宁波大学医学科研设计与研究方案制定.ppt

医学科研设计与研究方案制定 宁波大学医学院沈其君 医学科研设计与研究方案制定 医学科研的基本程序医学研究的常见类型实验研究的基本要素与设计的基本原则常见的研究设计类型调查研究的基本内容调查研究的常用技术常见的随机抽样方法研究设计方案的制定 第一章绪论 研究设计方案的评价医学科研的基本程序医学科研设计的意义医学科学研究的类型 研究设计方案的评价 项目的先进性与创新性项目的研究意义 社会经济效益 应用前景 项目的研究工作基础和现有条件研究设计科学性和合理性 医学科研的基本程序 过程 总结成文 整理与分析 调查与试验 研究方案形成 开题报告初预试验段阶初步设计题立文献资料调研 问题提出 文献资料的调研 手工检索indexmedicus IM biologicalabstracts BA chemicalabstracts CA sciencecitationindex SCI 詞 辞 典 字典 药典 百科全书 年鉴 手册等 数据库检索MEDLINE光盘数据库 中国生物医学文献数据库 CBMDisc 中国学术期刊全文数据库 EMBASE数据库 药学 BAonCD数据库 CAonCD数据库 SCI数据库 文献资料的调研 网上医学信息的获取 PubMed检索提供MEDLINE服务 www ncbi nlm nih gov PubMed MedicalMatrix检索临床医学信息资源库 www medmatrix org MedicalWorldSearch检索 万方数据的检索 其他医学网站 医学科研设计的意义 一 什么叫科研设计 在科学研究实施前 应用医学专业知识和研究设计的原理 原则和方法 对将要进行的研究项目的目的意义 目标与内容 对象与观察指标 研究方法与设计路线等有一个全面的计划和安排 并制定出一个具体的方案 专业设计 创造性与有用性统计设计 重复性与经济性 医学科研设计的意义 二 为什么要进行科研设计 医学研究的特点研究对象研究方法医学研究历史教训三个例子医学研究的发展趋势交叉融合数量化多因素综合作用 医学科研设计的意义 三 良好的研究设计可用较少的人力 物力和财力获得丰富可靠的资料 能较好地控制试验误差和混杂 并作出估计 保证结果的可靠 可重复 利用多因素试验设计方法 在一个试验中按排多个研究因素 提高试验的效率 一份良好的设计是整个科研过程的依据 医学科学研究的类型 实验研究在严格控制实验条件下 研究因素由研究者主动给予受试者 研究对象 按排的一种研究 调查研究 观察性研究 是指研究因素不受研究者主观控制 而是对现场或人群中已经客观存在的现象 差别和联系进行观察和调查 两者关系结合使用 相互补充 医学科学研究的类型 临床试验 药物 随机对照试验疗法 手术 配对设计实验研究实验室 动物 试验配伍组设计人群干预试验交叉试验设计新材料等医工结合析因试验设计正交试验设计 医学科学研究的类型 横断面研究设计临床观察两组或多组对照研究诊断试验诊断试验设计与评价调查研究现况调查医学随访研究设计病因探索病例对照研究设计预后研究前瞻性研究设计 第二章实验设计 实验研究的三个基本要素实验设计的三个基本原则样本大小的估计偏倚和误差的控制常见的研究设计类型 第一节实验研究的三个基本要素 研究因素 处理因素 受试对象 研究对象 实验效应 研究观察指标 新药临床试验的例子 研究因素 处理因素 概念 研究者感兴趣的对试验有影响的试验条件或因素 研究因素可以外部施加 也可本身具有 确立和区分研究因素与非研究因素 混杂 研究因素的标准化 确定因素的水平和因素的个数 因素所处的不同等级或状态 受试对象 研究对象 研究对象人 动物 微生物和寄生虫及一部分 正常 病理 制定纳入标准与排除标准动物试验同质 敏感 反应稳定 来源容易人体试验 病例选择 诊断明确 分型 分期 年龄 