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Meta分析在医学研究中，绝大多数的医学现象都呈一定的随机性，因此医学研究的结果都受随机抽样误差影响而有所差异。所以对于同一研究问题的多个研究结果往往不全相同，有些研究的结论甚至相反。因此如何从结果不一的同类研究中综合出一个较为可靠的结论是医学研究中常常需要面临的问题。Meta分析就是研究如何综合同类研究结果的一种统计分析方法。Meta分析就是把相同研究问题的多个研究结果视为一个多中心研究的结果，运用多中心研究的统计方法进行综合分析。Meta统计分析可以分为确定性模型分析方法和随机模型分析方法。较常用的确定性模型Meta分析有Mantel-Haeszel统计方法(仅适用于效应指标为OR)和GeneralVarianceBased统计方法。然而所有的确定性模型统计方法都要求Meta分析中的各个研究的总体效应指标(如：两组均数的差值等)是相等的，并称为齐性的(Homogeneity)，而随机模型对效应指标没有齐性要求。因此Meta分析可以采用下列分析策略：1)如果各个研究的效应指标是齐性的，则选用确定性模型统计方法：l 效应指标为OR，则采用MantelHaeszel统计方法l 效应指标为两个均数的差值、两个率的差值、回归系数、对数RR等近似服从正态分布的效应指标，则采用GeneralVariacne-Based方法进行Meta统计分析。2)如果各个研究的效应指标不满足齐性条件或者研究背景无法用确定性模型进行解释的，则采用随机模型进行Meta统计分析。为了使读者较容易地掌握Meta分析方法，以下将结合STATA软件的Meta分析操作命令，通过实例介绍Meta分析步骤和软件操作以及相应的统计分析结果解释，然后对Meta分析中所涉及的统计公式进行分类汇总小结。确定性模型的Meta分析方法例1：为了研究Aspirin预防心肌梗塞(MI)后死亡的发生，美国在1976年1988年间进行了7个关于Aspirin预防MI后死亡的研究，其结果见表1，其中6次研究的结果表明Aspirin组与安慰剂组的MI后死亡率的差别无统计意义，只有一个研究的结果表明Aspirin在预防MI后死亡有效并且差别有统计意义。现根据表1所提供的资料作Meta分析。表1 Aspirin预防心肌梗塞后死亡的研究结果研究Aspirin组安慰剂组编号观察人数死亡人数死亡率PE(%)观察人数死亡人数死亡率PC(%)P值 OR*1615497.976246710.740.0940.7202758445.80771648.300.0570.681383210212.2685012614.820.1250.80343173210.093093812.300.3820.80158108510.494065212.810.2290.7986226724610.8522572199.700.2041.13378587157018.288600172020.000.0040.895注：。可以证明：OR1对应PEPC；OR1对应PEchi2 = 0.1269 Test that combined OR = 1: Mantel-Haenszel chi2(1) = 10.82 Prchi2 = 0.0010各个研究的OR齐性检验(H0：总体OR1总体OR2总体OR7公共总体OR)设齐性检验的检验水平a=0.1，齐性检验的卡方值为9.95，自由度为6，相应的P值=0.12690.1，因此可近似认为OR是齐性的。综合效应的统计检验H0：公共的总体OR1 vs H1：公共的总体OR1设综合效应的统计检验水平a=0.05，对应的MantelHaeszel卡方=10.82，自由度为1，相应的P值=0.00100.05，因此可以推断综合分析中公共总体OR不等于1，公共OR的MantelHaeszel估计值0.8968，相应的95%可信区间为(0.8405，0.9570)，因此在95%可信意义下可以推断综合分析的总体OR1(或者说：可以断定总体OR1的概率大于0.95)。由于本研究的，因此可以推断：Aspiring组的死亡率低于安慰剂组的死亡率，并且差别有统计意义。结论：服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。例2：为了研究某减肥药的疗效，现以身高体重指数BMI为疗效观察指标，为了避免其它的混杂作用，故限定所有研究对象均为45岁至55岁的健康女性(其它体检指标均正常)。