慢性乙肝的治疗.ppt

慢性乙型肝炎的治疗 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因 HBVDNA水平与肝癌的相关性 ChenCJ JHepatol2005 42 16 A35 testoftrendp 0 01 台湾队列研究 3851例HBsAg阳性者经13年隨访 1 00 0 96 0 92 0 88 0 84 0 80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存分布函数 生存时间 年 HBVDNA 103cp mL 肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系 低水平HBVDNA1 6x103 105cp mLRR 1 8 0 5 5 8 高水平HBVDNA 105cp mLRR 9 9 3 2 31 0 ChenGetal 55thAASLD November2004 Boston MAPoster1362 YangHIetal NEnglJMed 2002 347 168 174 肝癌累积发生率 0 HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg 1 2 4 3 5 6 7 8 10years 9 0 2 4 6 8 12 10 台湾对11893例乙肝病人的长期随访 研究HBeAg和肝癌的关系 HBeAg和肝癌的关系 肝硬化 例数 年 1 LiawYFetal Hepatology1988 2 LiawYFetal 2005 3 Hsuetal Hepatology2002 HBeAg 15093352 4 21346 83 5 2746 81 5HBeAg血清转换32698 6210 9 状态 例数 随访 年 HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率 血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性 基线HBVDNA水平 log10copies mL log10HBVDNA中位数的降低 组织学活动度 HAI 在未经抗病毒治疗患者中 HAI与HBVDNA的相关性 r 0 78 P 0 0001 在经过抗病毒治疗的患者中 HAI与HBVDNA改变的相关性 r 0 96 P 3x10 6 Mommeja MarinH etal Hepatology 2003 37 1309 1319 对26个前瞻性研究的回顾 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 2 1 0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 HAI评分的中位改善 抗病毒治疗的一般适应证 HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml ALT 2 ULN如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN ALT 2 ULN肝组织学 KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 对达不到上述治疗标准者 应监测病情变化 如持续HBVDNA阳性 且ALT异常 也应考虑抗病毒治疗 III 应注意排除由药物 酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常 抗病毒治疗的一般适应证 抗病毒治疗应答 单项应答时间顺序应答联合应答 一 单项应答1 病毒学应答 virologicalresponse 指血清HBVDNA检测不到 PCR法 或低于检测下限或较基线下降 2log102 血清学应答 serologicalresponse HBeAg转阴或HBeAg血清学转换HBsAg转阴或HBsAg血清学转换3 生化学应答 biochemicalresponse 指血清ALT和AST恢复正常4 组织学应答 histologicalresponse 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值 抗病毒治疗应答 二 时间顺序应答1 初始或早期应答 initialorearlyresponse 治疗12周时的应答2 治疗结束时应答 end of treatmentresponse 治疗结束时应答 3 持久应答 sustainedresponse 治疗结束后随访6个月或12个月以上 疗效维持不变 无复发4 维持应答 maintainedresponse 在抗病毒治疗期间表现为HBVDNA检测不到 PCR法 或低于检测下限 或ALT正常 抗病毒治疗应答 二 时间顺序应答5 反弹 breakthrough 达到了初始应答 但在未更改治疗的情况下 HBVDNA水平重新升高 或一度转阴后又转为阳性 可有或无ALT升高有时也指ALT和AST复常后 在未更改治疗的情况下再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高6 复发 relapse 达到了治疗结束时应答 但停药后HBVDNA重新升高或阳转有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高 抗病毒治疗应答 三 联合应答 combinedresponse 1 完全应答 completeresponse CR HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 治疗后ALT恢复正常 HBVDNA检测不出 PCR法 和HBeAg血清学转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 治疗后ALT恢复正常 HBVDNA检测不出 PCR法 2 部分应答 partialresponse PR 介于完全应答与无应答之间 如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 治疗后ALT恢复正常 HBVDNA 105拷贝 ml 但无HBeAg血清学转换3 无应答 non response NR 未达到以上应答者 抗病毒治疗应答 恩替卡韦 干扰素治疗慢性乙型肝炎普通 干扰素聚乙二醇干扰素 Wong DKH etal AnnInternMed 1993 