非霍奇金淋巴瘤ppt课件ppt课件.ppt

NHL治疗进展 李枫 淋巴器官分类 中枢淋巴器官 骨髓胸腺周围淋巴器官 淋巴结脾脏Peyer氏斑可发生B和T淋巴细胞增殖分化结外淋巴组织 皮肤呼吸道生殖道 淋巴结的组织结构 皮质 由淋巴滤泡弥散性淋巴组织淋巴窦组成主要由B细胞组成副皮质区 为皮质区深部主要由胸腺迁来的T细胞构成髓质区 淋巴滤泡组成 初级淋巴滤泡 无生发中心胚胎期的B淋巴细胞多数表达CD5和CD10 1岁之后这些表达少见 慢性淋巴细胞性白血病时可出现此类表达次级淋巴滤泡 外围为边缘区 中心为生发中心 两者之间套区 B细胞分化程序 干细胞 淋巴样干细胞 前B细胞 未成熟B细胞 成熟B细胞 小核裂细胞 大核裂细胞 小无裂细胞 大无裂细胞 B免疫母细胞 B记忆细胞或 奖母细胞 浆细胞成熟B细胞前为非抗原依赖阶段 后为抗原依赖阶段B细胞转化发生于滤泡生发中心 分别为小核裂 大核裂 小无裂 大无裂出滤泡后为B免疫母细胞 T细胞分化程序 干细胞 淋巴样干细胞 先胸腺细胞 前胸腺细胞 胸腺细胞 小T细胞 T免疫母细胞 T记忆细胞小T细胞前为非抗原依赖阶段 后为抗原依赖阶段 MALT概念 与某些特定的上皮细胞相关的上皮淋巴组织 特别是在鼻腔 口咽 胃肠道和肺脏等 这些组织称为黏膜相关淋巴组织 主要含次级淋巴滤泡 NHL分类历史 70年代之前Rappaport分类为代表70年代之后主要为Lukes和Collins分类及Keil分类Rappaport分为结节型 弥漫型 复合型及不能分类4种 优点为简明扼要易于掌握缺点为分法过于简单且无免疫分型Keil分类注意了NHL的临床特点分为低度恶性 高度恶性 复合性和不能分类四种 但无免疫分型 工作分类的特点 1982年美国国立癌症研究所根据临床和HE形态按自然进程 对治疗反应和总体生存率提出该分类优点是临床医师易于掌握易于沟通缺点是未能反应免疫学根源认识 未包括所有NHL亚型 将所有NHL分为低中高恶性并不充分符合规律 最新WHO新分类的特点 以独立疾病为基础 每一个类型或独立疾病需根据形态学 免疫表型 遗传学和临床特点来确定新分类认为将不同疾病分为高中低恶性易误导临床医师 WHO关于B细胞分类 B小淋巴细胞性NHL B慢性淋巴细胞性白血病B前淋巴细胞性白血病免疫细胞瘤 浆细胞性淋巴瘤 Waldenstron巨球蛋白血症 套细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤MALT结外边缘区淋巴瘤脾边缘带淋巴瘤毛细胞性白血病浆细胞瘤浆细胞性骨髓瘤弥漫性大细胞性B淋巴瘤亚型 纵隔 胸腺 血管内Burkitt淋巴瘤Burkitt样淋巴瘤 WHO关于T细胞分类 T细胞性前淋巴细胞白血病T细胞性颗粒淋巴细胞性白血病侵袭性NK细胞白血病NK T细胞淋巴瘤菌样霉菌病和Sezary综合症血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤非特指成人T细胞白血病 淋巴瘤亚型 急性 淋巴瘤性 慢性 急惹性 霍奇金样间变性大细胞性淋巴瘤 T和null细胞性 原发性皮肤CD30 T细胞性淋巴增生性疾病皮下脂膜炎样T细胞性淋巴瘤肠道T细胞淋巴瘤肝脾 型T细胞淋巴瘤 B小淋巴细胞性NHL B慢性淋巴细胞性白血病 两者淋巴结形态类似 末梢血淋巴细胞高者为后者前者常为老年男性 30岁以下极少见两者1 4无临床症状两者可出现发热 淋巴结及肝脾肿大和结外受累81 为四期但症状轻微4 5临床经过缓慢 又称惰性淋巴瘤 滤泡性NHL 