抗恶性肿瘤药ppt课件.ppt

目的要求 1 掌握抗肿瘤药的分类 各类的作用原理 不良反应和代表药 2 熟悉抗肿瘤药与细胞增殖动力学的关系 3 了解联合用药的原则 1 肿瘤概述 肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤 一般所说的癌即指恶性肿瘤而言 恶性肿瘤从组织学上分为上皮性的癌和非上皮性的肉瘤及血液癌 良性恶性的区别常根据临床的预后加以判定 有的学者主张良性肿瘤和恶性肿瘤之间是存在着连续的阶段 可是有的良性 肿瘤例如前列腺腺瘤 乳腺纤维腺瘤 子宫肌瘤 血管球瘤等是和内分泌 神经等机体调节机制有密切关系的组织增生 因而有的学者主张它和恶性肿瘤有本质上的区别 2 概述 恶性肿瘤严重危害人类健康 是城市人口的第一死因 治疗手段 手术切除 放射治疗 化学治疗新治疗手段 免疫治疗 血管生成抑制剂治疗 基因治疗 生物反应调节剂治疗等抗肿瘤药 地位及局限性辅助 控制播散和转移 抑制复发可治愈 睾丸癌 绒癌 淋巴瘤 白血病等 3 一 抗肿瘤药的分类 按作用方式 细胞毒类 传统化疗药 非细胞毒类 4 细胞毒类抗恶性肿瘤药分类 根据化学结构及来源分类烷化剂抗代谢药 结构类似物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药其他 5 根据作用机制分类1 干扰核酸生物合成的药物2 直接影响DNA结构与功能的药物3 干扰转录过程阻止RNA合成的药物4 干扰蛋白质合成与功能的药物 根据药物作用的细胞增殖周期分类1 细胞周期非特异性药物2 细胞周期特异性药物 6 非细胞毒类抗恶性肿瘤药分类 根据作用机制分类调节体内激素平衡药单克隆抗体信号转导抑制剂细胞分化诱导剂细胞凋亡诱导剂新生血管生成抑制剂抗肿瘤侵袭及转移药肿瘤耐药性逆转药其他 7 二 抗肿瘤药的药理作用机制 细胞毒类抗肿瘤药的作用机制非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 8 细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 肿瘤细胞生物学共性 分化不良 增殖过度诱导分化 抑制增殖或导致死亡 9 肿瘤细胞增殖动力学 增殖细胞群指标 生长比率 growthfraction GF 细胞周期 G1期 S期 G2期 M期 控制点 G1 S期 S G2期和G2 M期特点 呈指数方式生长 生化代谢活跃 对药物敏感 非增殖细胞群 静止 G0 期细胞暂不增殖的后备细胞 肿瘤复发的根源 对药物不敏感 无增殖力或已分化细胞肿瘤中比例很少 死亡细胞 10 细胞增殖周期及药物作用 11 细胞周期非特异性药物可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物 如烷化剂和抗癌抗生素 细胞周期特异性药物仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞敏感的药物 如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长春碱类等 抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类 12 各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线 骨髓干细胞 淋巴瘤细胞 氮芥 13 非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 改变激素失衡状态抑制增殖相关受体活性抑制细胞信号转导分子诱导分化诱导凋亡抑制新生血管生成抑制转移逆转肿瘤耐药性其他 14 第二节常用抗肿瘤药物 一 影响核酸生物合成的药物 抗代谢药 核酸合成前体的结构类似物主要作用于S期周期特异性药物 15 