胃MALT淋巴瘤↑Parsonnet等ppt课件.ppt

胃MALT淋巴瘤诊治新进展 易智慧四川大学华西医院消化内科 2 基本概念的介绍临床表现诊断新进展 阶梯式流程治疗新观念 根除HP的加盟病因探讨可能的发病机制研究方向及意义 3 个案报道 男性患者 36岁 酒店经理 因 反复恶心不适10 年 上腹痛4 月 于00 11 6在本院求治 长期饮酒 抽烟 生活不规律 查体无异常发现 血常规 胸片 腹部B超 未见异常 胃肠钡餐 胃窦部及十二指肠肠壁多发结节及息肉状充盈缺损 边界完整 多考虑恶性淋巴瘤 治疗前 胃十二指肠球部可见广泛息肉样增生 以胃窦为主 似仅累及粘膜层 HP 考虑 RLH ML 5 病理 胃窦 3份组织均粘膜中 重度慢性发炎 活动期 胃角 粘膜中度慢性发炎 活动期 伴淋巴滤泡形成 未见肿瘤 HP PCR检测IgH基因重排 单克隆性予洛赛克 德诺 阿莫西林及甲硝唑治疗2周 停药4周后复查 治疗后1月复查 CSG HP 7 胃镜 食道下段粘膜点 条 片状充血水肿 散在糜烂 无融合 胃体大弯皱襞粗大 胃窦粘膜红白相间 红疹样变 十二指肠球部无异常 病理 胃窦体 粘膜轻 中度慢性发炎伴淋巴滤泡形成 未见肿瘤 HP PCR检测IgH基因重排 多克隆性 治疗后5 5月复查 体大弯皱襞肥厚 窦红白相间 HP 9 胃镜 胃体大弯皱襞肥厚 胃窦红白相间 HP 病理 胃体 粘膜轻 中度慢性发炎伴淋巴滤泡形成 未见肿瘤 HP PCR检测IgH基因重排 单克隆性 随访近26个月未发生淋巴瘤 诊断反应性的淋巴增殖 胃淋巴瘤 手术yesorno 问题 11 原发性继发性传统观念5 95 目前观念90 10 95 NHL90 B 细胞来源MALT淋巴瘤为主要类型 胃淋巴瘤 12 MALT淋巴瘤 MALT mucosa associatedlymphoidtissue 粘膜相关淋巴样组织1983PeterIsaacson提出 13 基础病变 慢性胃炎 胃溃疡等 惰性 表现 缓慢生长 长期局限 对手术 放疗及化疗反应好组织学特征 中心细胞样 CCL 细胞 淋巴上皮损害 LEL 浆细胞样分化 滤泡殖民化 FC 返家 归巢 homingback 现象 14 假性淋巴瘤 pseudo lymphoma反应性的淋巴增殖 RLH 中间病变胃低恶性MALT淋巴瘤 15 胃MALT淋巴瘤 主要的原发性胃恶性淋巴瘤类型最常见的结外型非何杰金淋巴瘤 40 临床罕见病 仅占胃恶性肿瘤1 5 16 胃MALT淋巴瘤的分类 1988年Isaacson等 胃肠淋巴瘤的分类法 1994年国际淋巴瘤研究会 修订的欧美淋巴瘤之分类 REAL 2000年世界卫生组织 WHO 新的恶性淋巴瘤分类 17 重视对胃MALT淋巴瘤的研究 18 国外 年发病率5 9 7 1 105国内 92年前仅个案报告 近10年逾560例 流行病学 发病率有增多之势 19 与H Pylori感染关系密切 70 早期病例根除H Pylori后肿瘤可逆性转变甚至完全消失 开创抗菌治疗早期肿瘤新纪元 EvaluationSurgeryPatientsurvival30d6m1y5y 100PGL 65Curativeresection 5unresectable 10Noncurativeresection 80Operable 20Inopera 60 57 54 50 9 6 4 2 4 3 1 2 14 1 7 Total 80 54 67 EvaluationSurgeryPatientsurvival30d6m1y5y 100GC 25Curativeresection 25unresectable 20Noncurativeresection 70Operable 30Inopera 