神经内分泌癌与类癌ppt课件.ppt

类癌与类癌综合症 滕文静teynalove 神经内分泌肿瘤概述 是一类起源于不同神经内分泌器官或细胞的一组异质性肿瘤 神经内分泌肿瘤的认识和命名是纷杂的神经内分泌肿瘤的认识 最先是由类癌开始 1907年 Oberndorfer提出 类癌 术语 定义 在肠道有一些类似癌的上皮性肿瘤 结构相对单一 生物学上其侵袭性不如癌 神经内分泌肿瘤WHO分类的过去与现在 神经内分泌肿瘤是一个谱系 如胃神经内分泌肿瘤的分化是一个循序渐进的过程 胃内分泌细胞增生 异型增生 胃类癌 高分化 不典型类癌 中分化 神经内分泌癌 低分化 存在着组织学由高到低 生物学行为由良到恶的各个阶段 1980年WHO肿瘤病理病理学及遗传学分类指出 类癌 用于指代大部分的神经内分泌肿瘤 除胰腺和甲状腺神经内分泌肿瘤 副神经节瘤 小细胞肺癌和皮肤的Merkel细胞瘤等 类癌可分为 肠嗜铬细胞类癌 EC细胞 胃泌素 G细胞 类癌 其他非特异性类癌等 2000年版WHO首先应用 神经内分泌肿瘤 和 神经内分泌癌 术语 未完全抛弃 类癌 这一术语 分化良好的神经内分泌肿瘤 具有良性生物学行为或不确定的恶性潜能 分化良好的神经内分泌癌 低度恶性特征 分化差 常为小细胞 的神经内分泌癌 高度恶性特征 2010年版WHO肿瘤病理学分类首次应用Neuroendocrineneoplasm NEN 中文译为神经内分泌肿瘤 主要分为3类 G1 G2 NEC 2010年WHO肿瘤病理学分类 包括 1 神经内分泌肿瘤 NET G1 类癌 2 神经内分泌肿瘤 NET G2 3 神经内分泌癌 NEC 大细胞癌或小细胞癌 4 混合性腺神经内分泌癌 MANEC 5 增殖或癌前病变 类癌 生长缓慢低度恶性可发生于全身 消化道占85 左右发病率低 1 4 10万 Hiripi等统计 预后较好 一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤 其临床 组织化学和生化特征可因发生部位不同而异 是一组生长缓慢 低度恶性的肿瘤 类癌的分布 消化道最常见 肺部约占10 国外 阑尾最多国内 直肠最多可发生于任何年龄以40 60岁多见 发病机理 类癌细胞可产生多种有生物活性的物质 其中最主要的是5 羟色胺 缓激肽 组胺及前列腺素等 类癌若无肝脏转移 很少出现类癌综合征 因肝脏有大量的单胺氧化酶 当5 羟色胺经门脉进入肝脏时 即被转变为5 羟吲哚乙酸 而使其失去活性 若已有肝脏转移 一方面因为产生的5 羟色胺过多 可直接进入肝静脉而进入体循环 另一方面 肝脏因广泛类癌的侵犯使清除的功能降低 因此 在有肝脏转移后 类癌综合征即可发生 病理分析 一 典型类癌起源于中肠系统的类癌病人血清中5 HT水平升高 而尿内5 HIAA排出增加 此属典型的类癌 此类约占类癌病例的75 以上上 二 非典型类癌前肠系统类癌往往缺乏多巴脱羧酶 不能使5 HTP转变成5 HT 5 HTP就直接被释放进入血液内 因此病人血清内5 HTP水平升高 而5 HT不升高 病人尿中5 HTP及5 HT排出增加 而5 HIAA增加不明显 此即不典型类癌 分类与分型 类癌的组织学结构特点为瘤细胞的排列呈多样化 Soga等根据排列方式分成5型 A型类癌细胞聚成结节性之实性巢团 细胞大致圆形 排列不规则 呈索状侵入周围 多见于起源中肠系统的类癌 是最典型的一型 B型瘤细胞呈小状结构 排列成一层 如壳状 细胞核在周边部分 排列整齐如栅状或条带状 多见于起源于前肠系统的类癌 C型方型细胞排列成腺体状 但其中无空腔 或成玫瑰花型 D型瘤细胞形状不规则 排列不规则 成大片髓样结构 C型及D型多见于起源于后肠系统的类癌 E型为上述四型的各种混合型 NETG1 类癌 梁状 NETG1 类癌 条索状或脑回状 NETG1 类癌 巢状 NETG1 类癌 腺样 NETG1 类癌 菊形团样 NETG1 类癌 实性片状 阑尾NETG1 类癌 岛屿型类癌管状型腺类癌杯状细胞型腺类癌 临床表现 一 局部症状类癌瘤早期缺乏特殊征象 诊断颇为困难 临床上往往被忽略或误诊为阑尾炎 克隆病 肠癌等疾病 其临床症状常与肿瘤的原发部位有关 食管 吞咽困难胃 十二指肠 上腹胀 痛 恶心 呕吐或上消化道出血小肠 肠梗阻 甚至出血 穿孔阑尾 酷似阑尾炎结肠 大便习惯改变和血便 二 类癌综合症 少见 约4 1 胃肠症状 腹痛 腹泻 见于68 84 的病人 多数同时具有皮肤发作性潮红 仅15 的病人无潮红症状 2 呼吸道症状 支气管痉挛引发哮喘 禁用肾上腺素治疗 3 心血管症状 心脏瓣膜疾病 临床上以三尖瓣闭锁不全和肺动脉瓣狭窄较为多见 容易引起右心衰竭 多为类癌病人的主要死因 4 其他 90 以上的病人会发生肝转移 常常有肝肿大的体征 在后期出现关节病 表现为关节部僵硬 活动时疼痛 X片可见指间关节受侵蚀 指骨内多数囊肿样透亮区 指间关节及掌指关节之近关节区骨质疏松 