119 312 323 37 33 8 2 17 0 10 20 30 40 50 HBVDNA 106拷贝 mL HBeAg消失 HBsAg 阴性 干扰素 未治疗 12 对15个RCTs的荟萃分析 837例病人 IFN5to10MIU每周三次 4至6个月 普通 干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析 病人比例 患者 12 DiBisceglie1 Fattovich2 24 19 4 5 18MIUfor12 52wks2 12monthsf u 44 26 17 白种人 Yalcin3 Alexander4 Yuen8 44 Overallrange 22 25 208 17 16 23 79 422 Lok6 54 1 AmJGastroenterol1993 2 JHepatol1989 3 ClinInfectDis2003 4 Lancet1987 5 JVH1994 6 Lancet1988 7 Gastroenterology1992 8 Hepatology2001 Lok7 2 5 10MIUfor12 24wks6monthsf u 亚洲人 12 Thomas5 33 普通 干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝 HBVDNA nALT 两者都应答 HBsAg 干扰素6 12个月 对照组 28 29 24 2 5 10 0 0 6 4 0 20 40 普通 干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析 Hadziyannisetal JHepatol1990 11 S133 S136Fattovichetal Hepatology1992 15 4 584 589Loketal Gastroenterology2001 120 1835 Pastoreetal JHepatol1992 14 221 229Lamperticoetal Hepatology1997 26 6 1621 25 患者 84 Niederauetal NEngJMed1996 病人生存率 无并发症患者的比例 月 月 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 12 IFN 治疗获得HBeAg清除 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 IFN 治疗未获得HBeAg清除 P 0 004 P 0 018 Accordingtotheproportionalhazardsmodel IFN 治疗后取得HBeAg血清转换对临床结局的影响 AdaptedfromPapatheodoridisetal2001 年 年 4 6 8 10 12 14 2 IFN治疗 持续应答 SR 未治疗IFN治疗 非持续应答 SR与未SR相比 P 0 027SR者与未SR者相比 P 0 019SR与未SR相比 P 0 048SR者比未治疗者相比 P 0 012 4 6 8 10 12 14 2 存活患者的比例 无并发症患者的比例 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 IFN 对HBeAg阴性慢性乙肝患者获得持续应答后的远期益处 干扰素具有长期的疗效 IFN治疗后HBeAg清除者随访4 8年80 90 维持应答继HBeAg消失后 可出现HBsAg血清学转换肝脏失代偿者显著减少存活率提高 lauDTetal Gastroenterology1997 113 1660LinSMETAL Hepatology1999 29 3 971 聚乙二醇干扰素PegylatedInterferons PEG 40kD IFN 2a PEGASYS PEG 12kD IFN 2b PEG Intron 乙型肝炎适应证尚未获批 25 39 35 33 26 35 IFN4 5MIUtiw PEG IFNa 2a180ugqw HBeAg转阴率 HBeAg转阴率 PEG IFN 2a和普通干扰素治疗比较 n 46 n 51 n 51 n 51 HBVDNA转阴率 ALT正常率 HBeAg转换率 25 25 n 46 n 46 n 51 n 46 12 28 24 获得应答的病人 PEG IFN 2a治疗的联合应答率 显著优于普通干扰素 4 5MIUIFN 2a 180 gPEG IFN 2a n 51 n 46 所有剂量组 n 143 P 0 036 治疗结束后24周 HBeAg消失 HBVDNA低于105 并且ALT恢复正常 Cooksleyetal JVH2003 PEG IFN 2a治疗48周 停药24周结果 32 19 HBeAg血清转换患者 聚乙二醇干扰素 2a 安慰剂 聚乙二醇干扰素 2a 拉米夫定 拉米夫定 27 271 271 272 P 0 232 OR 0 8 P 0 023 OR 1 6 P 0 001 OR 2 0 Lauetal NEnglJMed2005 32 22 HBVDNA 100 000cp mL患者 聚乙二醇干扰素 2a 安慰剂 聚乙二醇干扰素 2a 拉米夫定 拉米夫定 34 271 271 272 P 0 652 OR 1 1 P 0 003 OR 1 8 P 0 012 OR 1 6 HBeAg血清转换率HBVDNA抑制率 HBeAg血清转换率 37 70 20 56 53 36 31 24 78 41 37 28 基线ALT和HBVDNA水平对PEG IFN 2a治疗的应答 HBVDNA 9logcp ml ALT 5倍 PEG IFN 2a 安慰剂 PEG IFN 2a 拉米夫定 拉米夫定 Lauetal NEJM2005 352 26 2682 95 24 58 25 67 13 47 PEG IFN 2a和普通干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝比较 PatientswithHBeAgseroconversion ALT正常 59 HBVDNA转阴 43 28 29 Marcellinetal NEngJMed2004 PEG IFN IFN PEG IFN IFN 59 44 ALT复常 聚乙二醇干扰素 2a 安慰剂 聚乙二醇干扰素 2a 拉米夫定 拉米夫定 60 n 177 n 179 n 181 P 0 004 治疗结束后24周 第72周 Marcellinetal