此型我国少见 占5 10 好发于50 70岁中老年 男性多见临床特点为淋巴结大 结外发生率低按滤泡多少分为3级 1 2级属低度恶性 3级为中度恶性1 2级对放疗和小剂量化疗反应良好 即使复发经过治疗仍可获得长期缓解3级临床特点类似弥漫性大B细胞淋巴瘤部分病例一旦转为弥漫性NHL约在3月内死亡或发生急性白血病 死因肿瘤破坏 恶病质和感染 前驱B或前驱T淋巴母细胞淋巴瘤 类似于工作分类中的淋巴母细胞NHL好发于男性青少年病程短病期晚 绝大多数3 4期首发部位常见于浅表淋巴结及纵隔淋巴结 T细胞占大多数 骨髓和脑受累多见化疗非常重要 方案注意通过血脑屏障的药物 MALT淋巴瘤 1983年Isaacson与Wright教授首次提出黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的概念除回肠末端Peyer s结外 在胃肠道没有淋巴组织 经反复感染 人体自动免疫而产生获得性淋巴组织 在抗原刺激下 基因发生突变 形成MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤这些观察引深到肺 唾液腺 甲状腺 泪腺 眼眶 结膜 咽 气管 胸腺等部位 过去假性淋巴瘤诊断绝大多数为该型 少数为淋巴组织反应性增生 MALT结外边缘区淋巴瘤临床特点 具有从黏膜到黏膜的特点 可到远处黏膜 但很少累及深层如胃肠道转移到甲状腺 腮腺黏膜等预后较好 骨髓浸润罕见局部治疗即可控制该肿瘤 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 1985年McGinn首先描述工作分类中诊断为小淋巴细胞性 滤泡性小裂为主和弥漫性小裂NHL主要发生于老年妇女 病程缓慢 属低度恶性多数起病限于单个淋巴结肿大临床进程类似于滤泡性NHL 脾边缘带淋巴瘤 此型极其少见常侵犯脾白髓的外套层和边缘带 红髓也可累及末梢血和骨髓常受累而局部外周淋巴结不肿大该型进展缓慢 切脾后可长期生存 弥漫性大B细胞淋巴瘤 由大核裂 大无裂 B免疫母细胞发生的肿瘤统称为此类 生发中心起源工作分类中属于弥漫性大细胞性 大细胞免疫母细胞NHL是极其常见的一种可按中高度恶性NHL的原则处理 套细胞淋巴瘤 来自于淋巴外套层B细胞免疫组化显示CD5 和CD23 CyclinD1的基因 PRAD1的过度表达许多来自于工作分类中弥漫性小裂好发于中老年人 男性多见局部或全身淋巴结肿大伴肝脾肿大就诊时一般为3 4期该型预后差侵袭性强 平均存活3 5年 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤 为弥漫性大B细胞NHL的变型 现已明确为一种独立的临床病理疾病单元 由相似于中心母细胞或免疫母细胞的大细胞构成发生于中年女性多见可出现呼吸道受压和上腔静脉综合症复发时常发生于肝 胃肠肾等结外部分该型很少有淋巴结累及 Burkitt淋巴瘤 该型最早发现于非洲 分布与疟疾流行地区一致 它与EB病毒感染有关病变主要见于儿童常见于回盲部 卵巢和腹腔淋巴结等结外部位 发生浅表淋巴结少见骨髓常累及但发生白血病不多该型化疗极其敏感少量化疗即使肿瘤退缩但不久复发为高度浸润性BHL该型有独特的染色体畸变 Burkitt样淋巴瘤 形态学上介于大细胞淋巴瘤和典型Burkitt淋巴瘤之间过去称为非Burkitt小无裂细胞淋巴瘤该类与EB病毒感染无关多发生在成年对治疗反应不象Burkitt淋巴瘤那样敏感多发生节外 尤其是胃肠道病程凶险常常致命 