风湿病发病机制和药物治疗ppt课件.ppt

风湿病免疫发病机制和药物治疗 复旦大学附属中山医院姜林娣 一 什么是风湿性疾病 系统性自身免疫性疾病风湿病定义风湿病分类风湿病特点 1 自身免疫性疾病分类 器官特异性自身免疫病 靶器官损伤较为突出非器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫性疾病 损伤多器官 多系统 常见的自身免疫性疾病病谱 器官特异性桥本氏甲状腺炎I型糖尿病胰岛细胞抗体 胰岛素自身抗体 谷氨酸脱羧酶抗体 酪氨酸磷酸酶抗体重症肌无力抗乙酰胆碱受体抗体交感性眼炎抗葡萄膜抗体 AUAb 抗晶状体抗体 ALAb 抗视网膜抗体自身免疫性溶血性贫血原发性胆汁性肝硬化 系统性干燥综合征类风关系统性硬化症ANCA相关性血管炎MCTD多发性肌炎 皮肌炎SLE 系统性红斑狼疮 颧部蝶形红斑 关节炎 狼疮性肾炎 胸膜炎 皮肤血管炎 dsDNA 2 风湿病定义 风湿性疾病 rheumaticdisease 关节炎 arthritis 关节炎及其相关疾病 arthritisandalliedcondition 结缔组织病 connectivetissueDisease 有些著名学术刊物仍以双语并用 如 Arthritis Rheumatism Rheumatologyandimmunology 免疫风湿病 科 与中医的风湿病的混淆 什么是结缔组织病 风湿性疾病 connectivetissuedisease CTD 古老而发展迅速的一门崭新的学科 长期以来风湿病是一个模糊的概念 四体液学说 认为体内存在着四种体液 即红色 血液 白色 黏液 黄色 黄疸 及黑色 黑胆汁 体液 四种体液流动的失衡就会引致疾病 巴黎内科医生Baillou 1642年 尊称为风湿病之父 TheBookonRheumatismandPain 中 使用了rheumatism 且定义为 运动系统疾病 阿孝夫 1904年 在风湿病病人心肌间质中发现了 结节性肉芽肿 又将急性风湿病称为风湿性肉芽肿 Klinge 1933年 风湿病结缔组织中发现类纤维素性变 将风湿病称之为渗出性风湿病 美国病理学家Klempere 1942年 SLE和SS病理研究 发现胶原组织的类纤维蛋白变性 故又命名为 弥漫性胶原病 并倡导用胶原病 collagendisease 概括6种疾病 即风湿热 RA 结节性动脉周围炎 SLE SS和DM等 Ehech 1952年 建议将胶原病统称为 结缔组织病 大高裕一 1969年 构成胶原纤维的全部成分均已发生了变化 所以建议称为 结缔组织病 病理对风湿病的认识 风湿病缺乏公认完整严格的定义 张乃峥教授 1999年 风湿性疾病是泛指影响骨 关节及其周围软组织 如肌肉 滑囊 肌腱 筋膜 神经等的一组疾病 不论其发病原因是感染性的 如莱姆病 淋球菌性关节炎等 免疫性的 如RA SLE等 代谢性的 如痛风等结晶性关节炎 内分泌性的 如肢端肥大症 甲状旁腺功能亢进症等 退化性的如骨关节炎等 地理环境性的 如大骨节病 氟中毒等 遗传性的 如粘多糖病 先天性软骨发育不全等 肿瘤性的 如骨瘤 多发性骨髓瘤等 3 风湿性疾病的分类 Classification 8大类 63种 153个亚种最为常见的风湿性疾病有四大类 即弥漫性结缔组织病 血清阴性脊柱关节病 骨关节炎和晶体性关节炎 弥漫性结缔组织病 类风湿关节炎 rheumatoidarthritis RA 红斑狼疮 盘状 系统性 systemiclupuserythe matosus SLE 药物性硬皮病 局部型 包括线状和斑状 系统性硬化症 