NEngJMed2004 HBVDNA 20 000拷贝 毫升 177 179 181 43 29 44 P 0 849 P 0 003 P 0 007 聚乙二醇干扰素 2a 安慰剂 聚乙二醇干扰素 2a 拉米夫定 拉米夫定 治疗结束后24周 第72周 治疗48周 停药24周后 0 20 40 60 80 177 179 181 59 44 60 PEG IFN 2a治疗HBeAg阴性乙肝1年获得更高的ALT复常和HBVDNA抑制 获得HBVDNA应答 的HBeAg阴性乙肝患者可维持HBVDNA的长期抑制 至停药后2年 100 000cp mL 10 000cp mL 周数 HBVDNA中位水平 log10cp mL 治疗期 随访期 长期随访 2 3 4 5 6 7 8 9 4 0 12 24 36 48 60 72 84 100 114 128 140 152 ALTnormalisation 30IU L 24weekspost treatment Marcellinetal EASL2006poster 筛选期 PEG IFN 2a治疗获得应答 的患者可提高HBsAg血清转换率 Marcellinetal NEJM2004 351 1206 17Lauetal NEJM 352 26 2682 95 HBeAg阳性乙肝 HBeAg血清转换 HBeAg阴性乙肝 HBVDNA和ALT联合应答 52周治疗结束 0 10 20 30 40 50 PEG IFN2b n 136 PEG IFN2b LAM n 130 22 25 P 0 52 78周随访结束 29 29 P 0 92 Janssenetal Lancet2005 PEG IFN 2b治疗52周 随访26周 HBeAg血清转换率 干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平HBVDNA 2 108拷贝 ml女性病程短非母婴传播肝脏纤维化程度轻对治疗的依从性好无HCV HDV或HIV合并感染者基因型 A B型 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要 1 BrookMG Hepatology 1989 10 761 763 2 vanNunenAB etal Gut 2003Mar 52 3 420 4 3 SchiffER Gut1993 119 312 323 干扰素治疗的监测和随访 干扰素不良反应及处理 HoofnagleJH NEnglJMed1997 336 347 356 干扰素治疗的禁忌证 核苷 酸 类似物 拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦 HBsAg衣壳 部分双链DNA 拉米夫定阿德福韦恩替卡韦 A n 有感染性的HBV颗粒 DNA 有感染性的HBV颗粒 mRNA cccDNA DNA多聚酶 RT 被包裹的前基因组mRNA 核苷 酸 类似物的作用机制 拉米夫定 lamivudine 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 疗程 年 HBeAg血清转换患者 ALT 1 ULN n 41 ALT 2 ULN n 26 拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果 Guan etal 2002 拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年 Gaiaetal AlimentPharmacolTher 2004 20 287 0 患者 月 22 74 42 94 n 83 66 60 39 8 34 40 59 0 100 12 24 36 48 75 50 25 N 94 0 7肝癌应答者中 疾病进展患者的比例 月 安慰剂 n 215 ITT人群 拉米夫定 n 436 p 0 001 拉米夫定 安慰剂 P 0 001 21 9 Liawetal NEnglJMed2004 351 1521 1531 拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展 安慰剂 n 215 拉米夫定 n 436 诊断HCC的比例 诊断时间 月 拉米夫定 安慰剂 P 0 047 不包括第一年的5个病例 HR 0 47 P 0 052 Liawetal NEnglJMed2004 351 1521 1531 拉米夫定应用降低了HCC的发生 5 10 0 2 4 6 8 10 12 0 4 8 12 20 28 36 44 52 治疗时间 周 血清HBVDNA pg mL 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 血清ALT xULN ALT HBVDNA n 30 n 19 Perrilloetal1999 终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果 胆红素 xULN 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 0 4 8 12 20 28 36 44 52 治疗时间 周 10 5 0 5 10 白蛋白 变化 n 30 n 19 Perrilloetal1999 终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果 野生型 n 221 YMDD变异 n 209 49 随机化之后的时间 月 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 疾病进展的患者 安慰剂 n 215 YMDD变异 野生型 安慰剂 5 13 21 Liawetal NEJM2004 拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 阿德福韦酯 adefovirdipivoxil 阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝 MarcellinPetal 2004AASLD Abstract1135 ALT复常 HBVDNA 3logcopies ml HBeAg阴转 HBeAg血清转换 PCR方法 1000copies mL 阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 