大肠癌化疗新进展PPT课件.ppt

大肠癌化疗新进展 结直肠癌 CRC 流行病学 结直肠癌是一个重要的大众健康问题在美国及大多数的西方国家每20个人就有1人受影响约占所有癌症的13 约有50 的新诊断病人已进展为转移性CRC5年生存率 50 60 结直肠癌的自然病程 30晚期病人 70可手术切除 100例新诊断患者 45治愈 25复发 5局部晚期不能手术切除 25有远处转移 结直肠癌的治疗 诊断 晚期 局部肿瘤 可切除 辅助性化疗 手术 治愈 局部晚期 手术 局部 远处转移 化疗 化疗 进展 治愈 复发 70 30 辅助性化疗 45 25 5 25 0 5FU FAforsixmonths1 Campto 5FU FA 5FU FA2 Campto 5FU FA 5FU FA Oxaliplatin 化疗在消化道肿瘤治疗中的地位 晚期 转移和复发病人的姑息治疗根治性手术后的辅助化疗新辅助化疗 消化道肿瘤化疗的常用药物 5 FUADMMMCCTXVDSCCNU铂类 大肠癌主要化疗药物简介 FUR FUDPFUDP FUTP RNA5FUFdUMP FdUTP DNAFUdR FdUMP TS 抑制DNA合成 5 FU 5 FU作用机制抗代谢药 在细胞内转换为活性脱氧核苷酸 通过影响胸苷酸合成酶 阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成 同样可以抑制RNA合成 5 Fluorouracil TS leucovorin m THF DPD RR 5FU RNA 5FdUMP 5FdUDP folates DNA 5FUDP catabolism 5FUdR 5FUMP FGS 5FU治疗进程索引 1956 1970 1970 s 1980 s 1990 s 5 FU作为单药而被介绍推注方案 合并5 FU的多药治疗方案受到评估几乎没有进步 对于其代谢理解的改善及PK PD所至的基本原理的应用 用药途径有所改变持续滴注方案生化调控 提高5 FU疗效的途径 合并使用生化调节剂改变5 FU的给药方案 提高5 FU疗效的途径 合并使用生化调节剂 甲酰四氢叶酸 Leucovorin LV CF 甲氨碟呤 Methotrexate MTX 干扰素 Interferon IFN 铂类 提高5 FU疗效的途径 甲酰四氢叶酸的增效机制 5 FU FdUMP 与TS结合 减少TMP合成 干扰DNA合成扩大细胞内还原的叶酸盐池提高5 10 甲酰四氢叶酸与FdUMP及TS三联复合物的稳定性 提高5 FU疗效的途径 改变5 FU给药方案 5 FU持续静脉输注的理论基础5 FU半衰期短 单次注射细胞内结合率低5 FU只作用于细胞周期S期的肿瘤细胞 某一时间点 多数实体瘤中此期细胞比例较低持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于5 FU中的时间延长机体总的耐受剂量较单次注射高 主要以5 FU为主的化疗方案 MayoClinic方案 LV20mg m2 继以5 FU425mg m2静脉推注第1 5天 4周为一疗程 RoswellPark方案 LV500mg m22小时输注加5 FU500 600mg m2在LV输注1小时后静脉推注1小时 1周为一疗程 Ardalan方案 LV500mg m224小时输注 同时5 FU2600mg m224小时输注 1周为一疗程 DeGramont方案 LV200mg m22小时输注加5 FU400mg m2静脉推注 然后5 FU600mg m224小时输注 第1 2天 Lokich方案 5 FU300mg m2 天持续输注10周或更长 B400 B400 B400 Bimonthly48hLV5FU LV5FU2 1984 FOLFUHD 1992 Simplified 1996 leucovorinm l LV1 2dose 5 FUm LV5FU2方案与Mayo方案的比较 5 FU的半衰期很短 10 20分钟 持续静脉输注可以使更多肿瘤细胞进入对5 FU敏感的S期 所以5 FU持续静脉滴注的疗效优于静脉推注每疗程5 FU用药天数缩短 避免了药物毒性蓄积5 FU剂量较Mayo方案明显增加 毒性明显降低 LV5FU2RR32 6 PFS27 6weeksOS14 3monthstoxgrade3 411 1 C91 First lineLV 