结外NK T细胞淋巴瘤 变化包括淋巴瘤样肉芽肿 多型性网织细胞增生症和中线恶性网织细胞增生症好发于节外器官 主要侵犯上呼吸道 鼻腔 鼻咽 副鼻窦和软 硬腭 皮肤 胃肠道等少数发生于淋巴结和脾以鼻型多见 多具有高度侵袭性 常有凋亡和坏死临床表现为解剖中线区域大面积坏死 恶臭 软硬腭溃疡 可有发热该组织类型包括 鼻腔NK T细胞淋巴瘤 肠病相关T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和肝脾肝脾 型T细胞淋巴瘤以鼻型最多见该型病理学改变为凝固坏死和多种炎性细胞混合浸润 鼻型NK T细胞淋巴瘤预后因素 颈淋巴结转移分期剂量是否有2个以上部位受累 鼻型NK T细胞淋巴瘤治疗问题 放疗为其主要治疗手段剂量不低于46Gy颈部受累不足10 故不主张预防性颈部照射化疗作用目前尚不肯定该型5年生存率55 65 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 为一种不常见的外周T细胞NHL临床表现为多部位包块样或丘症样结节 主要分布于肢体末端或躯干部 容易转移播散到肺 睾丸 中枢神经系统和消化道等处 也有部分仅累及皮下目前主张对侵袭性以联合化疗为主 而惰性型则以局部治疗为主 但目前无检测侵袭性和惰性的手段本型儿童和青中年多见 侵袭性者发展迅速一般6 12月死亡 死亡原因消化道出血和感染等 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤诊断标准 多部位的皮下结节病理组织为脂膜炎样变化浸润细胞为T淋巴细胞 表现成熟T细胞表型分子生物学发生TCR 或 克隆性重排 肠病相关T细胞淋巴瘤 在过去的淋巴瘤分类中没有记载既往诊断为肠恶组 溃疡性空肠炎 等 1985年明确为一种T细胞淋巴瘤病理表现为早期肠道溃疡不形成肿块 溃疡底散在非典型淋巴细胞和大量反应性组织细胞浸润 随后在空肠 回肠形成多发性溃疡 往往伴有穿孔 病变与皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤十分相似本病见于成人 以腹痛或肠穿孔而急性发病 病情十分凶险 常短期内因肠穿孔而死亡 肝脾 T细胞淋巴瘤 病变主要累及肝 脾和骨髓常见年轻人 表现为肝脾肿大和血细胞缺乏该型预后不佳 约几年内死亡 间变性大细胞淋巴瘤病理 普通型小细胞型淋巴组织细胞型巨细胞富有型霍奇金样型以普通型多见 占70 间变性大细胞淋巴瘤细胞来源 T细胞来源B细胞来源裸 null 细胞来源 非T非B细胞 B细胞来源属于弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型该型一般特指T null细胞间变性大细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤临床分型 原发系统型 ALK阳性 原发系统型 ALK阴性 原发皮肤型继发型 原发系统型 ALK阳性 大多发生于30之内男性多见常表现外周或腹部淋巴结肿大 大肿块多见多为3 4期伴B组症状皮肤 骨和软组织为最常见的结外受侵部位胃肠道和中枢神经系统受侵极少见预后良好 原发系统型 ALK阴性 病理形态 免疫表型与阳性者类似发病年龄较大 预后差大多表现为大纵隔 但无骨和皮肤受累 原发皮肤型 病变局限于皮肤 无全身受侵无菌样霉菌病 外周T细胞淋巴瘤 淋巴瘤样丘症病或HD病史ALK阴性 预后好常发生于四肢和躯干25 