药疹寻麻疹.ppt

不同荨麻疹和药疹的发病机理和防治方法 华中科技大学同济医学院协和医院皮肤科林能兴 一 荨麻疹 荨麻疹 urticaria 是由于皮肤 黏膜小血管反应性扩张及渗透性增加而产生的一种限局性水肿反应 主要表现为伴瘙痒 刺痛的红或白色风团 一 病因药物食物食品添加剂感染精神刺激及内分泌改变物理因素吸入物动物及植物因素内科疾病遗传因素 二 发病机理主要有免疫性和非免疫性两种 1 免疫性多数为I型超敏反应 少数为II型或III型 2 非免疫性1 是由一些物质进入体内直接或间接刺激肥大细胞释放组织胺 激肽等引起2 特发性荨麻疹可能与一些致荨麻疹生成或血管通透性增加物的抑制物质有缺陷3 饮酒 冷 热 运动 情绪紧张等直接作用于小血管和通过内源性激素的改变而作用于肥大细胞释放介质所致 三 临床分类1 急性荨麻疹2 慢性荨麻疹荨麻疹和 或血管性水肿反复发作超过6周 则属于慢性荨麻疹 3 特殊类型的荨麻疹 蛋白胨性荨麻疹血管性水肿皮肤划痕症寒冷性荨麻疹热性荨麻疹胆碱能性荨麻疹日光性荨麻疹压迫性荨麻疹丘疹性荨麻疹水源性荨麻疹血清病性荨麻疹 四 防治抗组胺 降低血管通透性 对症处理为基本原则 根本治疗是去除病因 如不能去除病因则应减少各种促进发病的因素 同时应避免加重皮肤血管扩张的种种因素 即使许多患者不能及时发现病因 药物治疗也常能使疾病得到控制或痊愈1 急性荨麻疹2 慢性荨麻疹3 特殊类型荨麻疹 二 药疹 首先明确 药物不良反应 adversedrugreaction ADR 药疹 drugeruption 一 病因及发病机制1 病因临床上常引起药疹的药物有 抗生素类 解热镇痛类 磺胺类 镇静安眠药及抗癫痫药 其它 异种血清制品 呋喃唑酮及某些中草药等亦可引起药疹 2 发病机制1 免疫性反应机制变态反应性药疹有以下特点 正常用药情况下 药疹只限于某些有过敏性体质的患者用某一些药物后 皮疹轻重与药物的药理作用及用量无相关性 有一定潜伏期 第1次用药后需经过4 25天 已致敏者 再次用药后 多在24小时内发生 可有交叉过敏及多元过敏现象 抗过敏药物特别是皮质类固醇激素治疗有效 变态反应型药物过敏反应的临床表现第 型过敏性休克 荨麻疹及血管性水肿等第 型溶血性贫血 粒细胞减少及血小板减少性紫癜等第 型血清病样综合征 血管炎及迟发性荨麻疹等 患者可有关节 炎 肾炎及发热第 型接触性皮炎型或湿疹型药疹 麻疹样型药疹及剥脱性皮炎等肉芽肿反应局部使用金属 注射一些填充物质如矿物油 透明质酸酶等可引起肉芽肿反应 长期用溴剂者可发展成肉芽肿样损害 光敏反应光敏感性皮炎型药疹等 2 非免疫性反应机制某些药物本身固有的药理学作用 毒性作用 生态失衡及酶系统的干扰等 都可能引起皮肤病变 有以下几种机制 1 免疫效应途径的非免疫性活化某些药物 某些药物直接使肥大细胞释放组胺 有些药物改变花生四烯酸的代谢途径 即抑制环氧化酶 使花生四烯酸产生前列腺素减少 2 药物蓄积或过量 3 药物的副作用及生态失衡 如细胞毒药物引起脱发 应用广谱抗生素可发生皮肤黏膜念珠菌病 4 药物间的相互作用 可促进或抑制其它药物的排泄或降解 5 药物可以引起已存在的皮肤病激发如 阻滞剂可引发银屑病样皮炎 3 影响因素制剂 给药途径 用量与疗程 体质因素及外界环境等 二 临床表现药疹的表现多种多样 外观多无特殊性 可模拟多种皮肤病 药疹可累及皮肤 黏膜和各个系统 严重者可危及生命 较常见的几种类型如下 轻型药疹1 固定型药疹2 