ITT 68 75 71 72 77 67 78 75 0 20 40 60 80 100 患者 血清HBVDNA 1000拷贝 mL ALT正常化 治疗时间 周 48 96 144 192 48 96 144 192 Hadziyannisetal EASL2005 Hadziyannisetal AASLD2005 n 69586965556453645955 67 240 69 240 阿德福韦酯治疗4年和5年的组织学应答 Hadziyannisetal AASLD2005 改善 无改变 进展 4年 n 22 肝纤维化 肝脏坏死炎症 5年 n 24 患者 阿德福韦酯治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4 5分和5分 Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分 4年 n 22 5年 n 24 治疗5年时超过50 的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善 4年和5年队列研究中Ishak纤维化评分 Hadziyannisetal AASLD2005 Abstract72492 0 20 40 60 80 0 1 2 3 4 5 阿德福韦治疗年数 Ishak纤维化评分下降 1分病人的比例 患者 17 24 71 P 005 12 22 55 Cochran Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 1名病人同时接受拉米夫定治疗 PetersMGetal Gastroenterology2004 126 91 101 p 0 001与拉米夫定比 阿德福韦酯 拉米夫定 n 20 阿德福韦酯 n 19 拉米夫定 n 19 治疗时间 周 0 8 16 24 32 40 48 HBVDNA改变 log10copies mL 换用阿德福韦酯单独治疗的患者中37 出现ALT升高 0 0 3 6 4 0 拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后HBVDNA中位改变 拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯 PerrilloetalJHepatol abst 2004 2年结果 ADV单药或联合LAM治疗LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝 6 12 18 P NS P NS P 0 027 ManolakopoulosS etal AASLD2005 阿德福韦酯基因耐药变异和病毒学生物化学反弹 M 检测到基因耐药变异VR 病毒学耐药ALT 生化学耐药 发生率 ALT 1 ULN KBorroto Esodsetal EASL2006 恩替卡韦 entecavir 恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降平均幅度 初治eAg 初治eAg LVD失效eAg log10copies mL p 0 001p 0 001p 0 0001 TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010CLLai NEJM354 10 Mar9 2006 1012 1020 354 145 141 313 325 355 恩替卡韦治疗48周时HBVDNA 300c mL ETV n 354 LVD n 355 ETV n 325 LVD n 313 ETV n 141 LVD n 145 67 患者比例 36 90 72 19 1 P 0 001P 0 001P 0 0001 初治eAg 初治eAg LVD失效eAg TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010CLLai NEJM354 10 Mar9 2006 1012 1020 ETV n 314 LVD n 314 ETV n 296 LVD n 287 ETV n 124 LVD n 116 72 患者比例 62 70 61 55 28 P 0 009P 0 01P 0 0001 初治eAg 初治eAg LVD失效eAg TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010CLLai NEJM354 10 Mar9 2006 1012 1020026研究 恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况 LVD ETV P 0 02P 0 05P 0 0001 患者比例 恩替卡韦治疗48周时ALT复常比例 初治eAg 初治eAg LVD失效eAg TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010CLLai NEJM354 10 Mar9 2006 1012 1020 P 0 33 LVD ETV 患者比例 48周时 96周时 TTChangNEJM354 10 Mar9 2006 1001 1010RGGish etal 56thAnnualMeetingofAASLD 恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝48周和96周时HBeAg血清转换比例 病毒学应答 无应答 恩替卡韦治疗96周累积应答结果 应答 HBVDNA 0 7MEq mL HBeAg消失病毒学应答 HBVDNA 0 7MEq mL HBeAg 无应答 HBVDNA 0 7MEq mL LVDN 355 80 HBVDNA 300copies mL 39 HBVDNA 300copies mL 应答 ETVN 354 p 0 0001 111 31 202 57 93 26 86 24 147 41 27 8 D C w48 14 D C w48 29 AASLD2005AbstractNo 67146 EOD 给药结束 定义为治疗中的最后一次观测 67 36 0 20 40 60 80 100 ETV HBV DNA 300 拷贝 mL n 354 n 355 LVD 第48周 第48周 80 39 EOD EOD 第48周至第96周HBVDNA 300拷贝 mL的累积患者比例 全部治疗队列 