5FU2inadvancedcolorectalcancer Mayo NCCTGRR14 5 PFS22 0weeksOS13 1monthstoxgrade3 422 9 folinicacidbolus 20mg sqm5FUbolus 425mg sqmD1 5q4weeks 448patients folinicacid2h 200mg sqm5FUbolus 400mg sqm5FU22hinfusion 600mg sqmD1 D2q2weeks DukesC期结直肠癌的辅助化疗 5 FU FA Impact Lancet1995 3年生存率对照5 FU FADukesB90 88 DukesC64 76 Total78 83 p 0 029 复发率下降45 死亡率下降30 人民医院化疗观察 评价大剂量甲酰四氢叶酸 5 FU持续输注48小时行结直肠癌术后辅助化疗的疗效及毒副反应 病人选择与治疗方法 病人选择经病理证实 行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人 功能状态0 2级 WBC 4 0 109 L Pt 100 109 L 肝肾功能正常 以往化疗停止一个月以上 病人本人同意参加本临床研究 化疗方案患者术后1周 10天开始化疗 LV200mg m2加入5 葡萄糖溶液中静脉点滴2个小时后5 FU400mg m2静脉推注 接着5 FU600mg m2持续静脉输注24小时 第1 2天 持续静脉输注泵应用美国百特公司 Baxter 的便携式输液泵 规格 REFCl009 InfusorLV5 5ml h 以上方案每三周重复一次 6个疗程为一个周期 次年重复应用一周期 观察指标 每疗程作一次全面体格检查每疗程前后检查WBC RBC PT每疗程前后检查肝功能 肾功能 乳酸脱氢酶 LDH 血清胆红素 碱性磷酸酶 ALP 每3个月行胸片 腹部B超及CEA检查 每6个月行纤维结肠镜检查化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗毒副作用毒副作用评价按照WHO推荐的毒副作用评价标准 结果 病人情况 从2000年3月6日至2001年9月30日 我科应用48小时持续输注5 FU 甲酰四氢叶酸 LV5FU2 方案为139例结直肠癌切除术后患者行496周期辅助化疗 其中101例患者进入研究 男性61例 女性40例 年龄27 81岁 中位年龄64岁 毒副反应 本组101例病人共接受403个疗程的化疗主要的毒副作用为恶心和呕吐 食欲不振 脱发和便秘分别有33 7 和11 9 的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着粘膜炎 腹泻 外周静脉炎 骨髓抑制 手足综合征等副反应发生率较低上述毒副反应除食欲不振较严重外 其余各项反应均较轻 多为1 2度 停药休息期间病人均可恢复其中一例发生较严重的肝损害被迫中止化疗 疾病进展 本组完成第一周期化疗的38例病人中有7例 18 4 出现疾病进展中位疾病进展时间9个月 讨论 LV5FU2方案化疗毒副作用较轻 本组病人共接受403个疗程化疗 3级以上的毒副反应共计12 0 主要的毒副作用为恶心和呕吐 食欲不振 脱发和便秘 病人大多可耐受 停药休息期间均可恢复粘膜炎 腹泻 骨髓抑制 手足综合征等副反应发生率较低 与国内外学者报道一致 LV5FU2方案化疗毒副作用较轻 国内张力等报道外周静脉炎发生率较高 可能与其方案中5 FU用量较大有关国外静脉炎发生率较低是由于广泛采用中心静脉置管来进行5 FU持续输注化疗中心静脉置管有20 40 的导管相关并发症 并且价格昂贵 病人活动也受一定限制本组患者外周静脉炎发生率较低可能与化疗结束时应用少量生理盐水加地塞米松或罂粟碱冲管有关 LV5FU2方案化疗毒副作用较轻 本组发现分别有33 7 和11 9的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着 国内外均未见报道 其机制有待进一步研究 应用LV5FU2方案化疗可获得较高的病情稳定率 DeGramont等的多项临床研究发现LV5FU2方案较5 FU静脉推注方案治疗晚期结直肠癌有较高的缓解率和病情稳定本研究初步结果显示 本组完成第一周期化疗的38例病人有81 6 的患者病情稳定 治疗结直肠癌的新药 口服氟嘧啶类药 UFT LV S 1 Capecitabine BOF