性别 民族等 服药史 依从性 门诊与病房病例 实验效应 观察指标 实验效应是研究因素作用于受试对象的客观反应与结果 通过观察指标来表达 指标的针对性与研究问题有本质联系 指标的客观性主观指标与客观指标指标的灵敏性指标对研究因素的反应指标的精确性准确性与精密性定量指标定量指标和定性指标定性与主观指标的处理技术 第二节实验设计的三个基本原则 实验设计的思想非比较研究思想传统比较研究思想现代比较研究思想实验设计的基本原理实验设计的三个基本原则重复原则随机化原则对照原则 实验设计原理 空白对照实验组T F1Et Ef1对照组0 F20 Ef2标准对照实验组T1 F1Et1 Ef1对照组T2 F2Et2 Ef2研究设计中只有当F1 F2时 研究因素的效应才能识别 F1 F2表示比较各组间在主要的非研究因素上均应相等或相近 实验设计的三个基本原则 重复原则对照原则随机化原则 对照原则 一 对照的意义没有对照 没有比较 没有鉴别 设立合理的对照组1 鉴别处理因素与非处理因素的作用2 控制和减少试验误差3 对比作用与实验条件监控作用合理对照的原则 各组例数相等各组间均衡可比组间均衡性 齐同可比性 1 什么叫组间均衡性 对照原则 二 组间均衡性 比较各组间除研究因素外 对试验有影响的非研究因素和试验条件均应相同或相近 2 在研究设计和试验过程中应从下列四个方面考虑组间均衡性 1 研究对象性质相同 2 试验条件要一致实验环境仪器试剂 3 研究者或操作者要一致交叉随机分配 对照原则 三 4 时间或试验次序要一致同时交叉进行3 实现均衡可比的手段或方法 1 随机化研究对象 操作者 试验次序要随机分配 2 配对与分层配对 配伍组设计 分层随机 3 双盲盲法的意义和概念单盲双盲安慰剂揭盲 4 交叉均衡 对照原则 四 4 组间均衡性测定 检验 是指在获得资料后通过主要非处理因素 混杂因素 进行组间假设检验以考察各比较组间的均衡可比性 均衡性检验方法 首先要考察样本例数 再对各项混杂因素在组间分布或构成进行检验 数值变量既要检验平均水平又要检验离散趋势 分类资料检验其构成 对照原则 五 不均衡的处理 应用多因素统计方法对不均衡因素进行调整基础上再进行组间比较 混杂因素两段调整 例 在对某滴眼液治疗角膜炎的 期临床试验中需对 就诊时已发病天数 进行均衡性检验 试验组对照组P值均数3 776 70 0 05标准差5 6757 66 0 01 对照原则 六 对照种类 空白对照对照组不施加任何处理措施标准对照公认有效的药物 现有的标准方法或常规方法相互对照各比较组互为对照实验对照在对实验组实施处理因素时必须伴随一个对试验有影响的因素 此因素称为实验因素 对照组必须施加实验因素 举例说明 对照原则 七 对照种类 自身对照对照与实验措施在同一实验对象身上实施安慰剂对照对照组施加安慰剂阳性对照采用已肯定疗效的药物为对照 如标准对照 弱阳性对照阴性对照不含研究中处理因素的对照 如空白对照 安慰剂对照 实验对照 历史对照不能实验研究中的对照 随机化原则 保证各组间均衡可比的重要手段在实验研究中 研究对象有同等的可能被分到比较各组中去在调查研究中 总体中每个个体有同等的可能被抽到样本中来随机数字表 随机排列表和计算机产生的随机数 重复原则 样本含量 意义样本含量少 抽样误差大 样本含量大 非抽样误差也可能大 组间均衡性 实验结果的可靠性和重现性 概念保证研究结论具有一定可靠性的前提条件下 所确定的最少样本含量 考虑因素应用范围与人力 物力和财力 方法查表法或计算法前提条件允许误差 总体变异 资料类型与设计类型 第三节样本大小的估计 样本大小估计的前提条件 决定参数 允许误差 研究者提出的希望发现或允许控制的样本与总体或两样本间差别大小 如 X1 X2 X p 和 大小已知 或 单双侧 设计类型 指标类型 样本大小的估计方法 凭经验估计 