恩替卡韦治疗96周 有更多患者HBVDNA达到可测最低值以下 恩替卡韦治疗96周耐药性总结 核苷初治患者1年 n 659 2年 n 622 无因耐药引起的反弹 0 因耐药引起的病毒学反弹 LVD失效患者1年 n 230 2年 n 154 1年 2 1 2年 14 9 204I V 180M 肝组织学检查 肝组织学检查 应用核苷 酸 类似物治疗时的监测和随访 无论治疗前HBeAg阳性或阴性 治疗1年时HBVDNA仍未转阴者可停药观察 或改用其他有效抗病毒药治疗 可先重叠用药1 3个月 肝硬化或肝功能失代偿病人 不可轻易停药 应用核苷 酸 类似物治疗时的监测和随访 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一 但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法胸腺肽 1副作用小 使用安全对于有抗病毒适应证 但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 酸 类似物治疗的患者 有条件可用胸腺肽 11 6mg 每周2次 皮下注射 疗程6个月 II 3 免疫调节治疗 苦参素 氧化苦参碱 系我国学者从中药苦豆子中提取 已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂 我国的临床研究表明 该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数 进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛 但多数药物缺乏严格随机对照研究 其抗病毒疗效尚需进一步验证 其他抗病毒药物及中药治疗 不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 I 对IFN 拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 II 2 不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者 I 有研究报道 拉米夫定和胸腺肽 1的联合治疗可提高持久应答率 但尚需进一步证实干扰素或拉米夫定与其他药物 包括中草药 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实 关于联合治疗 抗病毒治疗的推荐意见 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者肝移植患者其他特殊情况的处理 对慢性HBV携带者 应动员其做肝组织学检查 如肝组织学显示KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死者 需进行抗病毒治疗 如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者 建议暂不进行治疗对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗上述两类携带者均应每3 6个月进行生化学 病毒学 甲胎蛋白和影像学检查 一旦出现ALT 2 ULN 且同时HBVDNA阳性 可用IFN 或核苷 酸 类似物治疗 2 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 对于HBVDNA定量 1 105拷贝 ml ALT水平 2 ULN者 或ALT 2 ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死者 应进行抗病毒治疗可根据具体情况和患者的意愿 选用IFN ALT水平应 10 ULN 或核苷 酸 类似物治疗对HBVDNA阳性但低于1 105拷贝 ml者 经监测病情3个月 HBVDNA仍未转阴 且ALT异常 则应抗病毒治疗 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 IFN 5MU 可根据患者的耐受情况适当调整剂量 每周3次或隔日1次 皮下或肌肉内注射 一般疗程为6个月 I 有应答 为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 II 应注意剂量及疗程的个体化 如治疗6个月无应答者 可改用其他抗病毒药物PegIFN 2a 180 g 每周1次 皮下注射 疗程1年 I 剂量应根据患者耐受性等因素决定 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 拉米夫定 100mg 每日1次口服 治疗1年时 如HBVDNA检测不到 PCR法 或低于检测下限 ALT复常 HBeAg转阴但未出现抗 HBe者 建议继续用药 直至HBeAg血清学转换 经监测2次 每次至少间隔6个月 仍保持不变者可以停药 II 但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标阿德福韦酯 10mg 每日1次口服 参照拉米夫定疗程恩替卡韦 0 5mg 拉米夫定耐药患者为1mg 每日1次口服 疗程参考拉米夫定 HBVDNA定量 1 104拷贝 ml ALT水平 2 ULN者 或ALT 2ULN 但肝组织学检查显示KnodellHAI 4 或G2炎症坏死者 应进行抗病毒治疗由于难以确定治疗终点 因此 应治疗至检测不出HBVDNA PCR法 ALT复常 此类患者复发率高 疗程宜长 至少为1年 I 对达不到上述标准者 则应监测病情变化 如持续HBVDNA阳性 且ALT异常 也应考虑抗病毒治疗 III HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 因需要较长期治疗 最好选用IFN ALT水平应 10 ULN 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗IFN 普通IFN 500万IU 每周3次或隔日1次 皮下或肌肉内注射 疗程至少1年 I PegIFN 2a 180 g 每周1次 皮下注射 疗程至少1年 I HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 阿德福韦酯10mg 每日1次口服 疗程至少1年 当监测3次 每次至少间隔6个月 HBVDNA检测不到 PCR法 或低于检测下限和ALT正常时可以停药 II 拉米夫定 