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遗传性心律失常 复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所陈灏珠 CHENHZ 心律失常多数发生于冠心病 心肌病等器质性心脏病基础之上 也发生于遗传性疾病伴有心脏被累及的病人中但一些心脏骤停致死病人的尸检发现约5 8 无心脏器质性异常 被认为是原因不明的心室颤动所致 概况 近10 15年由于分子生物学的发展 许多心肌细胞膜的离子通道被认为是各种致心律失常综合征的分子基础 证明控制心脏电活动的蛋白有遗传学异常可使心脏结构正常者发生心脏骤停这种遗传性疾病伴器质性心脏病和伴心电疾病 而无器质性心脏病 所致的心律失常是为遗传性心律失常 至少有14种基因与遗传性心律失常有关 并在心脏正常者中引致猝死大系列队列研究表明青年人猝死中的35 婴儿猝死中的9 为心脏离子通道有病所致 离子通道结构 一 离子通道结构 二 原发性心肌病 遗传性 混合性 获得性 肥厚型心肌病致心律失常型右心室心肌病左心室肌致密化不全糖原累积病传导障碍线粒体心肌病离子通路病 扩张型心肌病限制型心肌病 长QT综合症Brugada综合症短QT综合症儿茶酚胺原多形性室速亚洲不明原因夜间猝死 炎病性 心肌炎 应激诱发 心尖球形综合征 围产期心肌病心动过速引发心肌病 房颤 室上速 2006年AHA将心脏离子通道病列为原发性心肌病的一种 MaronBJ etal Circulation2006 13 1807 1816 2007年NHLBI的专家共识亦有同样的表述 LehmartSE etal Circulation2007 116 2325 2345 本讨论仅涉及无器质性心脏病的遗传性心律失常 一 长QT综合征 LongQTSyndrome LQTS 遗传性心室复极异常 第一种被定为 离子通道病 的疾病 表现为QT延长 易发生致命性室性心律失常 两种遗传方式 1 常染色体显性 Romano Ward综合征 1963年发现 2 常染色体隐性 Jervell Lange Nielsen综合征 1957年发现 有神经性耳聋 临床表现 轻重变化大 多数病人无症状 主要发生尖端扭转型室速而反复晕厥 首个症状可能是猝死心电图 长QT 按心率 性别 异常T 扭转型室速由交感神经兴奋 或心搏骤停 诱发 遗传学基础 发生率LQT130 35 LQT225 35 LQT35 10 LQT41 2 LQT51 其他罕见 基因型 表型相关的研究显示 1 心电图显型长QT总数为60 即有40 病人平时QT不长 2 显型率LQT1 LQT2 LQT33 隐型者自发心脏事件低危 但如应用Ikr阻滞药物 奎尼丁 索他洛尔 多非利特 依布利特等 则转高危 要与药物引起的继发性长QT相鉴别 有报告这些病人中15 有KCNQ1和KCNH2基因多态性 4 心脏事件死亡诱因比较 5 据基因型和性别的危险分层 治疗 1 阻滞剂对LQTS总病死率降至2 以下 其中LQT1为1 LQT2为7 LQT3为13 2 如仍有发作 预防性安置ICD 或左侧去交感神经术 颈胸交感神经节切除 3 安置永久起搏器少用 除非伴其他指征 基因特异性治疗的探讨 LQT3病人用钠通道阻滞剂美西律可缩短QT间期 可与 阻滞剂合用 因此 分子生物学筛查基因定型有需要 LQT3病人静脉用氟卡尼也可缩短QT间期 但可导致右胸导联ST段抬高类似Brugada综合征补充钾盐和给保钾利尿剂提高血钾浓度尝试治疗LQT2病人 二 Brugada综合征 BrugadaSyndrome BrS 1992年Brugada兄弟首先报告心电图表现右胸导联 