伊立替康化学治疗的不良反应与UGT1A1_28基因多态性的关系.pdf

J I n t e r n Me d Co n c e p t s P r a c t 2 0 0 9 Vo 1 4 No 4 论 著 伊立替康化学治疗的不 良反应与 U GT 1 Al 2 8 基因多态性的关系 杨立 学 马 韬 张 俊 叶正 宝 项 明 朱正纲 上海 交通大 学医学 院附属瑞 金 医院胃肠 肿瘤专 科上 海市 消化外 科研 究所 上海2 0 0 0 2 5 摘要 目的 研究应用伊立替康化学治疗 化 疗 的进展期消化道肿瘤 患者不 良反应 的发生率 及严 重程度与 U G T A1基因启动子区多态性的关 系 方法 选择 6 6例汉族进展期消化道肿瘤患者 使用含伊立替康的方案化疗 观 察并记录患者化疗中出现 的不 良反应 化疗前总胆红素水平和化疗后至 度以上严 重毒性时 间 周 外周血 中抽提 基 因组 D N A 测定 U G T 1 A 基因启动子区 T A T A盒胸腺嘧啶一 腺瞟呤 T A 序列重复次数 统计分析基因型与不 良反 应 的 关 系 比较 不 同基 因 型患 者 化 疗 前 总胆 红 素 水 平 和至 严 重毒 性 时 间 的 差 异 结果 5 5例 患 者 8 3 3 U GT I A1基 因启动子区 r A序列 6次重复 为纯合野生型 T A 6 T A U G T 1 A J J 半 l 1 例 患者 1 6 7 基 因型为 T A序列 6次 和 7次重复的杂合 T A 6 T A U G T I A J 2 未发现 T A序列 7次重复 U G T 1 A J 2 2 8的纯合 突变 以上 2组患 者发生 度 以上 白细胞或中性粒 细胞减少者分别为 2 6例和 5例 4 7 3 比 4 5 5 P 1 0 0 0 发生 度以上腹 泻者 分别为 5例和 4例 9 1 比 3 6 4 P 0 0 3 6 2组治疗前总胆红素水平分别为 1 5 1 1 1 t L m o l L和 2 0 8 5 1 m o l L 尸 0 0 9 至严重毒性 时间 2组分别 为 9周和 3周 尸 0 1 8 6 结论 在应用伊立替康化疗的汉族患者中 U G T 1 A J 启 动子 区 T A T A盒基因多态性 r I A f T A 杂合状态可 以增加患者发生 度 以上腹泻的风险 但不会增加患者发生 度 以上 白细胞或 中性粒细胞减少的风险 关键词 伊立替康 不 良反应 U G T 1 A1 基因多态性 中图 分 类 号 R 7 3 5 2 R7 3 5 3 文献 识 别 码 A 文 章 编 号 1 6 7 3 6 0 8 7f 2 0 0 9 0 4 0 3 0 0 0 5 A s t u d y o n t h e r e l a t i o n s h i p b e t we e n t h e a d v e r s e e v e n t s o f i fin o t e c a n b a s e d c h e m o t h e r a p y a n d UGT 1 Al 2 8 g e n e p o l y mo r p h i s m Y A N G L i M A T a o Z H AN G Y E Z h e n g b a o X I A N G Mi n g Z HU Z h e n g g a n g D i v i s i o n o f G a s t r o i n t e s t i n a l R u ij i n H o s p i t a l S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y S c h o o l of M e d i c i n e S h ang h ai I n s t i t u t e ofD i g e s t i v e S u r g e r y S h an g hai 2 0 00 25 Ch i n a A b s t r a c t Ob j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e i n c i d e n c e a n d s e v e ri t y o f a d v e r s e e v e n t s i n H a n p a t e i n t s w i t h a d v a n c e d d i g e s t i v e t u mo r t r e a t e d wi t h i fi n o t e c a n b a s e d c h e mo t h e r a p y a n d t h e i r r e l a t i o n s h i p wi t h UGT 1 A J g e n e p r o mo t e r p o l y mo r p h i s m M e t h o d s S i x t y s i x a d v a n c e d d i g e s t i v e t u mo r p a t i e n t s t r e a t e d w i t h i r i n o t e c a n b a s e d c h e mo t h e r a p y w e r e e n r o l l e d a n d t h e a d v e r s e e v e n t s