包括弥漫型硬皮病 CREST综合征及化学物 或药物 所致 弥漫性筋膜炎特发性炎性疾病 多发性肌炎 皮肌炎 多发性肌炎或皮肌炎与恶性肿瘤相关 儿童期多发性肌炎或皮肌炎与血管病相关 弥漫性结缔组织病 血管炎 结节性多动脉炎 变应性肉芽肿 Churg Strauss综合征 超敏性血管炎 血清病 过敏性紫癜 混合性冷球蛋白血症 与恶性肿瘤相关及低补体血症性血管炎 肉芽肿性动脉炎 Wegener肉芽肿 巨细胞 颞 动脉炎伴或不伴风湿性多肌痛 Takayasu动脉炎 Kawasaki病 白塞病 干燥综合征 原发性 继发性 与另一结缔组织病相关 重叠综合征 混合性结缔组织病 其他 其他 风湿性多肌痛 复发性脂膜炎 复发性多软骨炎 结节红斑 4 CTD临床特点 自身免疫病以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础同一疾病 在不同患者的临床谱和预后差异甚大对糖皮质激素的治疗有一定反应其慢性病程和晚期累及多个器官损害造成医疗中许多难点 二 病因和发病机理 淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性遗传基础和环境因素致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份微生物具有与机体成份共同的抗原表位过度细胞凋亡及基因表达异常隐蔽抗原的释放 2 自身免疫病 淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性 遗传基础和环境因素 病原体 药物 理化致病微生物感染可破坏组织和细胞的结构与成份 释放微生物抗原或经修饰 变性自身抗原 1 自身免疫病 淋巴细胞丧失了对自身组织的耐受性 遗传主要见于日本 中国 伊朗和地中海东 HLA B51和HLA DRW52有关 HLA DR1和HLA DQWI抗原明显减少 成人多发性肌炎 PM 患者HLA B8的出现率较高类风关 HLA DR4 感染因素 病毒感染 慢性病毒感染利用细胞内核酸 RNA DNA 进行复制 编码病毒蛋白 表达于细胞膜 激发免疫反应 复制感染导致细胞裂解 释放新生病毒并使细胞内隐蔽抗原释放 如柯萨其病毒B3感染心肌病毒基因整合于宿主基因 改变宿主基因性状 干扰细胞基因表达 多克隆激活物 如细菌的LPS 细菌和病毒的超抗原 交叉抗原某些感染型微生物具有与机体成份共同的抗原表位 因此机体针对微生物所产生的抗体或致敏淋巴细胞 对自身组织产生交叉免疫反应交叉抗原举例链球菌M蛋白心肌球蛋白Yersinia菌氮化酶HLA B27逆转录病毒P30GAGU1RNPEBV类风湿滑膜细胞结核菌HSP人HSP 感染因素 过度细胞凋亡及基因表达异常正常细胞凋亡是机体发育 生长 保持健康的重要机制之一 正常凋亡不引起炎症反应 凋亡是由凋亡基因控制的 Fas为凋亡诱导基因 bcl 2原癌基因等为抗凋亡基因过度凋亡 可能释放过度的凋亡小体和DNA降解片断 多为185bp多聚体 尤其是免疫细胞 隐蔽抗原的释放体内某些与免疫系统处于隔绝部分的细胞与组织成份 如精子 眼晶状体 神经髓鞘 其他因素 药物 肼类 芳香类 苯环类 如青霉素 苯妥英纳 异烟肼 雌激素理化因素 放疗 紫外光线 三 自身抗体检测在CTD中意义 抗核抗体及其分类 1 抗核抗体 风湿性疾病一大特征是患者血液中自身抗体的出现 且以抗核抗体为主 其抗原位点是核酸 组蛋白 非组蛋白 磷脂及各种蛋白酶等多种物质 涉及细胞内所有抗原成分的自身抗体 其靶抗原 细胞核 细胞浆 细胞骨架 细胞分裂周期等成分 