD定义和分期是否应该修改 EckardtKU etal AmJKidneyDis2009 53 6 915 20 2009KDIGO研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之一 判断CKD预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡 http www kdigo org meetings events CKD Controversies Conference php 在全因死亡的基础上增加CV死亡 肾脏终点在终末期肾病 ESRD 的基础上增加进展性肾病和急性肾损伤 AKI http www kdigo org meetings events CKD Controversies Conference php 2009KDIGO研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之二 在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期 GlomerularDamage PLASMAPROTEINS Lysosomalrupture TubularEpithelium MacrophageInfiltration NH3 Activatedcomplement CytokinesPDGFTGF Fibroblastactivation ECM Interstitium Transferriniron cytotoxicity MCP 1LipidsET 1RANTES CytokinesPDGFET 1 CTGF Albumin Fattyacids cytotoxicity LipoproteinsLDLHDL Complement Vasoconstriction Ischemia 蛋白尿在肾脏病进展中的作用 BurtonGAJKD1996 27 6 765 775 AGEs NFkB CKD患者尿白蛋白水平与ESRD CV死亡及非CV死亡均显著相关 10年ESRD危险比 HUNT2研究 ESRD HallanSI etal JAmSocNephrol2009 20 5 1069 77 Hillegeetal Circulation2002 106 14 1777 82 65589名成人受试者 随访10 3年 非CV死亡 CV死亡 PREVEND研究 CV及非CV死亡 40548名成人受试者 中位随访961天 2009NKF和FDA研讨会 正常 白蛋白尿并不正常 应关注更早期白蛋白尿 LeveyAS etal AmJKidneyDis2009 54 2 205 26 高值白蛋白尿 取代 微量白蛋白尿 极高值白蛋白尿 取代 大量白蛋白尿 NKF和FDA研讨会在原来处于 正常 范围 30mg d 的白蛋白尿中增加了 低值白蛋白尿 10 29mg d 的定义 将人们关注的视线从 微量白蛋白尿 往前转移 表明了NKF和FDA对于更早期白蛋白尿的关注和重视 增加 低值白蛋白尿 的定义 以往被定义为 正常 白蛋白尿水平 http www kdigo org meetings events CKD Controversies Conference php 2009KDIGO研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之三 CKD3期分为2个亚期 GFR30 44及45 59ml min 1 73m2 http www kdigo org meetings events CKD Controversies Conference php 2009KDIGO研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之四 在分期的基础上强调根据病因 如已知 进行分类 CKD发展模式图的演变预示CKD干预策略的转变 进展 但同时可逆转 ConceptualModelforCKD 2002KDOQIGuidelines ConceptualModelforCKD revised LeveyAS AmJKidneyDis2009 2009KDIGO伦敦研讨会 IsCKDtreatable CKD的治疗干预 http www kdigo org meetings events CKD Controversies Conference php RAS阻断治疗的发展 我国肾脏内科应用RASI简史 RASI在我国肾内科的应用简史 1982国产巯甲丙脯酸应用于肾病高血压治疗1985卡托普利 进口 于中国上市 应用于肾科1994贝那普利 洛汀新 于中国上市 应用于肾科1997福辛普利 蒙诺 于中国上市 其他ACEI的登陆 1998全球第一个治疗高血压的血管紧张素受体拮抗剂 AIIA 科素亚在中国上市1999代文引入中国市场 随后安博维的到来2002美卡素进入中国市场 其他ARB ACEI在肾科应用适应证的演变 1995前治疗合并肾脏病的高血压1995后治疗有或无高血压的肾脏病 心血管和肾脏保护 RASI的作用不仅仅是控制血压 高血压 内皮功能紊乱 新发糖尿病和代谢综合症 心血管和肾脏保护 