肿瘤化学治疗讲课ppt课件.ppt

肿瘤的化学治疗 中山医科大学肿瘤医院内科徐瑞华 化疗概述 概念 肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞 是一种全身的治疗手段 与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同 是肿瘤综合治疗重要手段之一 化疗概述 发展里程 肿瘤化疗起于40年代 氮芥应用为开端叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发儿童白血病的暂时缓解ALL NHL和绒癌的治愈实体瘤疗效的确立辅助化疗概念的形成综合治疗的概念在临床上广泛实践 化疗概述 发展现状 不断更新抗肿瘤药物的药代动力学和药效学知识 在减少药物毒性 提高疗效取得极大进步发现作用机制完全不同的新药 生物反应调节剂 肿瘤成熟诱导分化剂 肿瘤血管生成抑制因子 G CSF等肿瘤生物学特性的进一步认识 综合治疗模式的进一步应用 化疗概述 适应证 全身性疾病白血病 淋巴瘤 部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段已有转移播散的晚期病人的姑息治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗 化疗概述 疗效现状 单用化疗可能治愈的肿瘤 ALL Burkitt s淋巴瘤 HD 生殖细胞肿瘤等 辅助化疗能提高生存 减少手术和放射范围 乳癌 成骨肉瘤 胃肠癌等化疗有效但不能治愈 膀胱癌 宫颈癌等晚期阶段化疗效果很差的肿瘤 肾癌 胰腺癌 恶黑等 肿瘤化疗的基本概念及理论 肿瘤生物学概念抗肿瘤药物的分类和作用机理肿瘤化学治疗的临床目的抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤生物学概念 细胞周期动力学 细胞周期 细胞分裂的全过程 常规分为4个期M G1 S G2 G0不同肿瘤的细胞周期时间不同 细胞增殖周期 G1DNA合成前期SDNA合成期MG2DNA合成后期G2M有丝分裂期G1G0G0静止期S 周期特异性 时相特异性药物 100SSS细胞存活RRR率 A剂量B剂量C剂量S 增殖缓慢 正常细胞 R 增殖迅速 如肿瘤细胞 肿瘤生物学概念 组织生长动力学 肿瘤的生长不是完全自主的 也不是持续不变的 它随肿瘤的体积大小变化并与血供和肿瘤细胞脱失有关 因而无论在空间和时间上都不是均一的 肿瘤生物学概念 组织生长动力学 增殖比率 肿瘤中处于细胞增殖周期中的细胞占所有肿瘤细胞的百分数增殖比率越高 化疗越敏感有效的治疗减少增殖部分细胞 G0期细胞重新进入增殖部分 肿瘤生物学概念 组织生长动力学 倍增时间 肿瘤增大一倍所需要的时间 Gompertzian曲线 肿瘤倍增时间随肿瘤的增长而延长治疗开始时 倍增时间越短 首次化疗效果越好 肿瘤生物学概念 组织生长动力学 非增殖群增殖群 非克隆形成部分生长部分克隆形成部分 G0 肿瘤生物学概念 肿瘤细胞的脱失 血供不足 子代细胞遗传变异 肿瘤表面细胞脱落 肿瘤细胞脱失与正常组织不同 肿瘤生长都大于脱失 结果是肿瘤进展不同的肿瘤之间 脱失的大小不一样 脱失大 进展慢 脱失小 进展快 肿瘤生物学概念 肿瘤细胞杀伤与剂量的关系 多数常用化疗药物剂量与肿瘤细胞的杀伤呈线性关系每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞 所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤 一级动力学 剂量上小的改变可能导致生存上的大的后果临床上的完全缓解不等于治愈 肿瘤细胞负荷 肿瘤生物学概念 肿瘤细胞的耐药机制 肿瘤细胞位于多数药物达不到的中枢或睾丸假抗药现象 吸收不全 代谢或排泄过快 活性转化不能肿瘤细胞遗传和生化方面的改变 自发变异肿瘤细胞的多药耐药现象 细胞表面P 170糖蛋白表达肿瘤细胞的异质性 肿瘤生物学概念 微小病灶化疗的理论根据 肿瘤越小越易被化疗治愈药物更容易进入微小病灶的细胞内细胞增殖比例高 对化疗更敏感宿主免疫抑制轻正常细胞对药物毒性耐受更好有可能降低耐药变异的数量 抗肿瘤药物的分类 烷化剂抗代谢类抗肿瘤抗生素植物碱类杂类激素类 抗肿瘤药物的作用机制 化疗药物与细胞周期动力学关系 抗肿瘤药物 烷化剂 氮芥类 环磷酰胺 异环磷酰胺 苯丁酸氮芥 瘤可宁 苯丙氨酸氮芥 美发兰 亚硝脲类 CCNU BCNU Me CCNU烷基磺酸钠 马利兰三嗪类 氮烯咪胺乙烯亚胺类 噻替派 抗肿瘤药物 烷化剂 具有或通过有活性的反应基团与核酸 蛋白质和小分子中富电子基团形成共价键 引起单股或双股DNA断裂 影响DNA的转录和修复 细胞死亡 基因突变或致癌 抗肿瘤药物 烷化剂 烷化剂作用于已经形成的核酸 对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性 对生长缓慢的肿瘤具有重要作用 量效曲线陡峻 适宜大剂量加骨髓解救方案 引起深而长的造血系统毒性是其特点 