分类 按细胞内分子理化特性和分布部位 可将ANA分成五大类 抗DNA抗体 抗组蛋白抗体 抗非组蛋白抗体 抗核仁抗体和抗其他细胞成分 抗核抗体 检测方法间接免疫荧光法正常值 1 20 抗核抗体在CTD中阳性 SLE 1990年在ACR分类诊断标准中作为诊断指标之一原发性干燥综合症系统性硬化症多发性肌炎成人STILL病MCTD 抗核抗体阳性在非CTD疾病中 分类疾病肺疾病原发性肺纤维化 原发性肺动脉高压 石棉所致的肺纤维化等肝病自身免疫性肝炎 活动性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 酒精性肝病等血液病白血病 骨髓病 淋巴瘤 特发性血小板减少性紫癜 自身免疫性溶血性贫血等慢性感染寄生虫 锥虫 血吸虫等 结核杆菌 麻风杆菌 沙门菌 克雷伯杆菌感染健康人年龄越大 阳性率越高 60岁的阳性率为20 25 但滴度低 为均质型或弥漫型 有SLE SS或SSc家族史的一级亲属 阳性率可达50 其他I型糖尿病 Graves病 多发性硬化 终末期肾病 器官移植后等 ANA 筛选试验 怀疑风湿病或排除风湿性疾病ANA阳性 是否存在自身免疫性疾病受试者的特点 性别 年龄 家族史 易患遗传基因基础疾病史 用药史存在的症状 发热 伴随皮损 关节痛 关节炎 口干 伴随多饮 多食 外阴溃疡 雷诺现象进一步检查特异性抗体和其他实验室检查ANA阳性与疾病的严重性和疾病活动性程度是无关的 抗核抗体分类 SS 存在于胞质中的磷酸蛋白在SLE活动时存在 与CNS症状相关 为DNA聚合酶的 副蛋白SLE中阳性率为3 5 与DNA结合的70KD和80KD蛋白二聚体多见于PM和SSc 2 弥漫性结缔组织病中的抗核抗体谱 抗毒菌碱样受体抗体抗胰岛细胞抗体抗高尔基抗体抗胆碱酯酶3受体抗体 可引起药物性狼疮的药物 芳香胺类 SASP 倍他乐克 普鲁卡因酰胺 肼类 异烟肼 巯基类 抗甲状腺药物 青霉胺 苯类临床表现 关节痛 肌炎 胸膜炎 CREST 皮下钙质沉着 Calcinosis 雷诺现象 Raynaudphenomenon 食管蠕动异常 esophagealdysmotility 指趾端硬化 sclerodactyly 毛细血管硬化 telangiectasia 3 抗核抗体临床开展检测指标 3 抗核抗体临床检测意义 抗ds DNA 针对细胞核内脱氧核糖核酸的自身抗体 是诊断SLE有高度特异性抗ENA抗体 针对细胞内多种可提取性核抗原ENA 的自身抗体总称 是细胞内许多小分子的RNA和多肽组成的非组蛋白的酸性核蛋白颗粒 主要包括U1RNP Sm SSA SSB Scl 70 Jo 1和r RNP抗体 另有PM 1 非组蛋白 PCNA RA33 Ku Mi 2 PL 7和PL 12抗体等 抗ENA抗体 抗SM抗体 直接针对的核抗原为snRNA颗粒的核心成分B B D和E蛋白多肽 分子量分别为29kDa 28kDa 17 5kDa及11kDa 是SLE的标志抗体 抗SS A抗体 抗原为细胞内的小RNA和60kDa或52kDa成分的蛋白质成分组成抗SS B抗体 抗原为小RNA RNA聚合酶III转化来 和48kDa的磷酸化蛋白 是Pss特异性抗体 抗ENA抗体 抗Jo 1 抗原成分组氨酰 tRNA合成酶 抗U1RNP抗体 包括三组蛋白质 70kDa A和C蛋白 是PM DM特异性抗体抗Scl70抗体 DNA拓扑异构酶 1 在DNA复制和转录中 松解DNA超螺旋 是SSc特异性抗体 4 其他自身抗体 抗ANCARF抗CCP抗体抗磷脂抗体 4 1抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA antineutropilcytoplasmicantibodies 代表一组抗中性粒细胞 单核细胞胞质成分的抗体谱 其抗原成分包括 人类中性蛋白酶3 PR 3 髓过氧化酶 MPO 杀菌通透性增高蛋白 BPI 丝氨酸蛋白酶 人白细胞弹性蛋白酶 乳铁蛋白 组织蛋白酶G 葡萄糖醛酸酶 溶菌酶 ANCA临床检测方法 间接免疫荧光法 胞质型 c ANCA 和核周型 p ANCA ELISA法 PR3和MPOc ANCA PR3P ANCA MPO 其他 ANCA临床意义 c ANCA和PR3 ANCA均与WG关系密切 c ANCA对诊断WG的特异性达90 如加上PR3 ANCA 则特异度可达95 它们的滴度与病情活动一致 常作为病情复发和药物疗效的指标 MPO ANCA主要与显微镜下多血管炎 坏死性新月体肾小球肾炎和变应性肉芽肿性血管炎相关 其滴度也与病情活动相关 MPO非特异性 SLE SSc RA等继发性血管炎 溃结等出现阳性 抗磷脂抗体 一组异质性自身抗体 丝氨酸 磷脂酰乙醇胺等 磷脂一蛋白复合物如 2糖蛋白I 凝血酶原 纤溶酶 蛋白C 抗凝血酶原III PT复合物 Xa Va Ca及磷脂 Tenase复合体 因子IXa VIIIa Ca及磷脂 等 脂蛋白如氧化低密度脂蛋白 高密度脂蛋白 载脂蛋白A I等不仅仅出现在SLE 21 62 出现在RA 23 pSS SSc HIV 丙肝感染 疟疾 淋巴组织增生性疾病 药物 抗磷脂综合症 血小板减少 血管栓塞和习惯性流产 狼疮脑病抗心磷脂抗体 aCL IgG IgM IgA 酶联免疫法 固相放射法 狼疮抗凝物 LAC 磷脂依赖性凝血时间延长 APTT 白陶土凝血时间 稀释鲁氏蝰蛇毒时间用正常无血小板的血浆不能纠正延长的凝血时间加入磷脂后延长的凝血时间缩短或恢复正常排除凝血异常的其他原因 蛋白C 蛋白S异常 VIII因子抑制物 肝素等抗 2GPI抗体 类风湿因子的检测及临床意义 类风湿因子的检测及临床意义 是一种变性IgG的Fc端为靶抗原的自身抗体 分为IgG IgM IgA IgD IgE淋巴结 骨髓 外周血 滑膜RA中阳性率 60 正常人 1 4 随年龄的增长阳性率增高还见于 SLE SS PM 慢性感染 SBE 结核 乙型肝炎 高丙种球蛋白血症 类风湿因子阳性的疾病 抗环瓜氨酸肽相关蛋白抗体 包括APF抗体 AKA AFA等 APF抗体检测底物为人颊黏膜上皮细胞 AKA采用间接免疫荧光法以大鼠食道上皮为底物 检测抗角蛋白抗体 filaggrin是构成真核细胞骨架细胞细丝间的基质蛋白 从人体表皮中提取filaggrin抗原 抗CCP抗体 在RA滑膜内存在大量的瓜氨酸化 citrullination 蛋白 并证实这种瓜氨酸化蛋白主要为瓜氨酸化的纤维蛋白的 和 链 如丝聚蛋白 filaggrin 波形蛋白 vimentin 纤连蛋白 fibrinectin 和纤维蛋白原 fibrinogen 等 同时检测到患者血清中存在针对这些瓜氨酸化自身抗原的抗体 RA敏感性为77 3 95 CI63 1 89 2 特异性为93 85 95 CI85 5 98 1 四 类风湿关节炎 rheumatoidarthritis 主要表现为手足小关节 对称性 多关节慢性炎症性疾病 可伴有关节外的系统性损害 反复关节炎症 可出现软骨损伤 骨质破坏 关节畸形和功能障碍 基本病理为慢性滑膜炎 滑膜细胞增生 炎症细胞浸润 血管翳 pannus 形成 遗传倾向 Geneticfactors 流行病调查显示有一定的遗传倾向 同卵双生子 