蛋白尿加剧和肾脏损害 心脏和结构改变 BP 依赖效应 AII 介导效应 AII 介导效应 VolpeM etal IntJCardiolPract2007 inpress GFR TIME 无干预 DD型ACEI治疗 IDorII型ACEI治疗 停ACEI ARB ACEI延缓慢性肾衰的进展 ARB治疗 阻断肾素血管紧张素系统有利於肾脏疾病的临床验证 APRILREINRENNALIDNTIRMA 2LEWISCORPORATIVEDETAIL RiskreductionofESRDachievedbyangiotensin convertingenzymeinhibitionorangiotensinreceptorblockadeversusplaceboplusconventionaltreatmentinlarge prospectivetrialsinpatientswithandwithoutdiabetesandovertnephropathy Laverman JAmSocNephrol Volume15 1 Supplement1 January2004 S64 S70 StrippolietalBMJ2004 329 828 39Meta analysisofACEI ARBtrialsinpeoplewithdiabeticnephropathyonallcausemortalityrenaloutcomesRenaloutcomes ACEI Progressionfrommicro tomacroalbuminuria StrippolietalBMJ2004Meta analysisofACEI ARBtrialsinpeoplewithdiabeticnephropathyonallcausemortalityrenaloutcomesRenaloutcomes ARB Progressionfrommicro tomacroalbuminuria RASI能预防新发糖尿病肾病吗 RASI预防微量白蛋白尿的发生 DIRECT RP和RASS研究 RASI不能预防糖尿病肾病 RASS研究与安慰剂相比 依那普利及氯沙坦并不降低血压和尿白蛋白均正常的1型糖尿病患者的微量白蛋白尿发生率 DIRECT RP研究与安慰剂相比 坎地沙坦并不降低糖尿病患者微量白蛋白尿发生风险 5231例正常白蛋白尿的糖尿病患者 随机接受坎地沙坦或安慰剂治疗 至少随访4年 285例血压正常 微量白蛋白正常范围的1型糖尿病患者 将其随机分为氯沙坦组 100mg d 依那普利组 20mg d 及安慰剂组 随访5年 BilousR etal AnnInternMed2009 151 1 11 20 MauerM etal NEnglJMed2009 361 1 40 51 研究启示 对于2型糖尿病伴危险因素 如高血压 高血脂 ARB或ACEI可以预防新发微量蛋白尿的发生对于低危的糖尿病患者 如血压正常 ARB或ACEI并不降低糖尿病患者微量白蛋白尿发生风险 如何使RAS抑制效果最佳 剂量联合应用其它靶环节 平均动脉压 MAP mmHg 推荐降压剂量 可耐受的最佳肾保护剂量 1201101009080 LavermanGD etal KidneyInt2005 94Suppl S54 59 剂量增加 推荐降蛋白尿肾保护剂量 使降压疗效最大化 以蛋白尿达标为标准 探索可耐受的最大肾保护剂量 正确使用ARB兼顾血压和蛋白尿达标 厄贝沙坦300mg降低尿蛋白 有效剂量300mg 初始降压剂量的2倍 相对基线改变 9 6 46 3 6 12 18 24 20 10 0 10 20 30 40 50 NEnglJMed2001 345 870 8 安慰剂 伊贝沙坦300mg 伊贝沙坦150mg 随访 月 NS P 0 001 BP目标值 135 85mmHg 使用肾保护剂量的理由 氯沙坦和ACEI治疗非糖尿病蛋白尿的交叉研究 45 Hypertension 2002 39 129 肾脏局部RAS活力远较系统RAS活力强 间质液 血浆 肾脏 对照组依那普利17 5 血浆ACE活性 肾脏ACE活性 AngIAngII mmol Lorpmol g p 0 01 0 1 2 3 4 80 60 40 20 0 2 0 1 0 1 5 0 5 0 对照组依那普利17 5 TGF 1mRNA的表达 由Ang 结合AT1 R触发并通过细胞内炎症径路而增生的炎症细胞 反过来又会产生Ang 和促进AT1 R的表达 这样就建立了一种正反馈的恶性循环 试验表明大剂量的ARB能更有效地打断这种循环 从而有效地起到阻止肾纤维化的作用 p 0 05vs160mg p 0 021vs 160mg HollenbergNK etal JHypertens2007 25 1921 6 25 57 66 30周时BP 130 80mmHg患者的UAER较基线的中位变化 12 19 30周时UAER 20 g min的患者比例 24 大剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿 缬沙坦160mg 缬沙坦320mg 缬沙坦640mg 缬沙坦160mg 缬沙坦320mg 缬沙坦640mg 