可出现部分或完全性自发性肿瘤消失 继发性间变性大细胞淋巴瘤 从其它淋巴瘤如菌样霉菌病 外周T细胞淋巴瘤等发生间变转化而来常为老年预后差ALK阴性 各型间变性大细胞淋巴瘤治疗原则 系统型 早期化疗 放疗 晚期以化疗为主皮肤型 局部治疗为主 菌样霉菌病 Sezery综合症 为外周T细胞淋巴瘤 最早Alibert1806年描述中老年男性多见分为红斑期 前期 斑块期 浸润期 和瘤块期 后期 该型原发皮肤者为低度恶性病程可长达几年 十几年出现瘤块或淋巴结肿大则病程加速皮肤剥脱性红斑严重瘙痒伴瘤细胞浸润和末梢血出现病变细胞称为Sezery综合症原发于其它部位具有较强侵袭性治疗和预后不同为两种独立的疾病骨髓受累率为10 15 菌样霉菌病 Sezery综合症治疗原则 局限性的病变 期 予以针对皮肤的全身强烈治疗 全身电子线 治愈率40 67 广泛期疗效不佳 一般化疗 皮肤局部治疗 因化疗失败的原因往往是皮肤病变未得到控制 皮肤NHLStandford分期系统 菌样霉菌病限于皮肤 无肿瘤 溃疡 淋巴结肿大和内脏受累 a受累面积不超过全身面积25 b病变面积超过25 包括广泛斑块 苔藓样变或广泛的红皮 存在有皮肤肿瘤或活检证实有皮肤病淋巴腺病 无皮肤外受侵 菌样霉菌病累及皮肤伴有活检证实的淋巴结或脾受累 无其它内脏器官受累 皮肤和皮肤外菌样霉菌病伴已证实的内脏受累 全身电子线照射方法 使用2 6Mev电子线 4野 6野或旋转照射全皮肤 1Gy 次 4次 周 共8 9周 总量30 36Gy未直接照射部位如足底 会阴 腋窝 耳后 乳房下或头顶皮肤应补量 3 4Mev电子线单次1Gy 总量20Gy明显受肿瘤侵犯部位可予以较高电子线照射 2Gy 次 共20Gy 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 过去认为B细胞来源的肿瘤现认为T细胞来源本病主要为老年 中年者较少临床除淋巴结肿大外 常有高热 皮疹肝脾肿大 瘙痒 贫血和高丙种球蛋白血症预后不良 恶性程度极高 外周T细胞淋巴瘤 非特指 过去在外周T中使用的名字如T区淋巴瘤 小T细胞淋巴瘤 多型性T细胞淋巴瘤 透明T细胞淋巴瘤都不在使用该类淋巴瘤的认识有待深化 NHL治疗原则 按病理类型和临床分期确定治疗方案低度恶性 A B A B首先使用扩大野 病变区 引流区 A B A B先化疗4 6周期 必要时辅以局部放疗 也有主张等等看 Watchandwait 中度恶性 A可行扩大野放疗 后加或不加化疗 B A先行根治性扩大野放疗 放疗后加3 4周期化疗 B先行2 3周期化疗 休息2 3周后行扩大野根治性放疗 放疗后休息3 4周再予以2 3周期巩固性化疗 A B A B先化疗4 6周期 局部再予以放疗高度恶性除 A先采用扩大野根治性放疗外 余先以4 6周期化疗为主 如4周期仍未达CR B A B者改为扩大野放疗 然后再行或化疗巩固 A B A B患者根据需要行放射治疗 低度恶性NHL化疗 该型病程缓慢存活长 通常8 10年 大多数诊断时即为广泛病变化疗可使肿块暂时缩小但不能达到治愈加大化疗剂量未见疗效提高自身骨髓移植也未取得明显成功化疗取得一定控制后 可长期使用 干扰素大都可耐受3年 无病存活明显延长 中高度恶性NHL的化疗 20多年前已了解包括阿霉素联合化疗方案如CHOP可使40 大细胞型淋巴瘤长期缓解或治愈80年代以后提出COMLA m BACOD ProMace MOPP等所谓第二代方案和MACOP B ProMACE