荨麻疹及血管水肿型药疹3 猩红热样或麻疹样型药疹4 多形红斑型药疹5 湿疹型药疹6 紫癜型药疹7 光敏感性皮炎型药疹8 痤疮样药疹9 泛发性脓疱型药疹10 其他 苔藓样型药疹 红斑狼疮综合征以及色素沉着等 重型药疹1 Steven Johnson综合征2 大疱表皮坏死松解型药疹3 剥脱性皮炎型 红皮病型 药疹注意 重症多形红斑 erythemamultiformemajor EMm Stevens Johnson综合症 Stevens JohnsonSyndrome SJS 大疱性表皮松解型药疹 bullousepidermalnecrolysis BENL 的鉴别 三 治疗治疗原则是首先停用一切可疑致敏药物 并促进致敏药物排出 抗过敏治疗及全身支持治疗 1 轻型药疹2 重症药疹 四 预防药物反应大多是医源性疾病 虽不可完全避免 但是可以大大减少 1 杜绝滥用药物 2 用药前应仔细询问患者是否有过敏体质及有无药物反应史 勿再用该药及与该药结构类似的药物 3 应用青霉素 普鲁卡因 链霉素 血清制品之间 必须按规定方法作皮肤试验 作皮试前应备好急救药物 4 用药期间密切观察警告症状 作到早发现 及时抢救 三糖皮质激素在荨麻疹和药疹中的应用时机和方案 一 慨况肾上腺皮质类固醇激素分为三种 糖皮质激素 主要以氢化可的松 皮质醇 和可的松 皮质素 为代表主要作用是调节糖 脂肪和蛋白质代谢盐类激素 以醛固酮为代表主要调节水盐代谢性激素 主要分泌去氢异雄酮 DHEA 其次为少量雄烯二酮和睾酮 肾上腺糖皮质激素的发展史及应用现状1935年分离出天然糖皮质激素 可的松1944年合成糖皮质激素用于临床1948年PhillipHench 美国风湿病学家 将可的松 当时叫做化合物E 第一次用于治疗一名29岁有4年病史的活动性类风湿关节炎的女性患者获得非常好的疗效1949年Hench首次发表了糖皮质激素治疗的病案报道 并于1950年与其他研究者一起共同获得了生理学和医学诺贝尔奖1950年后 通过对天然皮质激素的化学修饰 产生了各种不同的合成糖皮质激素用于临床 1952年 Sulzberger和Witten 开创了肾上腺糖皮质激素类外用药物的新纪元 从此在皮肤科广泛应用1961年 Reiching及Kligman提出间歇疗法减少药物不良反应1970年 作为免疫抑制剂的应用1980年 用于冲击疗法1990年 肾上腺糖皮质激素类药物滥用对肾上腺糖皮质激素类药物恐惧状态 corticophobia scare oids 糖皮质激素制剂与结构根据糖皮质激素对下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPA 的作用及抗炎效价 可将全身应用的糖皮质激素分为低效 中效和高效 常用的糖皮质激素制剂见表 药物等效剂量糖皮质激素抗炎效价钠潴留作用血浆近似生物学作用强度半衰期min半衰期h低效氢化可的松20mg11 0 2908 12可的松25mg0 82 08 12308 36中效泼尼松5mg43 516012 36泼尼松龙5mg44 0120012 36甲泼尼龙4mg55 0018012 36曲安西龙4mg55 0030012 36高效倍他米松0 6mg2530 00100 30036 54地塞米松0 75mg2530 00100 30036 54 表1常用糖皮质激素剂量的换算 作用 半衰期及效能 二 糖皮质激素的作用机理 1 对代谢的影响 蛋白质 糖 脂肪和水电解质代谢 