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 n 44 n 32 n 32 n 131 n 130 n 130 肾保护剂量的新知 剂量依赖性每种药可能不同大多数2 4倍 如何使RAS抑制效果最佳 剂量联合应用其它靶环节 ARB联合ACEI是否可提高肾保护的效果 CKD时联合使用ACEI与ARB的理论基础 PepineCJ VascularBiology2002 Vol2 No 11 8 肽链内切酶 血管舒张抗增殖 无活性肽 Ang 1 7 AT 1 7 受体 AT1受体 血管紧张素原 肾素 AngI AngII AT2受体 AT3受体 AT4受体 血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌 血管舒张抗增殖凋亡 血管完整性PAI 1 ACE ACE Ang 1 7 和缓激肽 协同拮抗Ang 的不良作用 缓激肽 Ang 1 7 血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激 AngII 血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激 升高 PepineCJ VascularBiology2002 Vol2 No 11 8 CALM研究ARB和ACEI治疗糖尿病微量蛋白尿研究 CALM 结果 ARB16mgodn 42 ACEI20mgodn 43 ARB16mgod ACEI20mgodn 46 ARB16mgodn 49 ACEI20mgodn 46 ARB16mgod ACEI20mgodn 49 0 10 20 30 40 50 60 UACR P 0 04 DBPmmHg P 0 001 P 0 001 0 5 10 15 20 24周治疗后尿白蛋白 肌酐比 UACR 的降低以及舒张压 DBP 的降低联合治疗组中前12周接受单药治疗 ONTARGET试验计划 TheONTARGET TRANSCENDInvestigators AmHeartJ2004 148 52 61 Becauseofanextraordinaryeffortbyinvestigatorsin40countries itwaspossibletocompleterecruitmentfortheONTARGETstudyinMay2003 sevenmonthsaheadofthescheduledtimeline TheONTARGETtrialcurrentlyrecruited25 621patients 研究设计 计划例数 实际 25 620 计划例数 实际 5 926 筛查 随机化 n 23 400 随机化 n 6 000 第6周随访 第6周随访 每6月随访一次 共5 5年 每6月随访一次 共5 5年 雷米普利10mg 日 安慰剂 安慰剂 美卡素80mg 日 安慰剂 美卡素80mg 日 美卡素80mg 日 雷米普利10mg 日 ONTARGET试验计划 主要复合心血管终点 心血管死亡非致命性心肌梗死非致命性卒中因充血性心衰而住院 TheONTARGETTrialProgammeprotocol 主要终点 ONTARGET试验计划 新诊断为充血性心衰心血管血运重建术新发糖尿病认知能力下降 痴呆新发房颤肾病 TheONTARGETTrialProgammeprotocol 次要终点 ONTARGET 三组主要终点 随访时间 年 TheONTARGETInvestigators NEnglJMed2008 358 1547 59 SecondaryandOtherOutcomes RamiprilTelmisartanCombinationTherapyTelmisartanCombinationTherapyOutcome N 8576 N 8542 N 8502 vs Ramiprilvs Ramiprilnumber percent relativerisk 95 CI Revascularization1269 14 8 1290 15 1 1303 15 3 1 03 0 95 1 11 1 04 0 97 1 13 Hospitalization925 10 8 954 11 2 952 11 2 1 04 0 95 1 14 1 04 0 95 1 14 foranginaWorseningor567 6 6 536 6 3 538 6 3 0 95 0 84 1 07 0 96 0 85 1 08 newanginaNewdiagnosis366 6 7 399 7 5 323 6 1 1 12 0 97 1 29 0 91 0 78 1 06 ofdiabetes Anyheartfailure514 6 0 537 6 3 478 5 6 1 05 0 93 1 19 0 94 0 83 1 07 Newatrialfibrillation 570 6 9 550 6 7 537 6 5 0 97 0 86 1 09 0 96 0 85 1 07 Renalimpairment 871 10 2 906 10 6 1148 13 5 1 04 0 