CytaBOM等第三代治疗方案90年代以来前瞻性研究提示长期生存率无显著性差异目前认为CHOP方案仍是中高度NHL的标准方案通常CHOP方案每3周1周期 共6 8周期 应在CR后至少再加2周期 NHL放疗剂量的确定 低度恶性 根治剂量不超过40Gy 预防剂量30Gy中高度恶性 根治剂量50Gy 预防性剂量45Gy 如先予以化疗达CR者 有人主张可将剂量减至40Gy对于儿童Donaldson建议6岁以下15Gy 6 9岁20Gy 10 14岁25Gy 需要提高剂量时不超过30Gy 以免骨骼发生畸形全身电子线照射因面积较大治疗时间可延长 有时中间需休息总治疗时间可长达60 260天 每次剂量限制在1Gy之内 结外淋巴瘤概念 可见于消化道 呼吸道 腮腺 甲状腺 韦氏环 鼻腔 眼眶 脑 骨 生殖腺 软组织 皮肤等结外淋巴瘤不等于黏膜淋巴瘤 它既可来自黏膜组织 也可发生于非黏膜组织 但其无论在病理上或临床上都类似与消化道 呼吸道黏膜淋巴瘤相似 原发性胃NHL的概念 绝大多数为B细胞来源 常为局部病变 生物学行为其恶性程度较低 国内报道以中度恶性最为常见占80 以上局部治疗可使部分患者获得治愈疗效较好 上海肿瘤医院报道其3 5年生存率82 1 和78 6 多数 E和 E期Mussheff据预后将 E分为 E1和 E2 前者指胃临近淋巴结受累 后者指非相临部位如腹腔淋巴结 主动脉旁淋巴结 髂窝淋巴结等受累胃原发性 E E者出现远处转移可能性极少 局部失败为主要失败原因 原发性胃NHL的治疗 手术治疗为 E和 E期一线治疗手段 理由 可取得可靠的病理 能准确分期 能取得重要的预后指标 如原发肿瘤的大小 浆膜浸润与否 淋巴结受侵与否和术后残留灶大小等 能避免因放疗或化疗引起未切除肿瘤出血和穿孔 单纯手术可治疗部分病人胃大部切除是必要的 全胃切除可引起严重营养不良和其它并发症 且不易耐受放化疗 故不主张对黏膜或黏膜下病例单纯手术可以使部分病例获得治愈但因复发率高仍提倡术后化疗文献显示 对 E者是否加放疗疗效无显著性差异 对 半数作者认为用综合治疗较单一治疗提高疗效对 E放疗可采用局部野照射 韦氏环淋巴瘤特点 口咽 鼻咽 舌根和扁桃体组成韦氏环工作分类4 5为中度恶性 1 5为高度和低度恶性 大部分为B细胞来源10 20 合并胃肠道病变有扁桃体受累者预后较差多数复发很快 并且生存期短暂 复发者50 发生在疗后第一年 25 第二年 直到5年后仍有复发 该病中位生存期2 3年 E预后好于 E E好于 E中合并单侧淋巴结受侵预后类似 E 而 E双颈淋巴结受侵预后则较差 韦氏环淋巴瘤治疗 放疗 化疗的综合治疗为大多数该型的首选 该型 E综合治疗5年生存率70 80 E35 45 腹部预防性照射存在很大争议照射野包括韦氏环 上中下颈淋巴结和双锁骨上淋巴结 鼻腔恶性淋巴瘤的特点 该型日本 中国发生率明显高于西方该型以T来源为主 分肿块型和坏死型 前者病理常为周围T细胞淋巴瘤 后者常为结外NK T细胞淋巴瘤鼻型 表现为坏死 恶臭与EB病毒感染有关肿块型对化疗较敏感 而坏死型敏感性较差化疗作用不肯定 鼻腔恶性淋巴瘤治疗和预后 局限于鼻腔的 期病例 采用单纯放疗照射野为鼻前野 靶区包括双侧鼻腔筛窦 同侧上颌窦使用混合射线照射 因颈部转移率极低 一般不做颈预防性照射 颈转移对预后有明显影响 单纯放疗后5年生存率89 92 期 如病变超出鼻腔采用化放综合治疗 原发性甲状腺NHL临床特点 占结外淋巴瘤2 女性多见病人往往具有桥本氏甲状腺炎史 40 甲状腺功能低下 10 伴甲状腺肿可以合并胃肠道淋巴瘤80 为 期大多为低度恶性 