约定俗成 正常值范围估计 100人以上 肿瘤调查 万人以上 几千人 人口普查 10 5 查表法 本教材中未给出 尝试法 估计法 常用的样本大小估计方法 两样本均数比较 公式完全随机设计 两组 数值变量 可取单侧或双侧 一般取0 05 只取单侧 一般取0 10 最大取0 20 s取s1和s2中大者 t 和t 的取值与n有关 不能直接估计n 用u 和u 代替t 和t 其结果再加2 3例即可 常用的样本大小的估计方法 配对设计与交叉试验 公式其中 S Sd 和 的取值同上 这里的n为对子数 t 和t 的取值与n有关 不能直接估计 常用的样本大小的估计方法 样本均数与总体均数比较 公式其中 S 和 的取值同上 t 和t 的取值与n有关 不能直接估计n大小 常用的样本大小的估计方法 多个独立样本均数比较 完全随机设计多组计量资料 N为样本量 k为组数 分别为各组样本均数与标准差 值根据 1 2查表确定 常用的样本大小的估计方法 两样本率的比较 公式完全随机设计 两组 两分类 c为合并率0 3 0 7 度单位 弧度作单位 常用的样本大小的估计方法 配对分类资料 公式配对设计 两分类 甲法 乙法 合计 abcd 合计 a cb dn a bc d 常用的样本大小的估计方法 抽样调查 估计总体均数的样本大小 取单双侧 一般取0 05 S 估计总体率的样本大小 p p 样本大小的估计 偿试法各种研究设计下估计公式的作用估计样本含量大小利用各个公式可以计算相应各种研究的设计效率 即计算 1 大小 第四节常见研究设计类型 1 完全随机设计配对设计配伍组设计交叉试验设计析因试验设计正交试验设计 第四节常见研究设计类型 2 横断面研究设计病例对照研究设计前瞻性研究设计医学随访研究设计医学诊断试验设计与评价 完全随机试验设计 1 1 设计方法 确定研究因素与水平 单因素两组或多组 确定研究对象 入选与排除标准 将研究对象随机分到各组 或从不同的总体中随机抽取样本进行比较 试验或测定 完全随机试验设计 2 2 随机化分组3 优缺点 1 设计与分析简单 易于实施 2 只能安排单因素 3 随机误差相对较大 4 个体变异较大 有些混杂因素难以控制或需要探索时 可采用分层随机设计 完全随机试验设计 3 随机化分组例 试将18个病人随机分成3组编号123456789101112131415161718抄随机数86135121439217141171615100所属组别BBCACAAABACCBBCCBAA组46781018B组129131417C组3511121516 完全随机试验设计 4 预选对象 实验组 对照组 随机化 受试者 按纳入标准 完全随机试验设计 5 实验组 对照组 实验组 实验组 第一层 第二层 受试者 预选对象 按纳入标准 按特征分层 随机化 随机化 配对试验设计 1 1 设计方法 确定一个因素和两个水平 实验组与对照组 确定研究对象和配对条件 将对象按配对条件相同的原则配成对子 随机将每对对象分到两组中去 一个试验由若干对组成 5 配对条件 主要非处理因素 研究对象的特征 实验环境或条件 动物试验中条件可严些 临床上条件不可过多 配对试验设计 2 6 配对设计变型治疗前后的比较 同一批标本分别用两种方法检测 同一批病人分别用两种方法诊断 局部试验中人体左右侧的对比 2 随机分组3 优缺点 1 组间可比性好 节省样本大小 试验效率高 2 对研究对象有一定的要求 临床上有一定难度 随机区组 配伍组 设计 1 1 设计方法 1 确定研究因素和水平 多个处理组 2 确定研究对象和匹配条件 将研究对象按匹配条件一致的原则配成区组 配伍组 3 每一区组内的个体随机分到各处理组 4 一个试验由若干个区组组成 随机区组 配伍组 设计 2 5 区组的定义 实验条件相同 实验对象性质相近的组称为区组 配伍组 6 随机区组设计的三个条件 