核酸碱基结构示意图 腺嘌呤 鸟嘌呤 胞嘧啶 尿嘧啶 胸腺嘧啶 16 周期特异性药物 细胞周期特异性药物是指那些仅对恶性肿瘤细胞增殖周期中某一期细胞有杀灭作用的药物 例如 羟基脲 阿糖胞苷 巯嘌呤 甲氨喋呤等 能干扰DNA的合成 对恶性肿瘤细胞的S DNA合成 期有特异性杀伤作用 长春新碱和长春花碱 则可特异地杀伤处于M 有丝分裂 期的细胞 17 5 10 甲酰四氢叶酸 脱氧胸苷酸 dTMP 一碳单位与四氢叶酸 18 嘌呤核苷酸的合成1 从头合成5 R PIMP2 补救合成腺嘌呤AMPPRPP 次黄嘌呤IMP PPi鸟嘌呤GMP腺嘌呤核苷 C8N5 N10 CH FH4 C2N10 CHO FH4 APRTHGPRTHGPRT 腺苷激酶 AMP 磷酸核糖转移酶 5 磷酸核糖 焦磷酸 次黄嘌呤核苷酸 19 嘧啶核苷酸的合成1 从头合成 UMP UDP2 补救合成嘧啶 PRPP一磷酸嘧啶核苷酸 PPi尿嘧啶核苷UMP胞嘧啶核苷CMP脱氧胸苷dTMP CO2谷氨酰胺 嘧啶磷酸核糖转移酶 胞苷激酶 UTPCTP dCTP CTP合成酶 尿苷激酶 20 磷酸戊糖途径的氧化反应葡萄糖 6磷酸葡萄糖 2NADP H2OG 6 PD5磷酸核糖 CO2 2NADPH 2H 脱氧 核糖 核苷酸的生成NDPdNDP 核糖核苷酸还原酶 己糖激酶 21 抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节 22 甲氨喋呤 methotrotrexate MTX 氨甲喋呤 1 二氢叶酸还原酶抑制剂 23 药理作用对二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用 使dTMP合成受阻 也可阻止嘌呤核苷酸的合成 临床应用急性白血病 儿童 绒癌等 亚叶酸钙作为救援剂可减轻骨髓毒性 大剂量MTX经一定时间后用救援剂 提高对实体瘤的效果 24 氟尿嘧啶 5 fluorouracil 5 FU 2 胸苷酸合成酶抑制剂 嘧啶抑制药 25 药理作用5 FU在胞内转变为5F dUMP 5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 抑制脱氧胸苷酸合成酶 阻止dUMP甲基化为dTMP 阻止DNA合成 影响S期 5F UMP 掺入RNA中干扰蛋白质的合成 对其他各期细胞也有作用临床应用对多种肿瘤有效 消化道肿瘤及乳腺癌疗效好 26 6 巯嘌呤 6 mercaptopurine 6 MP 次黄嘌呤 巯嘌呤 3 嘌呤核苷酸互变抑制剂 嘌呤抑制药 27 药理作用6 MP转化为硫代肌苷酸 TIMP 阻止IMP转变为AMP和GMP 干扰嘌呤代谢 阻碍核酸合成 影响S期 对G1期也有延缓作用 临床应用急性淋巴细胞白血病 儿童 慢 绒癌 大剂量 28 5 DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷 cytarabine Ara C 29 药理作用Ara C转化为Ara CMP 磷酸胞苷 经磷酸激酶作用转化为Ara CDP和Ara CTP 抑制DNA多聚酶 阻止DNA合成 也可掺入DNA中干扰其复制 使细胞死亡 临床应用用于急粒 急单等 30 干扰核酸合成药的主要特点 不良反应消化道反应 骨髓抑制 均可出现 5 FU MTX显著脱发 肾损 大剂量 5 FU MTX肝脏损害 31 二 直接影响DNA结构及功能的药物周期非特异性药物多可直接与DNA共价键结合 从而破坏DNA 包括以下药物 1 烷化剂2 铂类3 某些抗癌抗生素4 拓扑异构酶抑制剂 32 1 烷化剂 具有活泼的烷化基团 氯乙胺基 乙撑亚胺基 磺酸酯基主要与DNA两条互补链上的鸟嘌呤N7或其他碱基基团结合 导致 交叉联结 阻碍DNA复制 脱嘌呤 DNA链断裂 季铵N致电子密度和分布变化 复制时碱基配对错码 33 CH2CH2ClNR