23 20 17 7 16 11 6 0 22 6 0 1 15 1 2 Total 52 8 26 22 胃MALT淋巴瘤的临床特征 临床表现 起病隐匿 症状非特异性 晚期与胃癌鉴别困难 发病年龄 较胃癌平均小10岁 国外55岁 国内48 2岁男女比 1 1 5 1 女性不少见 23 X线钡餐 粘膜皱裂粗大而无狭窄 病变多发 多灶及跨区域 跨幽门多见 内镜检查 以胃窦部多见 病变虽多形性 多灶性 跨区域但胃蠕动功能尚存 内镜超声 EUS 对胃壁各层浸润深度和胃周淋巴结受累的敏感性 准确性优于CT 大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低极易误诊胃癌 57 1 62 5 组织病理学诊断是金标准 25 胃活检诊断困难 容易发生漏取 误取常规活检组织小 难以观察粘膜全层 挤压变形的干扰病变性质 粘膜下层 广泛浸润 多灶性组织形态上与HP阳性慢性胃炎重叠活检诊断率只在60 90 之间 低恶性MALT淋巴瘤平均活检3 3次 高恶性1 4次 Isaacson的GLH组织学分级标准分级大体描述形态学特点0级正常粘膜无淋巴滤泡 LF 固有膜 LP 内散在的浆细胞 级慢性活动性胃炎 CAG 无LF及淋巴上皮病损 LEL LP内小淋巴细胞聚集 级滤泡性胃炎 CAG伴LF 有明显的LF LP内大量浆细胞 无LEL 级可疑浸润 可能是反应性LF周围小淋巴细胞弥漫浸润 偶尔侵入腺管 级可疑浸润 可能是淋巴瘤LF周围中心细胞样 CCL 细胞弥漫浸润 少量LEL 级低恶性MALT淋巴瘤LP内CCL弥漫浸润 明显的LEL 27 病理所见GMLRLH淋巴滤泡 中心细胞样细胞 淋巴上皮损害 浆细胞 核内包涵体 免疫组化染色单克隆Ig多克隆Ig 注意与反应性淋巴增殖 RLH 区别 其它辅助检测方法 29 免疫组化明确细胞来源及轻链限制性无材料限制蛋白水平证明增殖的单克隆性 有助于良恶性的鉴别阳性率20 50 肿瘤分化过低 组织固定不良 30 mRNA水平证明单克隆性 有助于良恶性的鉴别组织形态与轻链mRNA定量相结合 直观可靠轻链限制细胞主要为浆细胞 提高炎症背景较重病例的正确诊断率阳性率75 以上 CCL及小淋巴细胞的mRNA RNAase的降解破坏 原位杂交 ISH 检测轻链限制性 31 DNA水平确定单克隆性 甚可检出亚临床 亚病理的恶性克隆术前确诊 术后随访及疗效观察阳性率85 100 但HP相关性胃炎为4 50 结果分析须慎重 结合临床 加强随访 PCR检测Ig基因重排 32 t 11 18 q21 q21 是MALT淋巴瘤的特征易位11号染色体的API2基因与18号染色体的MLT基因融合 表达一嵌合转录体50 早期MALT淋巴瘤查到API2 MLT融合肿瘤由HP依赖至不依赖的标记早期诊断和治疗后随访观察的重要佐证 RT PCR检测染色体易位 33 中老年 女性 长期消化不良 贫血重 既往胃炎 溃疡 胃镜下粘膜皱襞增厚 粗大 结节状 胃活检组织学有大量的淋巴滤泡病理检查报告有提示 建议再取 建议免疫组化 报警信号 胃MALT淋巴瘤的阶梯式诊断流程 应重复取材 多处深取 粘膜切除 EMR 资深病理医师阅片 共同磋商IHC FCM CD20 CD3 CD8 ISH PCR IgH基因重排 RT PCR t 11 18 q21 q21 排除继发性淋巴瘤 36 无浅表淋巴结肿大无肝脾肿大周围血白细胞分类正常胸片无纵隔淋巴结肿大手术时仅区域淋巴结受累 DawsonPML诊断标准 1965 胃淋巴瘤的临床病理分期 AnnArbor分类EI期肿瘤局限于胃 单个或多个病灶 非连续性病变EI1期浸润局限于粘膜层或粘膜下层EI2期浸润到固有肌层 浆膜或浆膜下E 期从原发部位向腹腔内发展 