故放疗为主要治疗手段病变局限于包膜者5年生存率75 85 侵犯至甲状腺以外颈部区域为35 40 广泛侵犯者5 病理类型 甲状腺包膜穿透与否和广泛侵犯为重要的预后因素 脑原发性NHL特点 该病与细胞免疫功能损害有直接关系按工作分类划分80 中高度恶性 20 为低度恶性 绝大多数为B细胞来源临床以50岁以上男性多见该病对激素敏感40 使用激素后肿块明显退缩但作用短暂不能作为真正的治疗治疗失败的主要原因为局部复发低度恶性 单一病灶和无免疫缺陷者接受放疗后可获得较长的生存 脑原发性NHL综合治疗 放疗是公认的治疗措施单纯放疗5年生存率3 26 放疗联合化疗5年生存率提高到40 现不主张先放后化鞘内化疗无结论 脑原发性NHL放疗 加速超分割不能延长生存 目前主张常规分割放疗不主张全脊髓预防性照射病灶剂量不应小于50Gy 否则明显降低生存率中等剂量 全脑40Gy瘤床18 20Gy 可获较高的影像学缓解率 脑原发性NHL化疗 CHOP方案不提高生存率包括MTX方案可提高生存率多药联合化疗毒性增加 不提高治疗比单纯MTX静脉滴注有效率100 剂量3克 8克 m2 原发性睾丸NHL临床特点 工作分类90 以上为中高度恶性约20 可同时伴或相继出现对侧睾丸受侵 腹膜后淋巴结 肝 脾也易受累可出现韦氏环 骨髓 肝 脾 肺 中枢神经系统受累 比例高达30 早期发现较易 但 期的复发率在50 以上 对复发者予以联合化疗很少能治愈 原发性睾丸NHL治疗 期睾丸淋巴瘤传统治疗方法是经腹股沟高位睾丸切除术加髂动脉及腹主动脉旁淋巴结照射 文献报道5年生存率16 50 复发率50 化疗可提高疗效目前对 期主张睾丸切除 全身化疗 放疗化疗方案可用CHOP3周期或MACOP B6周期放疗行腹主动脉 髂动脉旁淋巴区域及阴囊照射Dt35Gy 40Gy 4 5周是否预防性照射对侧睾丸意见未统一 对侧睾丸继发性受累机会高 睾丸对化疗有屏障作用 中等剂量25 30Gy可获得良好的效果 副作用小 原发性眼眶NHL临床特点 原发于眼眶少见仅占全部NHL不足1 一般认为眼眶NHL来源于结膜下组织和泪腺中淋巴类组织的恶性变本病绝大多数为B细胞来源 低度恶性占2 3余为中度恶性 高度恶性极为罕见 低度恶性中 存在一定比例MALT型NHL 其绝大多数为假性淋巴瘤的诊断 美国的ScottL报道48例眼眶NHL 低度恶性占45例 其中29例为MALT 眼眶NHL的化疗问题 不主张对眼眶 期NHL使用化疗 单独放疗的10年生存率与同年龄组正常人群相比无明显差异 无可靠的资料证明辅助化疗能延长 期NHL生存时间 眼眶 期NHL2 3低度恶性 化疗具有较大毒副作用且肿瘤退缩较慢 对病理分级为高度恶性 临床分期较晚 初治后出现复发播散可考虑化疗双眼眶受侵不是影响预后的因素 预后类似单侧 故不作为化疗的绝对指针影响预后的因素为临床分期和病理分期 眼眶NHL放疗问题 放疗在眼眶淋巴瘤的治疗上占重要地位 期眼眶NHL单独放疗10年生存率达80 100 放疗后生存质量是该型必须考虑的问题美国ScottL认为晚期眼部并发症与剂量 35Gy有关 低度恶性者15 30Gy可达很好的局部控制 目前一般认为以30左右Gy为宜 对中高度恶性者如以手术减瘤 中高度恶性者36 40Gy其局部控制率达100 更高剂量不提高生存率 相反增加晚期并发症眼眶周围区域淋巴结受侵极少不主张预防性颈部照射三维适形放疗可考虑作为治疗的选择 原发性喉NHL特点 原发性喉NHL非常罕见B细胞来源较T细胞略多见 部分具有黏膜相关淋巴瘤 部分则含有NK