一级亲属患病率升高 HLA DR4是RA易感基因70 RA病人 患RA危险性3 4倍DR 链第三高变区存在易感性表位QKRAA或QRRAADR 0401 DR 0404 DR 0101 DR 1402表达量和疾病的严重程度成正比 一 病因 感染因子 Infectiousagents EB 结核 逆转录病毒 支原体改变滑膜细胞或淋巴细胞基因的表达而改变其性能活化B淋巴细胞活化T淋巴细胞和巨噬细胞分子模拟 二 类风关发病机制 IL 12 IL 4 三 病理 四 治疗的策略 慢性进展性疾病类风关滑膜炎症在病程早期 病程2年内 进展较快 特别是RF HLA DR4 多关节肿痛病人 90 会发生不可逆改变 在诊断后3个月内给予积极的治疗 以减少关节畸形的发生 1 治疗目的 减轻或消除关节炎和关节外的症状 控制疾病的发展 防止或延缓关节残疾 促进已破坏关节 骨的修复 改善其功能 减少药物的不良反应 提高患者生命质量 2 类风湿关节炎治疗药物的百年进展 针对性药物起于生物治疗 美国ACR类风关治疗指南 RA病程 3 6月 6 24月 24月 相当于长期慢性病程 相当于中期病程 相当于疾病早期 3 6 非生物DMARDs 生物DMARDs 6 24月 24月 确定影响预后的重要评估指标 为合理选择治疗方案 临床医师在做出治疗决策时应该考虑这些预后因素功能障碍 如HAQ残疾指数 关节外表现 如血管炎 干燥综合征 类风湿关节炎肺病等 类风湿因子阳性和 或抗CCP抗体阳性 CEP建议两者均采用阴性和阳性的两极结果 影像学骨侵蚀 非生物制剂DMARD治疗建议 MTX HCQ SSZ HCQ SSZ MTX LEF MTX HCQ SSZ MIN HCQ LEF MTX 高 中 低 24 6且 24 6 否 有 疾病活动度 病程 月 预后不良指征 起始点 疾病活动度 不良预后特征 无 LEFMTXSSZ HCQMIN 中或高 MTX SSZ MTX SSZ HCQ LEFMTXMTX HCQ SSZ 低 不良预后特征 有 无 2A 病程小于6个月 疾病活动度 不良预后特征 低 有 无 起始点 LEFMTXSSZ HCQ 中或高 SSZ HCQ 不良预后特征 有 无 MTX SSZ HCQ LEFMTXSSZ 2B 病程6 24个月 MTX HCQMTX SSZMTX LEFMTX SSZ HCQ 疾病活动度 不良预后特征 低或中 有 无 起始点 LEFMTXSSZMTX HCQ 高 SSZ 不良预后特征 有 无 MTX LEFMTX SSZ HCQ 2C 病程大于24个月 MTX HCQMTX SSZMTX LEFMTX SSZ HCQ LEFMTX 3 治疗药物 非甾体抗炎药传统药物的改变病情药糖皮质激素生物制剂的改变病情药 1 传统改变病情药物 强调早期应用 延缓关节进展抑制体内异常的免疫反应 可以延缓或阻滞病情进展包括氯喹 羟氯喹 金制剂 青霉胺 柳氮磺吡啶 SASP 甲氨喋呤 MTX 环磷酰胺 CTX 硫唑嘌呤 AZA 环孢菌素A CsA 雷公藤等 甲氨喋呤 MTX 是二氢叶酸还原酶有强力抑制作用 可抑制细胞增殖和复制剂量 7 5 20mgqw 通常在用药4 8周后起效荟萃分析证实 有改善关节炎症症状和延缓关节进展作为疾病活动病人的首选药物不良反应 恶心 口炎 腹泻 脱发 肺炎 肝酶升高 肝及肺纤维化以及血液学异常等小剂量叶酸或亚叶酸与甲氨喋呤同时使用 可减少甲氨喋呤的毒副作用而不影响疗效 甲氨喋呤 抗疟药 Hydroxychloroquine 作用机制与药理作用 抗炎抑制嗜中性粒细胞的趋化性和吞噬功能 抑制免疫直接干扰吞噬细胞和淋巴细胞的功能 