96 1 14 1 33 1 22 1 44 Renalfailure48 0 6 52 0 6 65 0 8 1 09 0 74 1 61 1 37 0 94 1 98 requiringdialysis Thenumbersofpatientsincludedinthisanalysiswere5427intheramiprilgroup 5294inthetelmisartangroup and5280inthecombination therapygroup Thiscategoryincludesonlypatientswhodidnothaveatrialfibrillationatbaseline 8296intheramiprilgroup 8259inthetelmisartangroup and8218inthecombination therapygroup Nospecificdefinitionswereused Adeterminationofrenalimpairmentwasbasedontheclinicalinvestigator sreportofaneventthatledtothediscontinuationofastudydrug P 0 001 Copyright nengljmed358 15www nejm orgapril10 2008 ONTARGET Secondaryandotherendpoints RevascularisationHospitalisationforanginaWorseningornewanginaNewdiagnosisofdiabetesAnyheartfailureNewatrialfibrillationRenalimpairmentRenalimpairmentrequiringdialysis RiskRatio 95 FavorsRamipril Telmisartan FavorsRamipril 1 04 0 97 1 13 1 04 0 95 1 14 0 96 0 85 1 08 0 91 0 78 1 06 0 94 0 83 1 07 0 96 0 85 1 07 1 33 1 22 1 44 1 37 0 94 1 98 TheONTARGETInvestigators NEnglJMed2008 358 1547 59 10 10 讨论 怎样正确理解ONTARGET研究的肾脏次要终点结果 对于心血管高危病人 ARB ACEI的联合治疗需要注意哪些问题 ONTARGET研究对象不是肾脏病 以心血管高危的老年患者为研究对象 并不是CKD患者 85 患者有动脉粥样硬化性心血管疾病69 为高血压患者38 患者患有糖尿病 心血管病变对肾脏的危害 伴有严重心血管病变的病例全身血管病变可以造成血管调节功能障碍 以至血流动力学调节不良心脏功能不良可能导致肾脏灌注不良 Ontarget研究病例中不能排除肾动脉狭窄的存在 冠心病的病人在做冠脉造影的同时做肾动脉造影 发现有20 的病人同时存在肾动脉粥样硬化 狭窄程度大于50 当狭窄程度大于60 时方开始有临床表现 具有外周血管动脉粥样硬化的病人作肾动脉造影显示70 同时有肾动脉狭窄但Ontarget研究中肾脏MRI血管造影等资料缺乏 事实上 T R组比R组降蛋白尿要明显 Lancet2008 372 547 Ontarget研究亚组分析 对蛋白尿的影响 大剂量ACEI 大剂量ARB的应用证据 大剂量缬沙坦在大剂量赖诺普利的基础上进一步显著降低微量白蛋白尿 VALERIA研究 133例高血压合并微量白蛋白尿患者 随机接受赖诺普利40mg 缬沙坦320mg或缬沙坦 赖诺普利320 20mg治疗30周 P NSvs赖诺普利或缬沙坦 赖诺普利 P 0 029vs赖诺普利 41 51 62 UAER较基线几何平均变化率 MAU恢复至正常尿蛋白的患者比例 赖诺普利20mg 缬沙坦320mg 缬沙坦 赖诺普利320 20mg 70 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 17 31 38 P NSvs赖诺普利或缬沙坦 赖诺普利 P 0 034vs赖诺普利 赖诺普利20mg 缬沙坦320mg 缬沙坦 赖诺普利320 20mg 49项联合治疗Meta分析 双重阻断RAS 与单用ARB相比 蛋白尿进一步降低25 与单用ACEI相比 蛋白尿进一步降低22 AnnInternMed 2008 148 30 48 结论支持RASS双重阻断 如何使RAS抑制效果最佳 剂量联合应用其它靶环节 治疗24周 仍有白蛋白尿的患者比例 最大推荐剂量RAS抑制剂治疗糖尿病肾病 66 患者尿蛋白未恢复 5 患者进展为临床显性蛋白尿 n 195 n 194 n 201 n 195 n 194 n 201 进展为临床显性蛋白尿的患者比例 安慰剂 厄贝沙坦150mg 厄贝沙坦300mg 安慰剂 厄贝沙坦150mg 厄贝沙坦300mg ParvingHH etal NEnglJMed2001 345 870 8 RAS抑制剂治疗糖尿病肾病 仍有33 44 的患者发生肾脏终点事件 40 50 30 20 10 0 12 24 36 48 