对淋巴结浸润 E 1期局部淋巴结浸润 胃周淋巴结 E 2期远处淋巴结浸润 胃所属系膜 主动脉旁 下腔静脉旁 盆腔 腹股沟淋巴结 E期穿过浆膜浸润邻近器官或组织E 期向结外组织广泛浸润骨髓 肝脏 或胃病变伴有横膈上淋巴结浸润 治疗新观念 40 传统方法 五年生存率50 75 手术放疗化疗 CHOP方案 41 1996年欧洲Maastricht共识报告1997年美国消化健康促进 DHI 国际会议1999年我国第一次HP专家共识会议 新观点 根除HP治疗的加盟 tobecomememberof no replace 42 原发性胃淋巴瘤的治疗 分期一线治疗替代治疗辅助治疗MALToma根除HP手术一E 手术 化疗 放疗 E 1手术 放疗化疗 放疗 E 2手术 放疗化疗 放疗 E 化疗 放疗一一E 化疗 放疗一一 43 预测对根除治疗反应的因素 组织学恶性程度 分型H pylori感染状态 肿瘤浸润深度 分期其他 t 11 18 q21 q21 BCL 10 Fas 44 E 期 根除HP为第一线治疗 勿需合并化疗 放疗或外科手术 但应密切随访至少12个月 注意有无再感染 E 期以上 仍以手术为宜 亦应根除HP 以期根治 根除HP治疗的指征 45 胃MALT淋巴瘤与H Pylori感染相关的证据 临床流行病学资料Wotherspoon等 110例 92 Stolte等 178例 98 3 Doglioni等 H Pylori 胃MALT淋巴瘤 Parsonnet等 胃淋巴瘤组 85 对照组 55 p 0 05 H Pylori相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列的单克隆性B细胞 46 H Pylori感染后胃MALT淋巴瘤发生的机制 MALT的获得粘膜免疫反应动物实验LeeA26 终生感染的小鼠发展成瘤 瘤细胞转入小鼠体内 仅感染鼠发生胃淋巴瘤淋巴瘤细胞的刺激作用瘤细胞体外培养H Pylori TcellBcell IITL CD4 剂量依赖性穿孔素介导细胞毒性及Fas介导的凋亡缺陷协同刺激分子 B7 CD28 CD40 CD40L间接 T细胞辅助 和直接 自身抗原 的免疫机理 47 遗传异常的获得3 三体性33 t 11 18 q21 q21 50 API2 MLT融合t 1 14 p22 q32 5 解除BCL 10表达限制BCL 10 突变罕见正常分布核表达抗原受体介导的NF B激活的阳性调节因子抑癌基因失活及癌基因激活 p53 bcl 2 c myc p15 p16 Fas 微小卫星不稳定性及其它 HPinfection Directstimulationantoantigen IndirectstimulationHPspecificTcell ActiveB cellproliferation Geneticabnormality Malignanttransformation Neutrophilicresponse Oxygenreactivespecies 目前有关胃MALT淋巴瘤发病的假说 H Pylori感染刺激B细胞T细胞3 三体性异常克隆低恶性MALT淋巴瘤 H Pylori依赖型 t 11 18 API2 MLT融合BCL10核表达t 1 14 BCL10截断突变低恶性MALT淋巴瘤 H Pylori非依赖型 P53 DCC APC高恶性MALT淋巴瘤 直接的抗原刺激 50 PeterIsaacson提出GastricMALTlymphoma fromconcepttocure AnnOncol1999 10 637 645 存在的问题及研究意义 B细胞单克隆性30 滤泡性胃炎抗HP后 45 胃MALT淋巴瘤意义