A2 Eniluracil 5FU 叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 Raltitrexed Nolatrexed LY231514 ZD9331 拓扑异构酶I抑制剂 CPT 11 伊立替康 草酸铂 奥沙利铂 L OHP 商品名 乐沙定通用名 草酸铂 奥沙利铂 草酸铂第三代铂类药物 用1 2 二氨环已烷基团替代CDDP的氨基则产生草酸铂 为法国研制 铂原子与DNA形成交联 阻断复制和转录 与5 FU有协同作用 与其它铂类衍生物无交叉耐药性 对大肠癌 卵巢癌疗效较好用法 单药 130mg m2 静滴2小时 d1 每3周重复联合 剂量酌减 草酸铂 L OHP 作用机制 二氨环己烷基团 DACH 铂与DNA上的碱基作用 引起DNA复制障碍 抑制细胞分裂与DNA的结合速率比顺铂快10倍克服肿瘤对铂类药物的耐药性 不良反应神经毒性 剂量限制性毒性 为蓄积性 可逆转的外周神经毒性 主要表现为感觉迟钝和 或感觉异常 遇冷加重 发生率为82 其中12 出现功能障碍胃肠道毒性 腹泻发生率30 4 其中3 4度为4 血液学毒性 发生率不高 严重者少见有效率单药治疗10 L OHP 5 FU28 65 L OHP 5 FU FA24 58 草酸铂 注册 剂型 剂量 注册 法国结直肠癌二线化疗 1996 法国结直肠癌一线化疗 1998 欧洲一线化疗 1999 美国一线化疗 2000年3月16日遭拒绝 数据不足剂型 50mg 支 100mg 支滴注用冻干粉价格 3702元 支 每个疗程约14800元剂量方案 130mg m2 2 6小时静滴 每3周 单药或联合 85mg m2 2 6小时静滴 每2周时辰调整法正在研究中 连续24小时静滴 高峰在下午4 00 30mg m2 d 共5天 总剂量150mg m2 每3周 16天间隔 对5 FU治疗失败的复发性患者共3个II期临床研究 其中2个使用的是推荐剂量无III期研究平均缓解率约为10 4 但在2个研究中变异较大3to19 Machoveretal 1 7to18 DiazRubio 8个月的中位生存期仍变异较大 4 18 5个月 时辰调整法并不比常规方法优越大多数患者 85 的PS为0 1因此在单药二线中L OHP并不具备优势 草酸铂单药二线 草酸铂联合5 FU FA一线化疗 时辰调整 1个法国医疗单位的1项研究 II期研究结果未被III期研究所证实 缓解率增加但生存率未增加 除外Levi1994年结果 但病例数太少 设备复杂 操作烦琐 需要多通道程控泵和精心安排 DeGramontIII期研究 唯一未用时辰调整的III期研究 缓解率和TTP改善 但生存率未提高 生存质量 SeymourASCO1999 LV5FU2组中有改善趋势 不良反应 中性粒细胞减少3 4级 40 腹泻3 4级 12 粘膜炎3 4级 6 神经毒性3 4级 18 神经毒性简介 Gilles Amar ASCO1999 严重神经毒性多发生在15周后 可在6个月内部分缓解 缓解率 49 vs22 p 0 001 PFS延长 8 1mo vs5 9mo p 0 05 总生存期 15 9mo vs14 7mo p 0 13 Study2962 NDA21 063 March2000 LV5FU2vsLOHP LV5FU2 FOLFOX4 一线化疗 N 210病人 组 每项临床研究中病例数少数据变异性较大有效率 20 45 生存期 7 17个月缓解率较高的结果出现在超出推荐剂量的 较高的L OHP组 100mg m2q2week DeGramont FOLFOX2 研究报道的生存率延长未被其它研究所证实 草酸铂联合5 FU FA二线化疗 结论 奥沙利铂5FU联合治疗CRC oxaliplatin85mg m2 A deGramont etal JClinOnco2000 18 2938 2947 LV5FU2 oxaliplatin FOLFOX4方案 2周为一周期 奥沙利铂与结直肠癌 First lineoxaliplatininadvancedcolorectalcancer LV5FU2RR22 3 PFS26 1weeksOS14 7months FOLFOX4RR50 7 PFS35 6weeksOS16 2months folinicacid2h 200mg sqm5FUbolus 400mg sqm5FU22hinfusion 