发生终点事件 安慰剂 氯沙坦 RR降低16 p 0 024 月 联合肾脏终点事件 RENAAL 残余风险 43 5 联合肾脏终点事件 IDNT 6 12 18 24 30 36 42 48 50 40 30 20 10 厄贝沙坦 氨氯地平 安慰剂 月 RRp值IvsP0 800 024IvsA0 770 006AvsP1 04ns 发生终点事件 0 残余风险 32 6 Brenneretal NEnglJMed2001 345 861 869 2 Lewisetal NEnglJMed2001 345 851 860 联合肾脏终点 血肌酐倍增 终末期肾病和全因死亡 RAS抑制剂治疗非糖尿病肾病 IgAN 平均尿蛋白排泄仍有1 23g 天 HKVIN 尿蛋白 g 天 周 012245276104 32 521 510 5 安慰剂 缬沙坦 P 0 001 LiPK AmJKidDis2006 47 751 60 多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 入组109例中国IgA肾病患者 尽管接受ARB治疗 糖尿病肾病的高血压患者肾功能下降的速度仍然较快 GFR的平均下降速度 mL min 1 73m2 yr 6 0 2 4 8 RENAAL2 IDNT3 随着年龄增长 GFR的正常下降速度 1 Weber345 851 860 伴肾脏病的高血压患者血压达标率低 达标血压 糖尿病或肾病患者血压 130 80mmHg 其他患者 140 90mmHg 全国22个城市 100家三甲医院 共入组5186例患者 血压达标率 胡大一等 中华心血管病杂志 2010 38 230 238 n 812 n 1139 n 1891 n 936 目前的RAS抑制剂是否已经足够 进一步的阻断RAS可能有更好的肾脏保护作用 ARB和ACEI可延缓肾病的进展 然而肾脏损伤和终末期肾病的进展仅仅是延缓并不能停止 ARB和ACEI肾脏保护作用很有限 部分原因为这些药物不能彻底阻断RAS 与ACEI ARB不同 直接肾素抑制剂 DRI 作用于RAS的源头 降低PRA A n g i o t e n s i n o g e n Angiotensinogen Renin Ang I Ang II ACE AT 1 receptor ACEI ARB A n g i o t e n s i n o g e n 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II ACE AT 1 受体 ACEI ARB 阿利吉仑 Renin 肾素 血管紧张素原 阿利吉仑 负反馈环 M llerDN7 45 54 阿利吉仑对高血压伴糖尿病患者蛋白尿的影响 ParvingHH etal NEnglJMed2008 358 23 2433 2446 试验概述 ParvingH H etal NewEnglJMed2008 358 2433 2446 试验设计 ParvingH H etal NewEnglJMed2008 358 2433 2446 轻中度高血压伴2型糖尿病肾病患者 UACR200 3500mg g n 599 目标血压 130 80mmHg 患者接受最佳降压治疗以使两组血压水平相当 ParvingH H etal NewEnglJMed2008 358 2433 2446 在2型糖尿病肾病患者中阿利吉仑显著降低尿白蛋白排泄 基线UACR值 阿利吉仑513pg mL 安慰剂553pg mL 基线为 2周时数值 数据以几何均数的变化百分数表示 P 0 001vs安慰剂组 氯沙坦100mg和最佳治疗 阿利吉仑300mg 氯沙坦100mg和最佳治疗 安慰剂 6个月时与基线 相比 UACR变化的均值 0 15 20 10 5 n 289 n 287 18 5 2 UACR较安慰剂降低20 ParvingH H etal NewEnglJMed2008 358 2433 2446 阿利吉仑对2型糖尿病患者心肾事件的影响 重视VitD对CKD的治疗作用 维生素D在体内代谢 维生素D在体内代谢过程中有两个重要的羟化步骤 一个是在肝脏25羟化酶作用下生成25羟维生素D 另一个羟化的场所是在肾脏完成的 25羟维生素D在肾脏产生的1 羟化酶的的作用下 生成最具生物活性的1 25 OH 2D即骨化三醇 当CKD患者肾功能进行性受损 有效肾单位减少时必然使得肾脏1 羟化酶产生减少导致1 25 OH 2D水平的降低 活性维生素D在慢性肾脏病中的应用 活性维生素D在慢性肾脏病 矿物质和骨异常 CKD MBD 中的应用活性维生素D的肾脏保护作用 降低蛋白尿 研究进展 活性维生素D是一种前类固醇激素 在生理浓度时主要通过VDR膜受体 mVDR 发挥经典的调节钙磷代谢的作用 参与维持钙磷平衡 活性维生素D的经典作用 在CKD病程早期就已经出现活性维生素D的缺乏 AGal MoscoviciandSMSprague UseofvitaminDinchronickidneydiseasepatients KidneyInt 2010 78 146 151 FGF 成纤维细胞生长因子 维生素D缺乏是CKD患者透析或死亡的危险因素 PRavanietal VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease KidneyInternational 2009 75 88 95 活性维生素D作用下降导致心血管死亡的可能机制 甲旁亢的主要发生机制 MoeSM etal AmJNephrology 2003 23 369 79 直接作用直接作用于甲状旁腺 减少甲状旁腺细胞的增殖 降低PTH基因的转录 抑制PTH的合成与分泌 增加甲状旁腺VDR数目 增加甲状旁腺对钙的敏感性 恢复钙调定点正常间接作用促进小肠对钙的吸收 提高血钙水平 反馈抑制PTH分泌骨骼作用作用于骨骼的VDR 增加其数目与敏感性 改善骨骼对PTH的抵抗 调节骨代谢 促进骨的形成 有效缓解骨痛 1 25 OH 2D3对SHPT治疗作用机制 SHPT应早期监测 早期治疗CKD的不同分期 对PTH有不同的目标范围 要选用不同的治疗方法以最小剂量的活性维生素D3 维持血PTH Ca P在合适的目标范围 避免不良反应 活性维生素D的合理应用 CKD MBD概念的问世是CKD钙磷代谢紊乱认识发展的新标志 2005年KDIGO第一次明确提出使用慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常 chronickidneydisease mineralandbonedisorder CKD MBD 的新概念 指出CKD MBD是全身性系统性疾病 常具有下列一个或一个以上表现 钙 磷 PTH或维生素D代谢异常 骨转化 矿化 骨容量 骨骼线性生长或骨强度的异常 血管或其他软组织钙化 活性维生素D在慢性肾脏病中的应用 活性维生素D在慢性肾脏病 矿物质和骨异常 CKD MBD 中的应用活性维生素D的肾脏保护作用 降低蛋白尿 研究进展 影响CKD预后的危险因素 PRavanietal VitaminDlevelsandpatientoutcomeinchronickidneydisease KidneyInternational 2009 75 88 95 活性维生素D的其它生物学作用 可调控细胞有丝分裂 抑制多种组织细胞增殖 分化和改变细胞生物学功能 发挥免疫调节 改善糖代谢 调控肾素血管紧张素系统等多种生物学功能 维生素D生物学效应主要由核受体 nVDR 核受体介导 后者本质上是一种配体依赖的核转录因子 与维生素D3结合形成激素 受体复合物 以二聚体形式转位至核内作用于靶基因启动子区域的维生素D反应元件序列 调节结构基因的表达 影响细胞增殖分化以及相应的生物学功能 维生素D还可以通过非VDR依赖途径发挥其非基因组作用 基础研究 1 25 OH 2D3对足细胞的保护作用 许多证据表明足细胞是肾小球损伤的起始受累细胞 并且与肾脏病变的进展密切相关足细胞上存在1 25 OH 2D3受体通过鼠次全切模型观察1 25 OH 2D3减少时足细胞的数量 容积 超微结构的变化以及结构分子改变和结蛋白的关系 基础研究 1 25 OH 2D3减少足突细胞丢失 93 98 81 88 足突细胞数 数量 肾小球 假性肾脏切除 安慰剂 假性肾脏切除 1 25 OH 2D3 肾脏次全切除 安慰剂 肾脏次全切除 1 25 OH 2D3 P 0 05 P 0 05 AmJPhysiolRenalPhysiol286 F526 F533 2004 基础研究 1 25 OH 2D3减少足突细胞丢失 Desmin染色 足突细胞受损的标志 肾脏次全切除 安慰剂 肾脏次全切除 1 25 OH 2D3 AmJPhysiolRenalPhysiol286 F526 F533 2004 基础研究 1 25 OH 2D3抑制系膜细胞增殖 53 2 52 1 103 0 67 7 系膜细胞数 数量 肾小球 假性肾脏切除 安慰剂 假性肾脏切除 1 25 OH 2D3 肾脏次全切除 安慰剂 肾脏次全切除 1 25 OH 2D3 P 0 05 P 0 05 AmJPhysiolRenalPhysiol286 F526 F533 2004 基础研究 结果 钙三醇抑制TGF 1诱导的肾间质纤维细胞的增殖 结果 钙三醇对TGF 1诱导的肾间质纤维细胞增殖周期的影响 结果 钙三醇对TGF 1诱导的 SMA CTGF和FNmRNA表达 结果 钙三醇对TGF 1诱导的肾间质纤维细胞FN和 SMA蛋白合成 体内研究 骨化三醇显著抑制炎性因子的释放 PanichiV DePietroS AndreiniBetal Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction aroleforintracellularcalcium KidneyInt1998 54 1463 1469 体内研究 12例血透患者骨化三醇治疗3个月前 白柱 后 黑柱 外周血单核细胞 PBMC 产生的炎性因子比较 与治疗后比较 p 0 05 骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性 PanichiV DePietroS AndreiniBetal Calcitriolmodulatesinvivoandinvitrocytokineproduction aroleforintracel