100mg 每日1次口服 疗程至少1年 治疗终点同阿德福韦酯 II 恩替卡韦 0 5mg 拉米夫定耐药患者为1mg 每日1次口服 疗程可参考阿德福韦酯 监测 化学 血清学标志 HBVDNA 前3月每月查 此后每3月查疗程 完成1年基本疗程后进行评价 如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程 HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月 核苷 酸 类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程 HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为HBVDNA 104拷贝 ml ALT正常或升高治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生拉米夫定 100mg 每日1次口服 无固定疗程 需长期应用阿德福韦酯 10mg 每日1次口服 无固定疗程 需长期应用干扰素 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重如认为有必要 宜从小剂量开始 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 III 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 治疗指征为HBVDNA阳性 ALT正常或升高治疗目标是通过抑制病毒复制 改善肝功能 以延缓或减少肝移植的需求 但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局干扰素治疗可导致肝衰竭 因此 属禁忌证 对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者 在其知情同意的基础上 可给予拉米夫定治疗 以改善肝功能 但不可随意停药一旦发生耐药变异 应及时加用其他已批准的核苷 酸 类似物 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 暴露后的时间 周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 化疗 慢性肝炎 肝硬化 预防化疗和免疫抑制剂治疗中HBV再活动 0 16 0 16 9 29 6 29 p 0 05 p 0 02 45例患者接受化疗 分为2组 年龄 性别 类固醇以及化疗两组具有可比性 对于因其他疾病而接受化疗 免疫抑制剂 特别是肾上腺糖皮质激素 治疗的HBsAg阳性者 即使HBVDNA阴性和ALT正常 也应在治疗前1周开始服用拉米夫定 每日100mg 化疗和免疫抑制剂治疗停止后 应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 II 1 II 3 对拉米夫定耐药者 可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物核苷 酸 类似物停用后可出现复发 甚至病情恶化 应十分注意 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 几种预防策略对肝移植术后乙肝复发率的影响 SeehoferD RayesN NeuhausP ProphylaxisandtreatmentofHepatitisBrecurrenceafterliverTransplantationintheantiviralera ExpertRevAnti infectTher2003 1 307 拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者 应于肝移植术前1 3个月开始服用拉米夫定 每日100mg口服术中无肝期加用HBIG 术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG 第1周每日800IU 以后每周800IU 并根据抗 HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 一般抗 HBs谷值浓度至少大于100 150mIU ml 术后半年内最好大于500mIU ml 但理想的疗程有待进一步确定 II 1 对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 HBV感染相关疾病患者的肝移植 普通IFN 治疗无应答患者 规范的普通IFN 治疗无应答者 再次应用普通IFN 治疗的疗效很低 可试用PegIFN 2a或核苷 酸 类似物治疗 III 强化治疗 指在初始2 3周每日应用普通IFN 目前对此疗法意见不一 不予推荐 停用核苷 酸 类似物后复发者 如停药前无拉米夫定耐药 可再用拉米夫定治疗 或其他核苷 酸 类似物治疗 如无禁忌证 亦可用IFN 治疗 III 其他特殊情况的处理 应用核苷 酸 类似物发生耐药突变 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变 出现 反弹 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 I 并重叠1 3个月或根据HBVDNA检测阴性后撤换拉米夫定也可使用 干扰素 建议重叠用药1 3个月 其他特殊情况的处理 干扰素用于儿童慢性乙肝的治疗 10mU m2tiw12周 n 24 6mU m2tiw24周 n 149 5mU m2tiw12周 n 95 7 5mU m2tiw24周 n 77 完全病毒学应答 HBeAg阴性 HBVDNA阴性 基线ALT 0 10 20 30 40 50 60 1xULN 2xULN 5xULN 安慰剂 n 95 拉米夫定 n 191 11 88 43 183 9 58 33 97 4 17 8 16 病人比例 50 24 34 16 23 13 Sokaletal JHepatol2001 Abstr 不同ALT基线水平患者的完全病毒学应答 完全病毒学应答 HBeAg阴性 HBVDNA阴性 0 5 10 15 20 25 30 儿童患者 成人患者 成人患者 12 95 44 191 病人 13 23 27 13 25 9 29 108 7 53 16 63 6 69 安慰剂 n 95 拉米夫定 n 191 Sokaletal JH