抗传染因子抗疟药除有抗疟原虫的作用外 还有抗其他传染因子的作用 氯喹能抑制某些细菌繁殖和保护培养的组织免受病毒感染等 易进入细胞核和溶酶体 细胞内浓度高常用剂量 0 2 0 4g 日 可由小剂量开始 1 2周后增至足量不良反应 恶心 呕吐 头痛 肌无力 皮疹及白细胞减少 偶有视网膜病变 青霉胺 作用机制 减轻单核细胞及淋巴细胞免疫球蛋白合成 抑制中性粒细胞及淋巴细胞功能且可能保护组织免受自由基损害 血浆中巨球蛋白的二硫键断裂而发生解聚 使RF滴度下降 稳定溶酶体酶剂量 125mg 250mg不良反应 恶心 呕吐 口腔溃疡 味觉丧失 蛋白尿 血尿 白细胞或血小板减少等 柳氮磺吡啶 作用机制 抑制前列腺素合成 抑制脂氧化酶代谢物的形成 抑制白细胞的功能 抑制肠道菌群小剂量开始 逐渐递增至每日2 3g不良反应 恶心 腹泻 皮疹 白细胞减低 肝酶升高等 来氟米特 Leflunomide 新的抗代谢性免疫抑制剂 抑制二氢乳清酸脱氢酶 DHODH 和酪氨酸激酶的活性 通过抑制嘧啶通路 进而干扰DNA的合成 使细胞分裂在G1期受阻剂量 20mgqd不良反应 胃肠道反应 皮疹 疲乏无力 白细胞减低和肝功能损害等有慢性活动性肝炎或乙肝感染的病人不宜使用 抑制炎症反应 抑制外周血单核细胞及滑膜细胞产生TNF IL 1及IL 6 PGE2促炎症细胞因子的作用免疫抑制作用有抑制体液免疫的作用 同时也均能抑制淋巴细胞转化为E玫瑰花环形成抗肿瘤作用对DNA和RNA合成均有抑制作用 可以干扰肿瘤细胞的增殖不良反应 胃肠道症状 月经紊乱 闭经 肝功能受损 雷公藤作用机制 RA治疗中常用DMARDs SASP 柳氮磺胺吡啶MTX 甲氨喋呤D PA 青霉胺 2 生物制剂 细胞因子肿瘤坏死因子拮抗剂 TNF IL 1a拮抗剂 AnakinraIL 6单抗抗炎因子 IL 4 IL 10T细胞活化 CTLA 4免疫球蛋白 Abatacept B细胞介导的治疗 抗CD20 Rituximab 抗CD22 抗B淋巴细胞刺激因子抗体 TNF在炎症中的核心作用 针对细胞因子生物制剂作用机制 TNF 拮抗剂比较 生物制剂DMARDs使用的建议 依病程 6个月及病程 6个月两种情况而不同 TNF 拮抗剂在早期RA的应用 建议应用TNF 拮抗剂联合MTX治疗从未接受过DMARDs治疗病情高度活动病程不超过3个月具有预后不良的特征同时患者没有治疗费用限制 TNF 拮抗剂在中 长期RA的应用 对MTX单药治疗反应不佳同时病情高度活动 有预后不良特征的患者或者病情高度活动 不论有无预后不良因素患者 用于MTX联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳同时病情至少中度活动的患者 不管这些患者有无预后不良的因素专家小组认为用其它非生物制剂DMARDs代替MTX应该与原联合治疗方案之间没有显著性差异 安全性 有急性感染者不能用治疗过程中出现严重感染应该立即停药慢性 反复感染是相对禁忌症应该警惕出现结核感染或其他机会感染的可能不用于心衰或有脱髓鞘病变病人 美国ACR类风关治疗指南 2002年修订 DMARDs比较 起效时间 美国ACR类风关治疗指南 2002年修订 DMARDs比较 药物毒性 其他生物制剂 阿贝西普曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳 同时至少中度病情活动性 具有预后不良特征的患者美罗华曾经甲氨蝶呤与其它DMARDs联合或续以其它DMARDs治疗反应不佳 高度病情活动性 具有预后不良特征的患者IL 