d u rin g c h e mo t h e r a p y t h e p r e t r e a t me n t b i l i r u b i n l e v e l a n d t h e t i me t o t h e o c c u r r e n c e o f d e g r e e t o x i c i t y we r e o b s e r v e d Ge n o mi c DN A w a s e x t r a c t e d f r o m p e r i p h e r a l b l o o d t o e x a mi n e t h e f r e q u e n c y o f U GT I A J T A T A b o x t h y mi n e a d e n i n e f r A r e p e a t s a n d i t s r e l a t i o n s h i p w i t h a d v e r s e e v e n t s w a s a n a l y z e d T h e d i f f e r e n c e s o f t h e p r e t r e a t me n t b i l i r u b i n l e v e l a n d t h e t i me t o t h e o c c u r r e n c e o f s e v e r e t o x i c i t y we r e a l s o c o mp a r e d Re s u l t s F i ft y fi v e p a t i e n t s 8 3 3 w e r e i d e n t i f i e d w i t h f r A A 6 g e n o t y p e a n d e l e v e n p a t i e n t s 1 6 7 w i t h U G T 1 A 1 2 8 1 p o l y m o r p h i s m t h y mi n e a d e n i n e T A J T A 7 g e n o t y p e n o T A 7 T A 7 g e n o t y p e w a s f o u n d I n t h e t w o g r o u p s 2 6 a n d 5 p a t i e n t s 4 7 3 s 4 5 5 P I 0 0 0 h a d g r a d e 3 a n d 4 n e u t r o p e n i a a n d 5 a n d 4 p a t i e n t s 9 1 v s 3 6 4 P O 0 3 6 h a d gra d e 3 a n d 4 d i a r r h e a r e s p e c t i v e l y T h e p r e t r e a t m e n t b i l i r u b i n l e v e l s o f t h e t w o g r o u p s w e r e 1 5 1 1 1 I m o l L a n d 2 0 8 5 1 p mo l L r e s p e c t i v e l y f P 0 0 9 The t i m e t o o c c u r r e n c e o f s e v e r e t o x i c i t y o f t h e t w o g r o u p s w e r e 9 w e e k s a n d 3 w e e k s o f p o s t e h e m o t h e r a p y r e s p e c t i v e l y P l 0 1 8 6 C o n c l u s i o n s T h e m a r k e d i n c r e a s e i n g r a d e 3 o r 4 d i a r r h e a b u t n o t i n g r a d e 3 o r 4 n e u t r o p e n i a ma y o c c u r i n p a t i e n t s t r e a t e d w i t h i r i n o t e c a n b a s e d c h e m o t h e r a p y w h o h a d T A J T A 7 g e n o t y p e Ke y wo r d s r i no t e e a n Adv e r s e e v e nt s UGTI A Po l y mo r p hi s m 伊立替康系喜树碱半人工合成物 进人体内可 经羧酸酯酶作用转化 为活性形式 7 乙基一 l 0 羟基 喜树碱 S N 3 8 U GT 1 A 可催化 S N 一 3 8 胆红素等发 通 讯 作者 项 明E ma i l x i a n g mi n g 2 0 0 8 0 8 0 8 y a h o o c n 生 醛 酸 化反 应 因此 使 S N 一 3 8转 变 为 非 活性 形 式 S N 3 8 G S N 一 3 8为强 力拓扑 异 构酶 I 抑 制剂 可 干 扰 D N A复制和转 录 具有较强杀伤肿瘤活性f I 1 已 被广泛应用于胃癌 结直肠癌 肺癌等实体瘤治疗 内科理论与实践 2 0 0 9年第 4卷第 4期 可显著提高患者总生存期 