2 抗过敏作用在过敏过程中 由于抗原 抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺 5 羟色胺 过敏性慢反应物资 缓激肽等 从而引起一系列过敏性反应症状 糖皮质激素能抑制血小板激活因子 PAF 白三烯 前列腺素 组胺 缓激肽等炎性介质的产生 因而减轻过敏性症状 2 抗炎作用a 抑制中性粒细胞向炎症区域的趋化及其吞噬和消化病原体的功能b 稳定溶酶体膜 阻止水解酶的释放c 抑制前列腺素 血小板激活因子 肿瘤坏死因子和白介素 1等促炎因子的释放d 抑制成纤维细胞DNA的合成 减少胶原纤维和间质增生 延缓肉芽组织生成 抑制免疫作用作用机理a 小剂量主要抑制细胞免疫b 大剂量时能则抑制B细胞转化为浆细胞 使抗体生成减少c 还能降低补体水平 抑制免疫反应所致的炎症反应抑制作用a 对于免疫反应 糖皮质激素有多方面的抑制作用b 糖皮质激素能解除许多过敏性疾病的症状抑制因过敏反应而产生的病理变化 如过敏性充血 水肿 渗出 皮疹 平滑肌痉挛及细胞损害等c 能抑制组织器官的移植排斥反应d 对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效 4 抗休克作用a 大剂量糖皮质激素可稳定溶酶体膜 阻止蛋白酶释放及心肌抑制因子的形成 阻断休克的恶性循环b 降低血管对收缩血管物资的敏感性 改善微循环c 保护细胞间基质 维持血管壁的完整性d 防止血小板聚集和微血栓形成 减少DIC的发生e 纠正休克时的代谢紊乱f 降低心肌耗氧量 改善心功能g 提高机体对细胞内毒素的耐受 此外 糖皮质激素还有抗毒素 抗肿瘤及刺激骨髓造血功能作用 三 糖皮质激素在皮肤病治疗中的适应症1 主要适应证重症荨麻疹 重症药疹 急性血管性水肿 过敏性休克 血清病 系统性红斑狼疮 皮肌炎 混合结缔组织病 天疱疮 大疱性类天疱疮 坏死性血管炎 剥脱性皮炎 重症多形红斑 Wegener肉芽肿 中毒性表皮坏死松解症 重症性接触性皮炎 Sweet综合征 坏疽性脓皮病 Reiter病 重症型银屑病 红皮病型 关节病型和脓疱病型银屑病 重症过敏性紫癜等 2 次要适应证疱疹样脓疱病 蕈样肉芽肿 系统性硬皮病 Beh et病 角层下脓疱病 结节性红斑 结节病 麻风反应 吉海反应等 四 糖皮质激素治疗的禁忌症对糖皮质激素过敏是绝对禁忌症1 精神病 过去或现在 和癫痫2 活动性消化性溃疡病3 新近胃肠吻合术4 创伤修复期5 骨折 6 角膜溃疡7 肾上腺皮质功能亢进症8 糖尿病9 严重高血压 孕妇10 抗菌药物不能控制的感染然而临床上遇到紧急情况需用糖皮质激素者 应认真论证 权衡利弊而决定 四 糖皮质激素治疗的用药方法糖皮质激素的疗程和剂量应根据 疾病种类 病情轻重 治疗效果 个体差异一般将疗程分为阶段性 有短 中 长程疗法 a 短程用药 不超过1个月 用较大剂量在较短的时间内治疗较严重的 急性的 一过性的皮肤病 如过敏性休克 血管性水肿伴喉头水肿 心脏症状或胃肠道症状 重症多形红斑型 大疱表皮坏死松解型及等 可选用甲强龙或地塞米松 b 中程用药 2 3个月 可分为治疗和减量阶段 适用于病程较长 伴多器官受累 皮损广泛且严重的皮肤病 如剥脱性皮炎型药疹等 常选用甲强龙和强的松 C 长程疗程 长程用药应用时间在数年或终身 如SLE 皮肌炎 天疱疮等d 冲击疗法用于危重病例 e 皮损内注射用于疤痕疙瘩 结节性痒疹 肥厚性扁平苔藓 盘状或肥厚性红斑狼疮 