600mg sqmD1 D2q2weeks C95 420patients folinicacid2h 200mg sqm5FUbolus 400mg sqm5FU22hinfusion 600mg sqmoxaliplatin85mg m D1D1 D2q2weeks 结果 缓解率及无进展生存期 患者数210210ORR22 3 50 7 0001CR1 0 5 3 1 4 PR45 21 4 102 48 6 SD51 0 31 9 PD16 2 10 0 PFS6 2个月9 9个月 0003 LV5FU2LV5FU2 Oxaliplatinp A deGramont etal JClinOnco2000 18 2938 2947 LVm l LV1 2dose 5 FUm oxaliplatinm FOLFOXregimens LVm l LV1 2dose 5 FUm oxaliplatinm FOLFOXregimens 草酸铂主要缺点 神经毒性 临床表现急性 一过性 肢体 口周皮肤 感觉异常如触物感痛或感觉迟钝遇冷加重可在静滴期间或末期发生 多见于剂量 90mg m2症状的强度和持续时间随疗程增加而增加 如剂量达780mg m2时 3级神经毒性发生率大于10 感觉神经异常在所有接受4个疗程的患者中均发生神经毒性分级 1级 持续时间 1周2级 持续时间较长 但在2个疗程间恢复3级 持续时间在2个疗程间不能恢复4级 影响功能 草酸铂主要缺点 神经毒性 3级神经毒性发生率10 6疗程 q3wks 780mg m2 50 9疗程 q3wks 1170mg m2 40 的患者出现功能障碍危险因素 累积剂量无预防和治疗方法治疗中断后可缓解83 的患者在3 4个月内部分缓解41 的患者在6 8个月内完全缓解 17 的患者在治疗中断4 9个月后仍不能缓解 商品名 10 羟基喜树碱 HCPT由中国科学院上海药物研究所研制 1977年进入市场 1986年又核发新的批准生产文号拓扑异构酶I抑制剂 针剂为钠盐 开环形式 需在体内转化为闭环形式才有细胞毒作用 转化比例 1 4 主要适应证 肝癌 胃肠道肿瘤 膀胱癌用法 每日20mg 连用10日 每3周重复 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecine 通用名 化学类别通用名 伊立替康 CPT 11 化学类别 DNA拓扑异构酶I抑制剂剂型 给药途径静脉滴注剂型 已注册 开普拓静脉滴注浓缩液40mg 2ml 100mg 5ml 避光保存口服剂型正在开发中 概论 CPT 11 开普拓 开普拓使由拓扑异构酶 1及DNA形成的复合物稳定 拓扑异构酶 1 一种在结直肠癌细胞中过度表达的酶 是正常的黏液细胞表达的14至16倍 DNA的不可逆性损伤细胞死亡 推400 推400 200 600 600 200 180 LV5FU2 CPT 11 1996 FOLFIRI1 1997 LVmg m2 l LV1 2dose 5 FUmg m2CPT 11mg m2羟基脲 400 2000 180 FOLFIRI2 1998 推400 400 2400 3000 180 DeGramont ESMO 99 与5 FU不同用法的联合研究方案 LVm l LV1 2dose 5 FUm CPT 11m hydroxyurea 400 2000 180 FOLFIRI2 1998 FOLFIRI1 1997 FOLFIRI3 2000 FOLFIRIregimens First lineCPT 11inadvancedcolorectalcancer MayoRR21 PFS4 3monthsOS12 6months 5 FU LV CPT 11RR39 PFS7 0monthsOS14 8months 0038 683patients CPT 11RR18 PFS4 2monthsOS12 0months 开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效美国III期临床 设计开普拓 FU 叶酸Mayo开普拓病人数225219223总有效率51 29 30 确认有效率39 21 18 PFS mths 7 04 34 2 生存期14 812 612 04级中性粒减少24 42 12 3 4级腹泻23 13 31 p 0 01 LBSaltzASCO1999 CPT 