但伊立替康应用受其剂 量限制性毒性的影响 特别是延迟性腹泻和粒细胞 缺乏 西方人群应用伊立替康化学治疗f 化疗1 的患 者 中 T A T A 盒 胸 腺 嘧 啶一 腺 嘌 呤 T A 重 复 序 列 的 变化可能影响该药代谢基 因 U G T I A 的活性 其产 生 的 T A 1 重复序 列 即 U G T 1 A 2 8基 因多态 性可显 著增 加 患 者发 生 严 重 粒 细胞 减 少 腹 泻 的风 险 但 汉族 人 群 U G T 1 A 2 8基 因多 态性 的发生 率 明显 低 于欧美人群 在汉族患者中 U G T 1 A1 2 8能否 作为伊立替康毒性预测指标尚待研究 因此本研究 应用伊立替康治疗 6 6例晚期消化道肿瘤患者 检测 U G T 1 A 基 因多态性 探 讨其 与不 良反应 的关 系 资料 与 方法 一 一 般 资料 收 集 2 0 0 7年 4月 至 2 0 0 8年 2月 我 院应 用 含 伊立 替 康 方 案 治疗 的汉 族 进 展 期 消 化 道 肿 瘤患 者 6 6例 其 中男 4 2例 女 2 4例 年龄 3 0 7 6岁 f 中位 年龄 5 8岁 患 者 均经 病 理 和 或1 细 胞学 证 实 为 消 化道恶性肿瘤 预计生存期 3个月 无严重心 肺 肝 肾及造血功能障碍 无黄疸及消化道梗阻 未伴 发 急性 感 染 患 者 均 签署 知 情 同意 书 K a r n o f s k y K P S 评分 9 1 9 0 1 0 0分 4 7例 7 0 8 0分 1 9例 胃癌 l 2 例 结直 肠 癌 5 1例 胰 腺 癌 3例 一 线 化疗 患 者 4 5例 二线 以上化疗 者 2 1例 转 移 器官数 目0 1 个 者 4 4例 2个 者 2 2例 二 化疗 方 案 方案选择原则 患者如被确诊为进展期消 化 道 肿瘤 既往 未用 过 伊 立 替 康 和 5氟 尿 嘧 啶 f 5 F U 治疗 则首选 F O L F I R I 方案 伊立 替康 1 8 0 mg m 第 1天 四 氢 叶 酸 2 0 0 mg m 第 1 2天 5 一 F U 4 0 0 mg m 静脉注射 第 1 2天 5 F U 1 2 0 0 m g m 泵连续输注 4 4 h 每 2周重复 如果患者经济条件 允许 则首选西妥昔单抗加伊立替康方案 既往 5 F U 治疗 失 败 患 者 则 根 据其 K P S评 分 9 0 1 0 0 分选 用 I R O X方 案 伊 立 替康 2 0 0 m g m 第 1天 奥 沙利铂 1 3 0 m g m 第 1天 每 3周重复1 7 O 8 O分 选用 C A P E I R I 方案 伊立替康 2 0 0 m g m 第 1 天 卡培他滨 商品名 希罗达 1 0 0 0 m g m 口服 第 1 1 4天 每 3周重 复1 应用 含伊立 替康 化 疗方 案 的患者 中 采用 F O L F I R I 者共 5 4例 C AP E I R I 者 共 2例 I R O X者 共 3例 西妥昔单抗加伊立替康 f 西妥昔单抗初始 剂 量 4 0 0 m g m 以后 2 5 0 m g m 每 周 重 复 伊 立 替康 1 8 0 m g m 第 l天 每 2周重复1 者共 7例 三 不 良反应 评 价 观 察 每 一 化 疗 周 期 中 患 者 出 现 的 白 细 胞 和 或 中性 粒 细胞 减 少 延 迟 性 腹 泻 等 不 良反 应 根 据 不 良 反 应 常 用 术 语 标 准 C o mm o n T e r mi n o l o g y C r i t e r i a f o r A d v e r s e E v e n t C T C A E 3 0版 1N 对 不 良 反 应进 行 分度 汇 总不 同基 因型患 者 出现 白细 胞 和 f 或 中性粒 细 胞 减 少 延 迟性 腹 泻 I 度 的例 数 分 为 0 度不 良反应 和 度 不 良反 应 2组 对 患 者从 开 始 治 疗 到 出 现 度 以上 严 重 毒性 的 时 间 至严重毒性时间 进行评估 四 U G T 1 A 2 8基 因 多 态 性 测 定 实验 步 骤 和 方法 化疗前抽取患者外周血 3 mL抗凝 用 Q i a A mp 试剂盒 Q i a g e n V a l e n c i a C A 美 国 抽提基 因组 D N A 并严格按照说明书操作 测定 D N A纯度均合 格 后 设 计 引物 序 列 为 5 一 C C T G C T A C C r r G T G G A C T G A C 3 对 抽 提 产 物 进 行 P C R扩 增 首 先 9 5 5 m i n变性 紧接 着 9 5 o I 二1 5 S 6 0 c c 2 5 S 7 2 3 0 S 共 4 0个循 环 扩增 然 后 7 2 1 0 mi n延伸 电 泳观察扩增产物条带是否清晰单一 符合标准后测 定 P C R扩 增产 物 G 丌A 基 因启 动 子 区 T A T A 盒 核 苷酸 序列 五 临床 因素与 毒性 的关 系 按 不 同 临床特 征 分析 6 6例患 者 的年龄 性 别 K P S评分 化疗背景 转移器官数 目等 因素对血 液 学 毒 性 腹 泻 等不 良反 应 的影 响 并 根 据 基 因 型分 组 分析 治疗 前不 同基 因型患者 的胆 红素 水平 六 数据 处理 及统 计学 分析 计 数 资料用 确 切概 率法 进 行统 