a一个试验由若干个区组组成b区组内研究对象的个数等于处理组数c区组内对象随机分到各处理组 7 随机区组设计的变型 治疗前后不同时间的比较 同一批样品不同方法或不同实验室检测进行比较 随机区组 配伍组 设计 3 2 随机化分组 例 已按动物特征配成6区组 每个区组4个体 现进行随机化分组 动物编号123456789101112随机数字143212432143处理组adcbabdcbadc131415161718192021222324324132143214cbdacbadcbad 随机区组 配伍组 设计 4 3 优缺点 1 可安排一个因素 也可安排两个因素 2 误差小 均衡性好 节省样本含量 统计效率高 3 不能分析交互作用 4 区组内的对象在试验中易发生意外 影响整个试验 交叉试验设计 1 1 设计方法将A B两种处理 因素的水平 先后施于同一批对象 随机地使一半对象先接受A处理 后接受B处理 另一半先接受B处理后接受A处理 两种处理在全部试验过程中交叉进行 所以称为交叉试验设计 设计步骤为 研究者提出比较的两种A B处理 选取同质性好的研究对象 按配对设 交叉试验设计 2 计方法配成对子 或随机地分成实验组与对照组 随机确定每对中一个对象的试验顺序AB 另一个为BA 或随机确定实验组与对照组中一组的试验顺序为AB 另一组为BA 按下列过程进行试验 交叉试验设计 对子1A处理B处理对子2B处理A处理洗脱洗脱第一组A处理B处理第二组B处理A处理洗脱期第一阶段洗脱期第二阶段 交叉试验设计 4 优缺点 消除了试验顺序的影响 节省样本 控制条件 实验效率高 对两种处理的效应作出精细估计与比较 可以分析比较处理间 组间比较和病人内的比较 病人间和先后顺序间的差异 方差分析 两次观察时间不能过长 处理不能有持久效应 不能分析因素间的交互作用 交叉试验设计 5 应用范围 应用于间断性发作或反复发作的疾病 应用于药物或某些疗法治疗慢性病 高血压 类风湿性关节炎 肿瘤 症状和体征的缓解或减轻 应用于药物制剂的生物等效性研究应用临床研究的旱期阶段 析因试验设计 概念 1 问题提出 1 多因素 因素间交互作用 2 交互作用概念 例 两种治高血压新药因素B因素AA1水平A2水平B1水平462B2水平810244 析因试验设计 概念 A1A2A2 A1B1462B28168B2 B1410A1A2A2 A1B18124B21610 6B2 B18 2 协同作用 拮抗作用 析因试验设计 概念 若一个试验中有两个因素 A和B 当A因素取不同水平时可使B因素的效应发生改变 反之 B因素取不同水平时也可使A因素的效应发生改变 则称A因素和B因素间有交互作用 两因素间的交互作用称为一阶交互作用 三因素及以上因素间的交互作用称为二阶或高阶交互作用 析因试验设计 概念 2 析因试验设计的概念 1 析因试验设计方法是将每个因素的所有水平互相交叉组合在一起形成总的处理组 比较组 因素B因素AA1水平A2水平B1水平a1b1a2b1B2水平a1b2a2b2 析因试验设计 概念 2 处理组数 水平数因素数例1 2个因素 每个因素3个水平32 9例2 3个因素 每个因素3个水平33 27例3 2 2 3 12 3 处理或处理组的概念单因素试验中 处理代表因素的水平多因素试验中 处理表示因素水平组合 析因试验设计 设计步骤 1 确立试验的因素与水平例 某医院研究A B两种物药对子宫的收缩作用 以大白鼠为研究对象 并考滤鼠内激素水平对收缩作用的影响 试作析因试验设计 考察因素为A药 B药和激素水平 C因素 3个 每个因素假设均为两个水平 试作析因试验设计 析因试验设计 设计步骤 2 确定试验总处理组数23 83因素2水平交叉形成处理组处理组别试验条件A药B药激素水平1A1B1C12A2B1C13A1B2C14A2B2C15A1B1C26A2B1C27A1B2C28A2B2C2 