还可引起无月经 无精症和不育症 甚至致癌 抗肿瘤药物 抗代谢类 叶酸拮抗剂 甲氨碟呤嘧啶类 5 氟脲嘧啶 呋喃氟脲嘧啶 嘧福禄 氟铁龙胞苷类 阿糖胞苷 健择嘌呤类 6 巯基嘌呤 6 硫鸟嘌呤 抗肿瘤药物 抗代谢类 和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶 取代DNA或RNA合成所需的前体物质主要干扰核酸的合成 对非增殖细胞作用很小 S期细胞作用最大 临床所给药物水平可以抑制酶活性 剂量提高曲线变平 对干细胞无作用 骨髓抑制短而轻 致癌作用轻 抗肿瘤药物 抗肿瘤抗生素 蒽环类 柔红霉素 阿霉素 表阿霉素 吡喃阿霉素 阿克拉霉素 去甲氧柔红霉素蒽琨环嵌入DNA碱基中 DNA单链或双链 产生自由基 对细胞周期都有作用 最强是S期和G2期 静脉给药 与蛋白和组织结合 体内分布广泛 三室模型 终末半衰期24 48小时 肝脏代谢 胆道排泄 抗肿瘤药物 抗肿瘤抗生素 蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性 阿霉素累计剂量达到550 M2时 充血性心力衰竭发生率1 4 过去纵隔放疗 高血压 同时应用CTX可以增加此毒性 常用监测心毒方法是心血池扫描或心脏B超 观察左心室射血指数的变化 适应症 广谱抗肿瘤药物 柔红霉素 去甲氧柔红霉素用于白血病 其他用于NHL 乳癌 SCLC等 抗肿瘤药物 抗肿瘤抗生素 其它 更生霉素 博莱霉素 丝裂霉素博莱霉素可以引起肺纤维化 累计剂量 抗肿瘤药物 植物碱类 长春花碱类 长春花碱 长春新碱 长春花碱酰胺 失碳长春花碱与微管蛋白结合 使之不能结合 细胞分裂停止在中期 静脉注射 与蛋白结合 半衰期20 30小时 经胆道排泄 常见毒性是神经毒性和骨髓毒性 适应症 ALL 睾丸肿瘤 NSCLC等 抗肿瘤药物 植物碱类 鬼臼类 鬼臼乙叉甙 鬼臼噻吩甙通过干扰拓扑异构酶II 使DNA断裂 有丝分裂停止在中期多为静脉给药 口服吸收差异很大 40 50 由肾脏排出 主要毒性是骨髓抑制 快速滴注可引起一过性低血压 适应症 广谱抗肿瘤药物 睾丸肿瘤 SCLC 难治性NHL 抗肿瘤药物 植物碱类 紫杉类 紫杉醇 紫杉特尔紫杉类阻止微管蛋白解聚 干扰有丝分裂 药物代谢副作用 骨髓抑制较轻 常见神经毒性 助溶剂引起过敏 需要预防性处理适应症 新型抗肿瘤药物 NSCLC 乳腺癌 抗肿瘤药物 植物碱类 喜树碱类 CPT 11 Topotecan拓扑异构酶I抑制剂DNA合成和复制药物代谢 细胞内活化 99 经尿排泄 药半衰期为30 75分钟副作用 CPT 11引起乙酰胆碱综合征 迟发性腹泻 恶心 呕吐适应症 肠癌 抗肿瘤药物 杂类 铂类 顺铂 卡铂 乐铂 草酸铂作用机制与烷化剂相同 顺铂带有双功能活性基团 与DNA交叉连接 干扰DNA的修复和转录 细胞周期非特异性药物 G1期作用最强 静脉给药 也可以胸腹腔给药 与蛋白结合 活性 游离性 药物清除很快 由肾脏排除 利尿措施有利药物排泄 抗肿瘤药物 植物碱类 铂类副作用 PDD剂量限制性毒性为肾脏损伤 主要是肾小管损伤 大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施 还有耳毒性和周围神经毒性 呕吐较重 但骨髓抑制较轻 适应症 常用广谱抗肿瘤药物 许多联合化疗方案的重要组成药物 抗肿瘤药物 激素类 雌激素受体拮抗剂 TAM 法乐通芳香化酶抑制剂 兰特隆 瑞宁得 来曲唑促性腺激素释放激素同类物 戈舍瑞林 亮丙瑞林孕激素类 甲羟孕酮 甲地孕酮雌激素类 雌激素 抗肿瘤药物的不良反应和处理 骨髓抑制消化道反应心脏毒性肝肾毒性神经毒性皮肤毛发 第二癌不育生长发育障碍或迟缓 不良反应 骨髓抑制 血WBC的下降 感染 抗菌治疗 G CSF的应用血RBC的下降 贫血 输注RBC Epo的应用血小板下降 出血 输注血小板 不良反应 消化道反应 恶心 呕吐 5 HT3受体拮抗剂口腔溃疡 漱口 抗菌治疗腹泻 腹痛 抗菌治疗 水电解质平衡 联合化疗的原则 药物的作用的机理不同药物作用的周期 时相不同药物的不良反应尽量不要叠加最重要的是要应用的联合化疗方案经过严格的临床试验证明其有效性 化学治疗目的 根治性化疗 根治性化疗 CurativeChemotherapy 辅助性化疗 AdjuvantChemotherapy 新辅助化疗 NeoadjuvantChemotherapy 姑息性化疗 PalliativeChemotherapy 研究性化疗 InvestigativeChemotherapy 根治性化疗 适用于化疗可能治愈的肿瘤选用公认的标准化疗方案足疗程 足剂量不要随意延长化疗间隔 肿瘤对药物的反应 无效早期复发晚期复发体1012内 1kg 肿109临床检出水平瘤 1g 细106长期缓解胞 1mg 数103宿主免疫清除目 1ug 1诱导巩固维持根治 辅助性化疗 根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶 是根治性治疗的一部分 术后尽早开始化疗应用标准方案乳腺癌 成骨肉瘤 结肠癌