6受体拮抗剂生物制剂间不宜联合应用 IL 1受体拮抗剂 IL 1receptorantagonist IL IRa IL 1 重要促炎因子 特别在骨 软骨侵蚀中起关键作用IL IRa 特异性抑制T细胞表面IL 1R与IL 1结合 是一种竞争抑制物 抑制IL 1刺激滑膜细胞PEG2的产生 软骨细胞胶原酶合成 胸腺细胞增殖 Anakinra 商品名Kineret 不良反应 注射部位的反应 皮疹 出血 溃疡等 感染发生率 包括重度感染 抗B细胞治疗 B细胞在RA等自身免疫性疾病发病中发挥重要作用产生自身抗体 RF 者 关节破坏 关节外表现 发病和死亡率均 提呈抗原 CD4 细胞克隆增殖和效应的共刺激信号分泌CKs 如TNF 在自身免疫性疾病中 B细胞活化主要通过BAFF的特异性刺激 靶向B细胞治疗 抗CD20单抗抗BlyS抗体抗CD22抗体B细胞耐受原 抗CD20人 鼠嵌合单克隆抗体 Rituximab Prescriptioninformation Genentech Dataonfile 2006 CTLA4 Ig抑制T细胞的共刺激信号 CTLA4 cytotoxicT lymphocyteantigen 4 是表达在活化的T细胞表面 CTLA4 Ig Abatacept 是CTLA4 人IgG1的Fc段的融合蛋白 能抑制共刺激分子CD28和B7 1 B7 2 blockCD28 B7interaction 活化T细胞的第二刺激信号 从而抑制T细胞活化CTLA4 Ig联合使用CTX等药物可以使狼疮鼠病情缓解减少尿蛋白 延长生存期 已用于类风湿关节炎患者 CTLA4免疫球蛋白 CTLA4 Ig Orencia Prescriptioninformation Bristol MyersSquibbCompany Dataonfile 五 系统性红斑狼疮 systemiclupuserythematosus SLE 是自身免疫病的原型血清中出现多种自身抗体和多系统累及好发于生育期年龄女性 7 9 1 急性死亡因素 多脏器严重损害和感染远期死亡原因 慢性肾功能不全 药物不良反应 冠状动脉粥样硬化性心脏病 发病机制研究 具有很强的遗传倾向 同卵双生子发病一致率为24 65 异卵双生子为2 9 100多个基因与发病相关 干扰素诱导的相关基因 调节蛋白降解基因 免疫细胞内信号转导 细胞因子自身免疫异常表型具有高度多样性 淋巴细胞凋亡障碍 免疫耐受缺陷 T B细胞功能调节障碍 NK细胞功能缺损 补体缺陷 免疫复合物清除障碍 细胞因子分泌失调 参与免疫复合物处理及凋亡细胞清除 由Th2分泌 促进B细胞的活化和产生抗体 ADP核糖基转移酶 参与DNA修复及细胞凋亡 B细胞分化成熟及免疫球蛋白产生有关 TNF 308多态性 Bcl 2为凋亡相关基因 NatureGenetics2008 204 补体缺陷 C1qrs 95 C4 ATB 60 TREX1一种编码3 5 核酸外切酶的基因 的突变被认为是ANA产生的分子基础脱氧核糖核酸酶1 Dnase1 活性显著降低 为SLE的危险因素 干扰素调节因子5 IRF 变异第16对染色体的ITGAM第8对染色体的BLK第11对染色体的KIAA1542 补体缺陷 C1qrs 95 C4 ATB 60 TREX1一种编码3 5 核酸外切酶的基ATB因 的突变被认为是ANA产生的分子基础脱氧核糖核酸酶1 Dnase1 活性显著降低 为SLE的危险因素 干扰素调节因子5 IRF 变异第16对染色体的ITGAM第8对染色体的BLK第11对染色体的KIAA1542STATA4 SLE发病的环境因素 明确的 