研究问题为：通过一个疗程的治疗，该药物是否能降低45岁至55岁的健康女性的BMI? 因此需要检验治疗组和对照组所对于BMI总体均数是否相同？现收集了6个研究的结果如下所收集研究治疗组对照组两个样本均数的差值d两个样本均数差值的标准误seP值结果的编号(no)均数(meanE)标准差(SE)样本量(nE)均数(meanC)标准差(SC)样本量(nC)128.03.33029.02.8351.00.7661590.1910225.52.93427.42.7311.90.6946320.0083326.52.73227.52.9311.00.7064720.1615427.83.43329.82.6312.00.7539020.0107527.23.03028.12.932-0.90.7502080.2345628.02.86029.23.150-1.20.5682140.0353在这6个研究中，研究结果表明：有3组BMI的差异有统计意义(P值0.05)，但是另外3组BMI的差异无统计意义。因此存在较大的争议，所以有必要通过Meta分析综合这6个研究的结果。总体效应指标为治疗组BMI的总均数对照组BMI的总体均数：，相应的样本效应指标为meanD=meanEmeanC，标准误，由于计算较为简单而且表中已给出，故不详细叙述。以均数差值为效应指标的Meta分析可以用General Variance-Based方法进行综合分析。计算步骤简述如下：一、 计算各个研究的权重：研究编号i123456标准误sei0.7661590.6946320.7064720.7539020.7502080.568214权重wi1.7035792.072482.0035961.7594231.7767923.097249二、 计算加权平均的均数差和相应的方差研究编号I123456合计两个均数差值di-1.0000 -1.9000 -1.0000 -2.0000 -0.9000 -1.2000 权重wi1.7036 2.0725 2.0036 1.7594 1.7768 3.0972 12.4131 widi-1.7036 -3.9377 -2.0036 -3.5188 -1.5991 -3.7167 -16.4795 加权平均的均数差加权平均的均数差的方差三、 齐性检验：。如果各个研究的两个总体均数的差值md是相等的，则Q近似服从自由度为5的卡方分布(自由度=研究个数1，本例df=6-15)。设齐性检验的统计检验水平a=0.1。研究编号I123456合计两个均数差值di-1.0000 -1.9000 -1.0000 -2.0000 -0.9000 -1.2000 效应差异0.3276 -0.5724 0.3276 -0.6724 0.4276 0.1276 权重wi1.7036 2.0725 2.0036 1.7594 1.7768 3.0972 12.4131 wi()20.1828 0.6791 0.2150 0.7955 0.3249 0.0504 2.2477 齐性检验统计量2.24770.1。因此可以近似认为各个研究的效应是齐性的。四、 计算的95%可信区间综合的总体均数差值md的下限综合的总体均数差值md的上限因此综合的总体均数差值md的95%可信区间为(1.8839，0.7713)五、 假设检验H0：综合的总体均数差值md0 vs H1：综合的总体均数差值md0检验统计量，|Z|0.96，对应P值0.1，因此可以认为各个研究之间的效应是齐性的。均数差的加权平均值Est=-1.328总体均数差值的95%下限Lower=1.884，总体均数差值的95%上限Upper=0.771检验统计量Z=4.677，相应P值0.001STATA软件输出结果与上述计算一致，结论与上述相同。General Variance-Based方法进行Meta分析都可以用STATA软件中的Meta命令，但要求效应指标统计量近似服从正态分布，常见的效应指标统计量有：取对数的相对危险度ln(RR)，回归系数b，两个率的差值(要求率比较大，接近0.5)，对数OR，效应指标及其标准误计算见下表效应指标D效应指标的标准误se(d)有关两个率比较的统计量,，d=ln(RR)d=P1P2d=ln(OR)*回归系数d=bse(b)两个样本均数的差值*虽然OR可以通过取对数后，再用General Variance-Based方法进行Meta分析，但是有关研究表明：对于OR为效应指标而言(四格表资料)，MantelHaeszel方法要优于General Variance-Based方法，所以我们还是建议用MantelHaeszel方法对OR的四格表资料进行Meta分析。