V1 V3 ST段抬高 T波倒置 双向或正立 类右束支传导阻滞改变 易发生室性快速心律失常 猝死心脏无结构异常常染色体显性遗传 亚洲多见 昏倒或心脏骤停等临床表现多见于30 40岁 儿童期少见 男 女 8 1心脏事件在睡眠 心动缓慢 或休息时发生 或为发热 用三环抗抑郁药 可卡因所诱发 心电图 V1 V2 V3 1型 2型 3型 1型 拱形 J点 2mm T波倒 ST末部渐降2型 马鞍形 J点 2mm T波正或双向 ST末部 1mm3型 马鞍型 J点 2mm T波正 ST末部 1mm 心电图变化可间歇出现 以1型最具诊断价值 用Ic类钠通道阻滞剂阿马灵1mg kg 氟卡尼2mg kg或普鲁卡因胺10mg kg静注可激发V1 V2ST段抬高静脉用异丙肾上腺素可抑制 而乙酰胆碱可促进心电图变化 遗传学基础 SCN5A基因突变见于20 25 的临床病例 GPD1 L基因突变见于1 尚有BrS3 BrS4 BrS5 BrS1致病基因与LQT3同为心脏钠通道基因SCN5A突变所致 但BrSI为功能缺失而LQT3为功能获得 有报告BrS1和LQT3有重叠表型 近年还发现家族性心脏传导系统疾病也扩张型心肌病伴SCN5A基因突变 预后 1 Brugada等 无论有无症状 临床诊断3年内猝死接近30 2 Priori等 从出生到60岁 28 的病人 至少有一次心脏骤停 危险分层 晕厥和自发出现的特征性ECG 自发出现的特征性ECG 基础ECG阴性有或无晕厥 风险分组 人群百分比 10 41 49 高风险HR 6 4 中度风险HR 2 1 低风险 治疗 异丙肾上腺素 磷酸二酯酶 抑制剂 西洛他唑 奎尼丁等能使心电图表现正常化 但能否预防心脏性猝死尚待研究 安置ICD 作为一级或二级预防 三 短QT综合征 ShortQTSyndrome SQTS 2000年Gussak Brugada等首先提出新的综合征 心率在80次 分以下时QT间期短于300 320ms T波变窄而高尖 排除继发性短QT如高钙血症 高钾血症 恶性高热综合征 酸中毒和洋地黄类治疗可伴发房性和室性快速心律失常 包括颤动 昏厥和猝死电生理示房和室有效不应期短 140 150ms 心电图 一例SQTS2无ST段 一例SQTS3T波尖 降支特陡 遗传学基础 防治 药物治疗 尤其对婴幼儿童 试索他洛尔 依布利特 氟卡尼均无效 发现奎尼丁使休息时QT间期正常化 但病例尚较少 主要是SQT1 伴心室有效不应期延长 可试用安置ICD作为一级 二级预防心脏骤停猝死 四 儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速 CatecholaminergicPolymorphicVentricularTachycardia CPVT 1978年由Coumel等首先报告肾上腺素能活性增高 身体运动或感情激动 引起室速导致昏倒或猝死心脏无结构异常平时心电图无异常表现 少数心动过缓常染色体显性 CPVT1 或隐性 CPVT2 遗传 起病平均年龄为12岁 30 病人有家族早发猝死病例 由运动或情绪激动所诱发昏倒 常为首发症状 但半数病人以猝死或心脏骤停 未致死 为首发症状 原因不明心室颤动 IVF 负荷试验 随负荷量增加出现室早 心率达100 120 分时 非持续室速 持续室速 典型双向性室速 也可有室上速 可发展为室颤 心电图 遗传学基础 CPVT病人中60 有RyR2基因突变 1 2 有CASQ2基因突变 防治 阻滞剂纳多洛尔1 3mg kg 日 普奈洛尔2 4mg kg 日 或美托洛尔1 3mg kg 日 不论有无症状2 阻滞剂的效果可作负荷试验来检测3 阻滞剂疗效不