NCH2CH2Cl 双 氯乙胺基乙撑亚胺基 CH2OSO2 CH3CH2OSO2 CH3磺酸酯基 烷化剂的烷化作用示意图 34 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 药理作用抗肿瘤 免疫抑制CTX醛磷酰胺磷酰胺氮芥丙烯醛临床应用广谱 对恶性淋巴瘤疗效较显著 多发性骨髓瘤 急淋 卵巢癌 乳腺癌等不良反应消化道反应 骨髓抑制 出血性膀胱炎 脱发 35 白消安 busulfan 又名马利兰myleran 窄谱 慢粒疗效显著 缓解率80 90 36 亚硝脲类 nitrosoureas p494 脂溶性高 易透BBB 用于脑瘤 黑色素瘤及胃肠道肿瘤等 37 烷化剂的主要特点 38 顺铂 cisplatin DDP 与DNA单链内或双链间的交叉联结广谱 对多种实体瘤有效 与BLM VLB联合化疗可根治睾丸肿瘤不良反应消化道反应 肾脏毒性 骨髓抑制 听力减退等卡铂作用同顺铂 肾毒性等小但骨髓抑制 奥沙利铂第三代铂类 2 铂类 39 奥沙利铂 奥沙利铂为具有细胞毒作用的其它抗癌药物 属于新的铂类抗癌药 呈白色或类白色冻干疏松块状物 常用于转移性结直肠癌治疗 或辅助治疗原发性肿瘤完全切除后三期 DukesC 结肠癌 40 3 破坏DNA的抗生素类丝裂霉素 mitomycinC MMC 周期非特异性药物 与DNA双链形成交叉联结 广谱 常用于消化道肿瘤 毒性较大 氨甲酰酯基 41 丝裂霉素的生物还原活化及对DNA链内交联的作用 42 与DNA的A T结合 导致DNA单链或双链断裂 阻止DNA复制以皮肤 肺分布较多且不易灭活 鳞状上皮癌首选 也用于淋巴瘤 睾丸癌 与DDP及VLB合用可部分根治 无免疫抑制 骨髓抑制轻 可致肺纤维化 博来霉素 BLM 43 博来霉素的结构 不同组分R不相同 44 博来霉素与DNA相互作用 形成BLM DNA Fe2 O2复合物 45 4 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类干扰DNA拓扑异构酶 破坏DNA结构 抑制DNA合成 主要作用于S期 喜树碱用于胃癌 肠癌 绒癌 粒系白血病 不良反应较大 胃肠反应 骨髓抑制 血尿 脱发等 羟基喜树碱用于原发性肝癌 头颈部癌 白血病 不良反应较轻 46 鬼臼毒素类 鬼臼毒素与微管蛋白结合 破坏纺锤丝形成依托泊苷干扰DNA拓扑异构酶 使DNA双链断裂 常与顺铂 博来霉素联用于治疗肺癌及睾丸肿瘤替尼泊苷用于儿童白血病 婴儿单核细胞性白血病 不良反应 骨髓抑制 消化道反应 大剂量肝毒性 47 三 嵌入DNA干扰转录RNA的药物周期非特异性药物影响转录过程嵌入DNA 干扰模板功能如放线菌素D和蒽环类抗生素 柔红霉素 阿霉素等 48 放线菌素D dactinomycin DACT 嵌入DNA双螺旋链中相邻的G C碱基对之间 与DNA结合成复合体 阻碍RNA多聚酶的功能阻止mRNA的合成周期非特异性药物 对G1期作用较强 抑制G1期转变成S期 窄谱 用于肾母细胞瘤 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤等 49 放线菌素D嵌入DNA的模式图 50 蒽环类 嵌入DNA碱基对之间 抑制DNA的模板功能阻止转录及DNA复制 不良反应为骨髓抑制和心脏毒性多柔比星 doxorubicin 阿霉素ADM 广谱 可用于急性白血病 恶性淋巴瘤及实体瘤等多种联合化疗方案柔红霉素 daunorubicin DNR 用于急淋 急粒 51 52 四 抑制蛋白质合成与功能的药物影响蛋白质合成的各个环节 干扰氨基酸供应的药物 如门冬酰胺酶 影响微管蛋白的药物 如长春碱类 鬼臼毒素类和紫杉醇 干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱 53 1 微管蛋白活性抑制剂 长春碱类能与微管蛋白特异性结合 