在STATA软件Meta分析操作命令为 meta 效应指标 效应指标的标准误 随机模型的Meta分析方法为了帮助读者较好地理解Meta分析的随机模型，先举一个比较容易理解的收缩血压观察的随机模型例子(非Meta分析)。例如，任一正常人的收缩血压随着时间变化呈随机性的变化，因此对于任一观察对象的一次收缩压观察值与该对象自身平均收缩压之间存在一个随机变异并称为个体自身内部随机变异(个体内变异)。而任一正常人的平均收缩压与所有正常人平均收缩压的总体均数(正常人群的总体均数)之间也存在随机变异的并称为个体之间的随机变异(简称个体间变异)。所以正常人收缩压的一次观察值与正常人群的收缩压总体均数之间含有两个层次的随机变异：个体内变异和个体间变异。Meta分析中随机模型把随机变异分为2个层次。在第一个层面上，任一研究的总体均数(简称均数)与该研究的样本均数之间都存在抽样误差，因此这种抽样误差视为个体内变异(该研究内的变异)；在第二个层面上，首先假定存在许许多多同一研究问题的的研究，由于研究之间在许多因素上存在微小差异，并且导致各个研究的总体均数之间存在差异并视为随机变异。同一研究问题的所有这些研究的总体均数构成了一个集合可视为一个总体以及这些(研究)总体均数的平均数就是它们的总体均数，为了叙述方便称为群体总体均数。并且认为Meta分析所收集的若干个研究仅是许许多多个研究中的一个随机抽样，这些研究的总体均数与群体总体均数之间的变异为随机变异(个体间变异)。因此任意一个研究中的效应指标的样本估计值与该研究的总体均数之间存在个体内变异，而该研究的总体均数与群体总体均数之间存在个体间变异，所以在Meta分析的随机模型中，任一研究中的样本均数与群体总体均数之间也含有两种随机成分：研究内部的抽样误差(个体内变异)和研究之间的随机变异(个体间变异)。Meta分析中的随机模型的统计分析就是对群体总体均数进行统计推断。随机模型也要求效应指标近似服从正态分布或变换后的效应指标近似服从正态分布。一般采用Der Simonian and Laird方法对m进行估计和检验。例3：为了评价A药和B种药治疗骨质疏松症。经检索，共有12个医疗单位做了临床药物疗效观察观察。疗程为12个月，并以骨密度改变比例作为效应指标。但各个研究效果不一致，故需做Meta分析。研究均数标准差样本量均数标准差样本量两个均数均数差值编号meanaSanameanbSbnb的差值d标准误seP值12.60.474268.731.58729-6.130.3090.0522.410.639273.941.54132-1.530.2990.0531.40.639286.21.57427-4.800.3260.0543.580.144215.391.20923-1.810.2540.0552.220.277267.541.24622-5.320.2710.0561.990.208250.740.154331.250.0490.0571.480.671273.981.60631-2.500.3160.0581.080.869291.230.85623-0.150.2410.53693.240.603254.510.41628-1.270.1440.05100.440.523203.811.78720-3.370.4160.05113.740.7732010.621.23333-6.880.2760.05121.890.942286.71.13230-4.810.2730.05两个均数的差值和均数差值的标准误的计算方法与GeneralVariacne-Based方法中两个均数比较相同，故不再重复。由于Meta分析的随机模型统计方法较为复杂，故现用STATA软件进行Meta分析上述资料。STATA命令与上述相同。meta d se得到下列结果Meta-analysis of 12 studies -Fixed and random effects pooled estimates, lower and upper 95% confidence limits, andasymptotic z-test for null