计 总胆 红 素水 平 差 异 用 t 检 验 至 严 重 毒 性 时 间 采 用 K a p l a n Me i e r 法和 L o g r a n k检验 致毒性危险因素分析和 干 扰 因 素 排 除 用 L o g i s t i c回归 分 析 P 2 5 0 m g mz 治疗 的患 者 中 U G T 1 A 2 8多态性可显著增加患者发生 度 以上 血液学毒性 的风险 而中等剂量伊立替康 1 5 0 2 5 0 m g m z 治疗 对 其 影 响不 如 大剂 量 那 么显 著 而 小剂量 1 5 0 mg m 治疗对其基本无影响 同时也 证 明了伊立替康治疗剂量与发生 的严重毒性呈函 数关 系 治疗剂量增大 发生严重毒性的风险增加 在一定剂量范围内 不论化疗配伍 治疗周期怎样 其产 生严 重 毒性 的风 险一定 例 如 在 中等剂 量 范 围 内 1 5 0 2 5 0 mg m U GT 1 A 1 2 8多 态性 患 者发 生 严 重 毒 性 的 风 险 是 野 生 型 患 者 的 3 2 2倍 S t e w a rt 等 1 1 对接受伊立替康化疗 的实体瘤患儿研究也发 现 小剂量伊立替康能够安全应用 更进一步证明 了伊立替康引起毒性的剂量相关性 本研究用的是 中等剂量 1 8 0 2 0 0 mg m 在基因型与粒细胞减少 的关 系方 面 本研 究 得 出结论 与 几项 国外 研 究 相 反 U G T 1 A 2 8多态 性 与 度 以上 白细 胞 和 或 中性 粒 细胞 减少无 相 关性 国外 报 道应用 伊立 替康 治 疗 的患 者 发 生 度 以 上 中性 粒 细 胞 减 少 的概 率 为 2 5 4 0 tz 3 J 本研究为 4 6 9 排除其他可能导 致严重腹泻 的干扰因素方面后 本研究将可能致腹 泻的危险因素如患者的年龄 性别 K P S评分 化疗 背景 转移器官数 目 原发灶部位 化疗配伍 基 因 型等纳入 L o g i s t i c回归方程 分析显示除基因型外 其 他 纳 入 的 危 险 因素 均 不 会 影 响 患 者 发生 严 重 腹 泻的风险 也排除了这些可能的危险因素对本试验 结 果 的干 扰 具 有 U G T 1 A 2 8多态 性 患者 发生 度 以上 严 重 腹 泻 的 风 险 是 G 4 J野 生 型 患 者 的 5 3 0 2倍 三 治 疗前 总胆 红素 水平 伊 立 替康 的 活性 产物 S N 3 8 与 胆 红 素 同为 U G 酶 的作 用底 物 U G T 1 A 1 2 8基 因多 态性 可 使 U G T 1 A f 活性下 降 导致胆红素的葡萄糖醛酸化 过 程异 常 因此具 有 U G T 1 A1 2 8基 因变 异尤 其 是 纯合突变患者胆红素水平明显为高 伊立替康代谢 也容易发生异常 S N 一 3 8到 S N 一 3 8 G的转化率降低 血 液 中 S N一 3 8 浓 度 升 高 因而有 发 生严 重血 液 学 毒 性 的高 风 险 1 4 1 本 研 究 统计 所 得 T 1 A 术 和 G 丌A l 2 1 2组 患 者治 疗 前 总胆 红 素水 平 的差 异无统计学 意义 这 与 R o u i t s等 l 4 研究结果不一 致 原 因可 能 是 U G T 1 A 2 8的 纯 合 突 变 可 使 U G T I AJ酶的活性严重下降甚至缺失 使胆红素醛 酸化异 常 引起高胆红素血症 而本研究中未发现 G A 2 8纯 合 突变基 因 型 综上所述 本研究结果提示 U G T 1 A 2 8杂合 多 态性 可增 加 应用 伊 立 替康 治疗 患者 发生 严 重 腹 泻的风险 但未增加发生严 重白细胞和 或 粒 细 胞 减 少 的 风 险 本 研 究 在 统 计 时 发 现 有 个 别 U G T I A 2 8多态性患者未 出现任何严重毒性 也 有 U G T 1 A1 1野生 型患 者 出现 了严 重毒性 因此 对临床医师来说 怎样利用基因多态性指导伊立替 康的临床应用 尚待进一步研究 参考文献 C h a b o t G G C l i n i c a l p h a r m a c 0 k i n e t i c s o f i r i n o t e c a n J C l i n P h a r m a c o k i n e t 1 9 9 7 3 3 4 2 4 5 2 5 9 I n n oc e nt i F Un d e v i a S D I y e r L e t a 1 Ge ne t i c v a r i a n t s i n t he UDP g l u cu r o n o s y l t r a n s f e r a s e 1 A 1 g e n e p r e d i c t t h e r i s k o f s e v e r e n e u t r o p e n i a o f i r i n o t e c a n J J C l i n O n c o l 2 0 0 4 2 2 8 1 3 8 2 1 3 8 8 An d o Y S a k a H An d o M e t a 1 P o l y mo r p h i s ms o f UDP g l u e u r o n o s y l t r a n s f e r a s e g e n e a n d i r i n o t e c a n t