类癌的不典型增生和核分裂相均不相同 一般很难从形态雪上判断其恶性程度 大量手术资料显示 类癌最大直径 在1cm以下者 90 100 表现为良性病程 1 2cm之间者 30 50 有转移 直径 2cm者80 100 有转移 侵润程度 侵犯到胃肠道肌层的类癌 90 发生转移 生长部位 阑尾类癌几乎呈良性病程 即使已浸润到浆膜转移率仍少见 鉴别诊断 伴癌综合征 类癌综合征 胃泌素瘤 常表现为Zollinger Ellison综合征 腹痛腹泻常见 呈间歇性腹泻 常为脂肪痢 也可有反复发作的消化性溃疡 胰性霍乱综合征 典型症状是Verner Morrison综合征 即胰性霍乱综合征 表现为水样腹泻 低钾血症 胃酸缺乏症和代谢性酸中毒 胰岛素瘤 其临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关 特征性表现是神经性低血糖症 常见于清晨或运动后 其他还有视物模糊 精神异常等表现 胰高血糖素瘤 常伴有过量的胰高血糖素分泌 典型表现是坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少 大约半数患者可有中度糖尿病表现 还可能有痛性红舌 口唇干裂 静脉血栓 肠梗阻及便秘等表现 NANETS共识 神经内分泌肿瘤诊断流程 I 提示NENs的临床表现 潮红 腹泻 腹痛 消化不良 脂肪泻 气喘 溃疡 低血糖 皮肤病 风疹 糙皮病 咖啡牛奶斑 II 生化检查 尿5 羟吲哚乙酸 5H1AA 5 羟色胺 5HTP 分离的间甲肾上腺素 血液血清素 降血钙素 胰抑素 CgA 胰岛素 PP 催乳激素GA 胃泌激素 胰高血糖素 IGF2 PTH rP 类胰蛋白酶 组胺 NTx 骨碱性磷酸酶III 基因检测 原癌基因 RET 希佩尔 林道综合症 VHL MEN I琥珀酸脱氢酶 B C D IV 肿瘤定位 小肠摄影 超声内镜 EUS 计算机断层扫描 CT 磁共振成象 111铟 DTPA0 奥曲肽扫描 正电子成像术 PET V 组织诊断 CgA 突触素 Ki67 特定的激素 例如胰岛素 胰高血糖素 胃泌激素VinikAI WolteringEA WarnerRR etal Pancreas 2010Aug 39 6 713 34 通过活检或手术切除获得肿瘤组织 病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测 TNM分期 ENETS的TNM分期系统 AJCC UICC的TNM分期系统 NANETS ENETS共识 NEN的诊断流程 提示NENs的临床表现 基因检测 预后分层 TNM分期 分级 肿瘤类型 生化检查 组织学诊断 影像学 Kl ppelG CouvelardA PerrenA etal Neuroendocrinology 2009 90 2 162 6 VinikAI WolteringEA WarnerRR etal Pancreas 2010Aug 39 6 713 34 NANETS ENETS 神经内分泌标志物的免疫染色 突触素和嗜铬粒蛋白A 增殖标志物的免疫染色 Ki67 MIB1 I 必选项目 诸如胰岛素 胃泌素 5 羟色胺和其它等激素的免疫染色 激素综合征 原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访 生长抑素受体 如SSTR2 的免疫染色 诊断性 治疗性的肿瘤处理 血管标志物的免疫染色 血管侵犯 II 可选项目 ENETS共识 神经内分泌肿瘤病理学诊断 Kl ppelG CouvelardA PerrenA etal Neuroendocrinology 2009 90 2 162 6 ENETS 必检项目突触素嗜铬粒蛋白A 神经内分泌标志物的免疫染色 一种突触囊泡 小的清亮囊泡 直径约40 80nm 膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒 80nm 中的蛋白 与突触素不同 在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏表达 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳性Kl ppelG CouvelardA PerrenA etal Neuroendocrinology 2009 90 2 162 6 神经内分泌肿瘤诊断流程 神经内分泌肿瘤诊断流程 必检项目Ki67 MIB1 增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分 分化良好和分化差的NENs 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性 ObergK Akerstr mG RindiG etal AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 BosmanFT CarneiroF HrubanRH etal IARCPress Lyon 2010 有丝分裂计数 10HPF120 分级G1G2G3 Ki67指数 2 23 20 20 1 2 10HPF 1个高倍视野 2mm2 在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI抗体 在核标记最高区域中 500 2000个肿瘤细胞的比例 Figureadaptedfrom KulkeMH EndocrRelatCancer 2007 14 2 207 219 NCCN Neuroendocrinetumors V 2 2010 http www nccn org 局限性疾病手术切除肝为主导的病变 手术切除 非分泌性NEN 系统化疗 消融治疗考虑临床试验或其他研究药物 类癌治疗流程类癌诊断如果有症状可 以考虑切除原发灶 内分泌性NEN靶向治疗 如舒尼替尼 或依维莫司治疗晚期胰腺NET 转移性疾病生长抑素类似物肝外病变 ESMO治疗流程类癌手术 根治切除 减瘤术 射频 栓塞 WHO1Ki67 2 生物治疗 生长抑素类似物 SMS 干扰素联合治疗SMS 干扰素 SMS 依维莫司SMS 贝伐单抗 WHO1 2Ki673 20 化疗 STZ 5 Fu DoxSTZ 依维莫司替莫唑胺 卡培他滨SMS控制症状 WHO3Ki67 20 化疗 顺铂 足叶乙甙 替莫唑胺 卡培他滨 贝伐单抗 SMS控制症状 靶向放疗Lu277DOTA 奥曲肽 Y90DOTATOC试验方案 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 SMS 生长抑素类似物 局限性病变 局限期治疗 手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈 可根治性切除患者的5年生存期达到80 100 分化良好的NET 分化差的NECOberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7YaoJC JClinOncol 2008Jun20 26 18 3063 72 局限期其他治疗 症状控制 同广泛期疾病 常用药物 生长抑素类似物 质子泵抑制剂 辅助治疗 目前没有证据表明 局限期GEP NENs能够从任何辅助药物治疗中获益 应当定期随访KulkeMH Pancreas 2010Aug 39 6 735 52AnthonyLB Pancreas 2010Aug 39 6 767 74Boudreaux Pancreas 2010Aug 39 6 753 66 广泛期治疗 NCCN推荐 局部无法切除疾病伴或不伴远处转移 除特殊说明外 所有证据级别为2A级 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Neuroendocrinetumors V 1 2010 细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP NETs肿瘤的治疗价值有限 目前常用的化疗药物有下列药物 链脲霉素加5 氟脲嘧啶 阿霉素 缓解率约30 替莫唑胺单药或联合卡培他滨 缓解率约35 40 分化差的肿瘤 WHO分级3级 最常应用顺铂 奥沙利铂加足叶乙甙 缓解率约40 60 通常缓解期较短 1982年 链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR 被FDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗 未在中国上市 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤 Oberg AnnOncol 2010May 21Suppl5 v223 7 化疗 手术治疗 手术切除原发灶转移灶及清扫淋巴结 可以降低肿瘤负荷减轻激素分泌相关症状 提高生存质量 为目前首选的根治类癌的方法 内镜下治疗 近年来随着内镜技术的不断发展 内镜下治疗类癌成为研究热点 化学治疗 类癌的全身化疗方案包括干扰素和细胞毒性药物 因分化良好的类癌对化疗不敏感 化疗并不作为常规和优选的治疗方案 生物治疗 包括生长抑素类似物 SMS 和干扰素 IFN SMS可与肿瘤细胞表面特异性受体结合 抑制多种激素释放 有效缓解类癌综合征的症状 同时调控肿瘤细胞增殖和凋亡信号通路 类癌治疗进展 直接发挥抑瘤作用 IFN可抑制肿瘤细胞蛋白质和激素的合成 抑制新生血管形成 刺激免疫系统 此外可上调生长抑素受体的表达 在生长抑素类似物治疗经典的类癌综合征中发挥协同作用 分子靶向治疗 利用肿瘤细胞可以表达特定的