紫外线B很可能的 性激素 女与男性之比约9 1初月经期与绝经期之比为3 1可能的 饮食因子苜宿芽及相关的发芽食品过高摄入饱和脂肪类食品感染因素 细菌 人类逆转录病毒 内毒素 细菌脂多糖某些药物 肼类 普鲁卡因酰胺 TNF 甲基多巴 米诺环素 EBV感染与SLE SLE患者是EBV易感人群EBV在人群感染率很高 70 90 SLE患儿组感染率高于对照组患儿EBV有嗜B淋巴细胞特性 固有的生物性特性EBV为专性胞内寄生微生物 是特异的嗜B淋巴细胞性病毒B细胞膜表达的CD21分子为嗜EBV的受体是B淋巴细胞多克隆激活剂 且不依赖其抗原特异性在受然的B细胞核内 EBV以染色体外环化质粒或游离基因形式存在 并可呈现出不同的生存状态 隐性感染 裂解感染 缺损感染和重复感染 EBV可感染和干扰多种免疫细胞的功能通过B细胞受体CR2 CD21 进入细胞的 通过其具有的补体受体CR2 CD21 经补体介导的内吞作用 直接感染中性粒细胞和单核 巨噬细胞等多种免疫细胞 使被感染细胞发生裂解或功能改变 EBV可诱导产生针对多种正常组织抗原的自身抗体 EBV可诱导产生多种自身抗体如ANA SS A SS B Sm抗体等 在感染EB病毒的SLE血清中发现EBNA 1抗原与SmD的交叉反应性抗体EBNA 1抗原具有强烈的抗原特性 可诱导产生交叉反应性IgG自身抗体 EBNA 1与Sm抗原在结构与免疫原性上存在联系 持续EBV感染很可能是SLE发病的重要因素之一 或是驱动SLE病情变化的重要因素 免疫异常 B细胞多克隆活化抑制性T细胞的抑制作用减弱辅助性T细胞协助刺激过强大量自身抗体的产生 SLE病情评估 对治疗方案的制订和预后判断十分关键明确诊断病情活动性评估 SLEDAI病情轻重程度的评估 重要脏器功能损害程度合并症评估 糖尿病 高血压 感染 轻型SLE的药物治疗 有狼疮活动 但症状轻微 光过敏 皮疹 关节炎 轻度浆膜炎非甾体抗炎药 缓解关节炎 应注意消化道溃疡 出血 肝肾功能等方面不良反应抗疟药 控制皮疹 减轻光过敏 磷酸氯喹0 25qd 羟氯喹0 2 0 4g d小剂量激素根据病情考虑使用硫唑嘌呤 甲氨喋呤等免疫抑制剂 重型SLE 是指有重要脏器累及并影响其功能的情况 重型SLE治疗 诱导缓解 半年到一年迅速控制病情 阻止或逆转内脏损害 达到病情缓解糖皮质激素和免疫抑制剂治疗注意免疫抑制诱发的并发症 感染 性腺抑制 糖皮质激素 具有强烈的抗炎作用 减少渗出 水肿 白细胞浸润免疫抑制作用淋巴细胞减少小剂量抑制细胞免疫大剂量抑制体液免疫 糖皮质激素 是治疗SLE的基础用药标准剂量 泼尼松1mg kg 每日分2 3次1 2月病情稳定后缓慢减量 每10 14天减总量的10 维持剂量 尽量小于泼尼松10mg治疗过程中同时或适时加用免疫抑制剂 环磷酰胺 硫唑嘌呤 来氟米特等 为更快地诱导病情缓解和巩固疗效 避免较大剂量激素致副作用 免疫抑制剂 环磷酰胺 是主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂较强体液免疫抑制作用 抑制B细胞增殖和抗体生成剂量 0 5 1 0g m2体表面积 qm疗程 多数病人6 12个月可以缓解病情而进入巩固治疗阶段 环磷酰胺 治疗作用狼疮肾炎胃肠道血管炎间质性肺炎神经精神性狼疮 不良反应骨髓抑制性腺抑制 尤其是女性的卵巢功能衰竭 感染胃肠道反应脱发肝功能损害少见远期致癌作用 主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤 出血性膀胱炎 膀胱纤维化和膀胱癌 硫唑嘌呤 嘌呤类拮抗剂 能干扰嘌呤代谢