o x i c i t y a p h a r m a c o g e n e t i c a n a l y s i s J 1 l C a n c e r R e s 2 0 0 0 6 0 2 4 6 921 69 2 6 Ma s s a c e s i C T e r r a z z i n o S Ma r c u c c i F e t a 1 U r i d i n e d i p h o s p h a t e g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e 1 A 1 p r o mo t e r p o t y mo r p h i s m p r e d i c t s t h e r i s k o f g a s t r o i n t e s t i n a l t o x i c i t y a n d f a t i g u e i n d u c e d b y i r i n o t e c a n b a s e d c h e m o t h e r a p y J J C a n c e r 2 0 0 6 1 0 6 5 1 0 0 7 1 0 1 6 Yo n g WP I n n o c e n t i F R a t a i n MJ T h e r o l e o f p h a r ma c o g e n e t i c s i n c a n c e r t h e r a p e u t i c s J B r J C l i n P h a r ma c o l 2 0 0 6 6 2 f 1 3 5 4 6 Ha l l D Yb a z e t a G De s t r o Bi s o 1 G e t a 1 Va r i a bi l i t y a t t h e u r i d i n e d i p h o s p h a t e g l u c u r 0 n o s y l t r a n s f e r a s e 1 A 1 p r o mo t e r i n h u ma n p o p u l a t i o n s a n d p r i m a t e s J P h a r m a c o g e n e t i c s 1 9 9 9 9 5 5 9 1 5 9 9 P r e ma w a r d h e n a A F i s h e r C A L i u YT e t a 1 T h e g l o b a l J I n t e r n Me d Co n c e p t s P r a c t 2 0 0 9 Vo 1 4 No 4 d i s t r i b u t i o n o f l e n g t h p o l y mo r p h i s ms o f t h e p r o mo t e r s o f t h e g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e 1 g e n e UGT 1 A h e ma t o l o g i c a n d e v o l u t i o n a l y i m p l i c a t i o n s J B l o o d C e l l s Mo l Di s 2 0 0 3 3 1 1 9 8 1 0 1 8 Z h a n g A X i n g Q Q i n S e t a 1 I n t r a e t h n i c d i f f e r e n c e s i n g e n e t i c v a r i a n t s o f t h e U GT g l u c u r o n o s y l t r a n s f e r a s e 1 A1 g e n e i n C h i n e s e p o p u l a t i o n s J P h a r ma c o g e n o m i c s J 2 0 0 7 7 5 3 3 3 3 3 8 9 K a r n o f s k y D A B u r c h e n a l J H T h e c l i n i c a l e r a l u a t i o n o f c h e mo t h e r a p e u t i c a g e n t s i n c a n c e r M M a c e l o d C M E r a l u a t i o n o f c h e mo t h e r a p e u t i c Ag e n t s N e wYo r k C o l u m b i a Uni v e r s i t y Pr es s 1 9 94 1 91 20 5 1 0 N a t i o n a l C a n c e r I n s t i t u t e C o mm o n T e r m i n o l o g y C ri t e ri a f o r A d v e r s e E v e n t s V 3 0 E B O L h t t p c t e p c a n c e r go v p r o t o c o l De v e l 叩 me nt e l e c t r o n a p p l i c a t i o n s d o c