抑制微管蛋白聚合 阻止微管形成 抑制有丝分裂 周期特异性药物 长春碱 vinblastin VLB 急性白血病 何杰金氏病 绒癌 睾丸肿瘤主要引起骨髓抑制 偶见外周神经炎长春新碱 vincristin VCR 急淋 童 淋巴瘤 其他肿瘤的联合化疗主要不良反应为神经毒性 骨髓抑制不明显 54 紫杉醇 paclitaxel 选择性促进微管蛋白聚合并抑制解聚 影响纺锤丝功能 抑制有丝分裂 对转移性卵巢癌和乳腺癌效果较好不良反应 骨髓抑制 周围神经病变等 55 影响核蛋白体功能阻止蛋白质合成的药物三尖杉酯碱类抑制蛋白质合成的起步阶段 并使核蛋白体分解 释放新生肽链 但不阻止mRNA或tRNA与核蛋白体的结合 用于急粒 急单 56 影响原料供应的药物L 门冬酰胺酶 L asparaginase 水解门冬酰胺 使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺 生长受抑制 正常细胞影响小 主要用于急性淋巴细胞性白血病 骨髓抑制作用罕见 57 第三节细胞毒类抗肿瘤药的存在问题和应用原则 一 毒性反应近期毒性共有 骨髓 消化道 毛囊特有 心 肾 肺 神经 膀胱远期毒性第二原发恶性肿瘤 不育 致畸 脊髓抑制较轻博来霉素 多柔比星 顺铂 博来霉素 长春新碱 环磷酰胺 58 二 耐药性 天然耐药性获得性耐药性 原药耐药性 primarydrugresistance PDR 多药耐药性 multidrugresistance MDR 主要机制 P 糖蛋白 P gp 主动外排克服耐药 用药方案 新药逆转抗药性 基因治疗 抗P gp抗体 59 三 应用原则 从细胞增殖动力学考虑 招募作用增长慢者先用周期非特异性 增长快者如白血病 先用周期特异性药物 同步化作用 从作用机制考虑不同机制合用 从药物毒性考虑 减少重叠 降低毒性 从药物的抗瘤谱考虑消化道腺瘤 氟尿嘧啶 环磷酰胺 丝裂霉素 鳞癌 博来霉素 甲氨喋呤 肉瘤 环磷酰胺 顺铂 阿霉素 给药方法大剂量间歇疗法 60 一 调节体内激素平衡的药物 第四节非细胞毒类抗肿瘤药 61 二 单克隆抗体 曲妥珠单抗人表皮生长因子受体蛋白2利妥昔单抗CD20 62 Herceptin 人源化的抗p185HER2的单克隆抗体 适应症 原癌基因人类表皮生长因子受体2 HER过表达的乳腺癌 HER2过表达的转移性胃癌和食管胃结合部腺癌 常见的不良反应有 发热 寒战 恶心 呕吐 腹泻和头疼等严重的不良反应 心脏毒性 与蒽环类合用最容易产生 左心室射血分数LVEF降低 或者充血性心力衰竭 生产厂家 Roche Genentech基因泰克 63 美罗华 利妥昔单抗 产地国家 美国生产厂家 Roche Genentech基因泰克适应症 淋巴瘤利妥昔单抗是一种嵌合鼠 人的单克隆抗体 该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合 此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞 但在造血干细胞 后B细胞 正常血浆细胞 或其他正常组织中不存在 该抗原表达于95 以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤 64 三 信号转导抑制剂 伊马替尼Bcr Abl酪氨酸激酶抑制剂慢粒吉非替尼EGFR酪氨酸激酶抑制剂Bcr Abl酪氨酸激酶持续激活 引起细胞增殖 黏附和生存性质的改变 分别导致产生慢性粒细胞白血病 CML 和急性粒细胞白血 ALL 65 甲磺酸伊马替尼 甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr Abl酪氨酸激酶 能选择性抑制Bcr Abl阳性细胞系细胞 Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白