11 5 FU LV5 FU LVN 231 198 N 226 187 Study003839 21 StudyV30335 22 综合37 21 确认的缓解率 0038 V303 确认缓解 客观缓解 4周 Chi squaretest Cochran Mantel Haenszeltest p 0 005 p 0 0001 p 0 0001 开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效欧洲及美国III期临床 C95DEB 95 OXA 1grade3 4toxicity Perpatient evolutionofaregimen 结论 开普拓联合5 FU FA对照单用5 FU FA 开普拓与5 FU FA推注联合应用 明显地 提高缓解率延长总生存期延长无疾病进展时间防止PS快速恶化 联合方案的副作用 可预见的 可控制的 可逆的 开普拓联合5 FU FA的每周方案 可认为是转移性结直肠癌一线治疗的新标准 L Saltz 开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 美国III期临床 剂量及用法 推荐用药剂量及时间 静滴30至90分钟1 单药欧盟及美国 350mg m 30to90分钟IV每3周 100 125mg m 周 连续4周 每6周重复日本100 125mg m 周2 与5FU FA联合 CPT 11 180mg m q2wk 与deGramont方案 CPT 11 80mg m qwkfor6wkoutof7 与AIO方案 CPT 11 125mg m qwkfor4wkoutof6 与静推5FU FA方案 US 总论 开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效欧洲及美国III期临床 开普拓联合5 FU FA对照单用5 FU FA治疗转移性结直肠癌 明显地 提高缓解率延长总生存期延长无疾病进展时间防止PS快速恶化联合方案的副作用是 可控制的 非累积的 可逆的 结论 开普拓联合5 FU FA是转移性结直肠癌一线治疗的一大进步 新标准 开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 欧洲及美国III期临床 CPT 11 5 FU LV5 FU LVCPT 11N 205N 203N 195试验后治疗的病人52 70 79 以CPT 11为基础1 38 3 以CPT 11 5 FU为基础14 18 9 以5 FU为基础31 10 64 其他治疗8 4 3 二线治疗 Saltz 开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 美国III期临床 evolutionofaregimen oxaliplatinoririnotecaninadvancedcolorectalcancer FOLFIRI FOLFOX6 C97 226patients FOLFOX6 FOLFIRI GERCORwithAVENTIS C97TREATMENTSCHEDULE B400 400 2400 3000 FOLFOX6 dl leucovorin2h5 FUbolus 46hoxaliplatin2hirinotecan2h C97 Samplesizedetermination Two tailedlogranktestwithanariskof0 05andapowerof80 Hypothesis differenceinpercentageofpatientswithoutprogressionat15monthsArmA 60 ArmB 40 218patientsweretobeincluded49events 109patientspergroupwererequired C97OBJECTIVES Comparetheefficacyofthe2therapeuticsequencesPrimaryend point Overalltimetoprogressionafter2ndlinetreatmentSecondaryend points ORR TTP patientstreatedin2ndlineSafetyprofileOverallsurvival C97INCLUSI