析因试验设计 设计步骤 上例C因素为内在因素 处理组设置时通过选取不同水平的对象来实现3 确立各处理组的样本含量与研究对象的分配方法完全随机设计与配伍组设计的分配方法或其他方法4 试验5 统计分析方法方差分析 析因试验设计 优缺点 可分析与比较多个因素的效应及相互间的交互作用 从各因素的全搭配中挑选出最佳试验条件 治疗方案 或最优试验条件的方向 每个因素的效应是在其他因素变动条件下进行试验 结论较为可靠 对因素间交互作用分析较为完全 但当因素与水平过多 组数相当大 分析困难 故一般多用简单的析因试验 系统分组 嵌套 试验设计 问题提出 析因试验设计是将各因素各水平交叉分组全搭配形成各处理组 因素B因素AA1水平A2水平B1水平a1b1a2b1B2水平a1b2a2b2 系统分组 嵌套 试验设计 问题1 一个因素的各水平间 另一个因素的水平数与水平值不同 或者说因素的水平是随机的 2 各因素间本身有隶属关系 例1研究某种中草药提取的有效成份黄酮的含量 探讨有无地域差别和取材部位的差别 此药来源于三个不同地区 取材部分来自根 茎 叶 试作实验设计 地区 地区1 地区2 地区3 根 茎 叶 根 茎 根 茎 叶 例2现有三种细胞 对于每一种细胞 从功能相近的18个机器中随机选择两个 作为机器1与2 对于每个细胞 机器1与2是不同的 构成如下设计图 机器嵌套在细胞内 例3为了试验某种抗菌药 对小白鼠进行试验 对一批小白鼠没有注射抗菌药 A1 另一批注射了抗菌药 A2 然后让它们被某种细菌感染 看成活率有无明显的不同 统计成活率时按小鼠性别分别统计 然后让活的小白鼠分别在A1和A2内部交配得第一代B1 第二代B2和第三代B3 按性别统计成活率 得到试验结果如下 嵌套试验设计 概念与设计步骤 嵌套设计的处理组不是按各因素各水平的交叉全面组合 而是各因素按其隶属关系进行系统分组 先按A因素的p个水平分成p组 然后在不同的水平 组 再按B因素水平来分组 B因素的水平随A因素的水平不同而不同 按A B因素水平分组后 再按C因素分组 依此类推 嵌套试验设计 概念与设计步骤 1 确定研究因素与水平 2 根据专业构建嵌套结构 确定处理组 嵌套试验设计 概念与设计步骤 3 确定研究对象 对象可以随机分配 有时不能随机分配 4 确定各处理组重复数 样本量 至少每一个处理组重复数在2以上 5 试验或实验6 数据分析 用嵌套设计的方差分析 裂区试验设计 概念 裂区设计 split plotdesign 可以是析因设计的特殊形式 也可以多个完全随机主设计 随机区组设计组合 最早用于农业 在田间试验中 首先将田块分几个大区 再将每一大区分为若干小区 在大区水平上上施加处理因素A 在小区水平上施加处理因素B 假如A有2个水平 a1 a2 B有3个水平 bl b2 b3 就可将试验田块分为2个大区 分别配置a1 a2 将每个大区划分为三个小区 配置bl b2 b3 这种设计框架如下 裂区试验设计 概念 推广到一般形式 这里大区称为一级实验单位 小区称二级实验单位 作用于一级实验单位的因素为A因素 作用于二级实验单位的因素为B因素 根据一级实验单位是否可形成区组 这种设计又可分为完全随机裂区设计和随机区组裂区设计 裂区试验设计 概念 从变异的角度分析 在这种设计中 因素B的变异性要小于因素A的变异性 因为因素A只是在一级实验单位实施的 没有重复 故在配置因素时 应将主要因素作为B 配置在二级实验单位上 而重要性相对小一点的因素作为A 配置在一级实验单位上 裂区设计与析因设计差别在于析因设计的各因素交叉分组形成的处理全部作用于同一级别的实验单位 而裂区设计的因素分别作用于不同级别的实验单位 裂区试验设计 概念 裂区设计与后述的嵌套设计的区别在于嵌套设计并没有将实验对象分成一级和二级实验单位 