囊肿性痤疮 斑秃 限局性顽固性斑块性银屑病等 2 糖皮质激素的剂量名称小剂量40 100mg 日泼尼松或等效剂量极大剂量 100mg 日泼尼松或等效剂量冲击剂量 250mg 日泼尼松或等效剂量维持剂量 10mg 日泼尼松或等效剂量 3 糖皮质激素药物的选择a 氢化可的松 急性荨麻疹与过敏性休克等急性疾病 短疗程 b 地塞米松 急性荨麻疹与过敏性休克等急性疾病 或不能口服给药的患者 短疗程 c 泼尼松 慢性疾病或需要长程疗法用药的患者 中 长疗程 d 甲泼尼松龙 急危重患者冲击疗法e 曲安奈得 皮损内注射 4 治疗方法 1 治疗阶段 用量要足 以期产生预期的疗效 以泼尼松为例 病情轻者用小剂量 20 30mg d 或中等剂量 40 80mg d 重者用大剂量 100 200mg d 以甲强龙为例 病情轻者用小剂量 16 24mg d 或中等剂量 32 64mg d 重者用大剂量 80 160mg d 2 减量阶段 A 减量指征 当病情得到控制时 慢性病的临床表现有一定程度缓解 加用了非甾体抗炎药和激素减量剂 如细胞毒性药 使病情控制 出现糖皮质激素的严重毒副作用而不得不减量 B 减量的速度与幅度 对病程短 临床症状容易控制者 减药速度可以快一些 每3 5天减少一次 每次按现用量的20 递减 如病程长 临床症状难以控制 减药速度宜慢 每7 10天减药一次 每次减10 C 减量过程中病情反复的处理 减量过程中出现病情反复则应重新加大剂量至病情控制 再度稳定后再逐渐减量 而且减药速度应比原来慢 减量的幅度 减去的药量 次 比原来要小 3 维持阶段 当糖皮质激素减至很小剂量 如泼尼松5 10mg d 可维持很长时期 数月至1 2年 停药阶段 如果维持量已很小 如泼尼松5mg d及其以下 可考虑停药 病情长期稳定 从维持量减量一直到停药 速度要慢 每次递减量要小 依病情而定 有学者推荐以每月减少约0 75mg的速度减量个人体会甲强龙4mg d或强的松5mg d 1 2个月后减半量 再用2个月左右可完全停药 若是用地塞米松0 75mg d就应每2个月左右减1 4 1 3的量 直至完全停用 常用的给药方法1 分次给药疗法每日剂量平均分3 4次给药 用于治疗各种皮肤病 特别是皮肤科重症 系统性红斑狼疮和天疱疮常采用本法 效果最好 但可能造成的毒副作用也最大 2 一次给药法将每日总量于早晨6 00 8 00时一次给予 通常使用半衰期短的泼尼松 早晨机体分泌糖皮质激素水平最高 此时给药对HPA轴功能的抑制作用比午后用药小两倍多 也优于平均分3 4次给药 3 不等量二次给药法将一日剂量分两次给药 第一次用全量的3 4 于早晨8 00给药 第二次用全量的1 4 于15 30以前给药 研究表明不等量二次给药法 效果好 副作用也小此法的作用机理同上 4 隔日疗法将两天的药量并为1次 于隔日早晨6 00 8 00给予 A依据 人体糖皮质激素的分泌有昼夜节律变化 每日上午8 10时为分泌高峰 以后逐渐下降 到午夜12时最低 这是由ACTH昼夜节律所引起 临床用药就随这种节律进行 其负反馈抑制与内源性糖皮质激素的生理性负反馈抑制时间一致 下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPAa 受抑制后在两天内可休息和恢复 B适应症 中 长程疗法中 某些慢性病先用常规疗法已经控制病情者 且剂量已减至30mg d强的松 C注意 a 隔日疗法只适用于中效的 