而是将因素分成一级和二级处理因素 并且二级因素的水平随一级因素的水平改变而改变 裂区设计的B因素水平不随A因素的水平改变而改变 将10只家兔随机等分两组 一组注射抗毒素 一组注射生理盐水作为对照 分组后 每只家兔取甲 乙两部位 分别注射低浓度毒素和高浓度毒素 观察指标为皮肤受损范围直径 结果如表7 7所示 研究蛇毒的抑瘤作用 用四种瘤株接种小白鼠 再用四种浓度的蛇毒注射小白鼠 先将48只小白鼠分为三个区组 每个区组16个 再分成四个次区组 实验设计方案如下 裂区试验设计 设计步骤 确定研究因素与水平 并确定一级因素与二级因素 将因素的各水平交叉分组形成各处理组 类同于析因设计 确定研究对象 并确定研究对象的分配方案 完全随机裂区设计与随机区组裂区设计 实验或试验 数据分析 裂区设计的方差分析 正交试验设计 基本概念 问题提出因素与水平较多时44 256可否利用一部分因素水平的搭配试验 勿略高阶交互作用 又不降低试验效率正交设计的概念 正交试验设计是利用已经设计好的正交表对多因素进行设计 试验和分析 其原理是根据各因素间的相互关系 从各因素各水平的全搭配中挑选若干必不可少的搭配进行试验 从而大大减少处理组数与试验次数 正交试验设计 基本概念 正交表正交表的表示为 Ln km n m k 1 2 3 其中L表示正交表 n表示试验次数 k表示因素的水平数 m表示列数 最多允许安排的因素个数和交互作用项个数 常见的正交表有 L4 23 L8 27 L16 215 L32 231 L9 34 L18 37 L27 313 L16 45 L25 56 L15 42 29 等 表4 3L9 34 正交表试验号1234111112122231333421235223162312731328321393321 正交试验设计 基本概念 正交表的性质表中每一列中出现各种数字的次数相同 对任意两列 将同一横行的两个数字组成有序数对 那么每种数对出现的次数相同 在比较分析某一因素的各水平时其他因素是在同等条件下 正交试验设计 方法和步骤 例为了研究磁疗对烫伤治疗的消肿作用 某研究所对白鼠进行试验 选取磁场强度 A 磁疗时间 B 和振动 C 三个因素 各因素均取3个水平 试用正交表安排试验 以考察各因素的效应 并选取最佳消肿效果的条件 表4 4影响磁疗效果的因素和水平磁场强度 高斯 磁疗时间 分 振动 级 水平 A B C 18009012850120239001503 正交试验设计 方法和步骤 1 确定要考察的因素 水平和因素间交互作用 根据研究目的确定研究因素 根据因素特性确定水平 可以相等也可不等 交互作用一般最多只考察一级 2 选取恰当的正交表 首先根据水平数 k 选取正交表 多个 本例为L9 34 L18 37 L27 313 正交试验设计 方法和步骤 再根据研究因素个数和交互项个数的和少于正交表m的原则选取正交表 最后结合人力和物力条件确定正交表 本例不考虑交互作用可选L9 34 正交表选取精细原则 尤其需考虑交互作用时应根据自由度原则 试验总自由度小于正交表总自由度 正交表总自由度 总 试验次数n 1 试验总自由度为各因素自由度与交互项自由度之和 A kA 1 A c A c 试验 2 A 2 B 2 C 6 总 8 试验 2 A 2 B 2 C 4 A C 10 总 17 正交试验设计 方法和步骤 3 将试验因素及交互项安排到正交表中各列 表头设计 因素间无交互作用时 按顺序排列因素间有交互作用时 应根据正交表的二列间的交互作用表 4 正交表中的数字转换成因素的水平 安排试验 并进行试验 5 统计分析 方差分析 表4 3L9 34 正交表试验号1 A 2 B 3 C 4111112122231333421235223162312731328321393321 L27 313 