半衰期短的糖皮质激素 如泼尼松 因为短效制剂的作用疗效不能维持两天 长效制剂则负反馈抑制时间太长 HPAa不易恢复 分三步过度 第一步 是先将每天分次用药的常规方法逐步转换为每日早晨一次用药 第二步 是将第二天的药量分次逐渐向第一天转移 第三步 最终将第二天的药量完全合并到第一天 过渡要稳妥 不可太快 以泼尼松为例 每天可转移5 10mg 在这一过程中 如有必要 可以在第二天临时增加用药 以便顺利过渡 在实行隔日疗法之后 要适当安排患者的医疗和生活活动 将可能引起应激反应的活动尽可能安排在第一天 如若患者受应激刺激 则应临时加药保护 事后再酌情恢复 4 糖皮质激素的冲击治疗a 目的迅速控制病情b 作用糖皮质激素大剂量冲击疗法能抑制粒细胞聚集和T细胞白介素 2受体的表达能长期抑制NK细胞活性 c 适应症主要用于抢救危重症 如过敏性休克 其次对常规糖皮质激素治疗效果不佳的皮肤病 如重症多型红斑 中毒性表皮松解症等 d方法 1 甲强龙琥珀酸钠0 5 1g加入葡萄糖液150ml静脉点滴 点滴时间应在1小时以上 每天一次 连用3 5天 2 地塞米松 150 300mg d 静脉点滴 注意 不能超过5天勿与利尿剂合用冲击治疗结束后 可直接停药或口服小于原剂量的泼的松或甲强龙 e 测护一般冲击治疗的副作用较少 但有引起过敏反应 癫痫 急性精神病和心跳骤停的报道 因此密切进行心脏监护和监测电解质 f 禁忌症肾功能不全及电解质紊乱者禁用 5 特殊用药a 妊娠期用药 1 糖皮质激素可通过胎盘 一般不用 因人类使用药理剂量的糖皮质激素可以增加胎盘功能不全 新生儿体重减少或死胎的发生率 尚未证实对人类有致畸作用 2 产科对因故无法避免不足月引产的孕妇 为了减少早产儿的呼吸窘迫综合症而在产前给产妇短期 3 5d 应用少量地塞米松 7 5 10mg 以促进胎儿肺的发育成熟 因地塞米松与血浆蛋白结合少 容易以活性形式通过胎盘 3 妊娠期用法 应用少量强的松 10mg以下 对妊娠影响不大 因为胎盘能产生11 去氢酶将强的松氧化成无活性的11 酮形式 母亲用少量强的松对胎儿无影响 b 哺乳期用药 1 生理剂量或低药理剂量 每日可的松25mg或泼的松5mg 或更少 对婴儿一般无不良影响 2 乳母接受药理性大剂量糖皮质激素可由乳汁中排泄 对婴儿造成不良影响 如生长受抑制 肾上腺皮质功能受抑制等 因而不用大剂量 c 小儿用药因激素可抑制患儿的生长和发育 如确有必要长期使用 如重症药疹等 应采用短效 如可的松 或中效制剂 泼尼松 避免长效制剂 如地塞米松 还要注意补充钾 蛋白质 维生素D和钙 以防低钾和自发性骨折 d 老年用药老年患者用糖皮质激素易发生高血压 老年患者尤其是更年期后的女性应用糖皮质激素易发生骨质疏松 一般可用可不用的皮肤病尽量不用 若为非用不可的病 则可选用 绝经期妇女应用糖皮质激素易导致骨质疏松甚至自发性骨折 可补充蛋白质 维生素D和钙盐 五 治疗失败的常见原因1 用药迟缓 延误治疗由于医患对肾上腺糖皮质激素的恐惧而迟迟不用药使病情加重 增加了治疗的难度 疗效差 所以应该是一旦确诊就要早期用药 2 起始剂量不足 控制病情不力 有些疾病的起始剂量必须较大才能控制病情 就一定要较大量 如果起始剂量1周病情无好转 就必须立即加大剂量 所加剂量为此剂量的1 3 1 2 3 减量过早 过快 过大 导致病情反复4 体内潜在的感染病灶如结核等的扩散恶化 不得不将糖皮质激素减量 尽早停药 5 个体差异对糖皮质激素