两列间的交互作用表列号12345678910111213列号 1 32265598812111144377610109131313 2 118910567567431112131112138910 3 1910875667521311121213111089 4 10896757561213111311129108 5 11234243761113128109 6 142332451312111098 7 3424321211139810 表4 6L18 37 表头设计试验号1 A 2 C 3 A C 4 A C 5 B 671111111121111222311113334122211151222222 183321321 表4 5正交设计的试验表试验号磁场强度 高斯 磁疗时间 分 振动 级 消肿率 A B C 180090131280012025438001503384850902535850120349685015014279009035789001201629900150264 正交试验设计 讨论 可提供多个因素对试验的影响有无统计学意义以及各因素的交互作用是否存在 可以分析因素作用的主次 用各因素的均方大小来评价 可以选择最佳试验条件或更合格的试验条件的方向 为提高试验的可靠性 生物医学的正交试验中 可能条件下做重复试验或选择试验次数多一些的同类正交表 医学诊断试验研究设计与评价 问题提出 医学诊断均需借助一定的检测手段 根据检测结果作出诊断 这类手段称为诊断试验 应用于病因和病源学诊断 疾病病理或功能损害诊断 疗效或预后判断 药物毒副作用的检测 普查或筛查 寻找或探索新的较好的诊断试验 修正现有的诊断试验 怎样进行研究设计 怎样对试验诊断试验结果进行分析 评价和比较 医学诊断试验研究设计与评价 研究设计 确立金标准病理学诊断 手术探查影像学诊断 如造影公认的诊断标准长期随访结果所有研究对象必需经金标准确诊 医学诊断试验研究设计与评价 研究设计 研究对象的选择根据研究的诊断试验确定研究对象 包括病例组和对照组 病例组应考虑疾病的分型和分期以及疾病的轻 中 重 对照组为正常人或需鉴别诊断的其他疾病病人 用于筛查的诊断试验 研究对象应注意代表性和抽样比例 应用盲法评价诊断试验 医学诊断试验研究设计与评价 评价与统计分析 诊断界值选择数值变量和有序多分类变量的诊断指标 可用ROC曲线方法 分析与评价对所有变量的诊断指标在诊断或鉴别诊断中的有效性和实用性进行分析评价如敏感度 特异度等指标 不同诊断试验的比较可用ROC曲线 敏感度 特异度等方法和指标 医学诊断试验研究设计与评价 评价与统计分析 诊断试验评价的资料格式诊断试验评价用的四格表某诊断试验金标准合计有病无病阳性a 真阳性 b 假阳性 a b阴性c 假阴性 d 真阴性 c d合计a cb dN 医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法 诊断试验有效性评价指标敏感度 a a c 检出真有病的人能力特异度 d b d 检出真阴性的人能力假阴性率 c a c 1 敏感度漏诊率假阳性率 b b d 1 特异度误诊率诊断试验实用性评价指标 敏感度 特异度 误诊率与漏诊率关系示意图 医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法 阳性预测值 a a b 阴性预测值 d c d 预测值的高低与疾病发 患 病率高低有关 医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法 诊断试验评价的综合指标准确性 a d N受抽样比和特异性影响阳性似然比 敏感性 1 特异性 1有效阴性似然比 1 敏感性 特异性越小越好尤登指数 Youden sIndex J 1 误诊率 漏诊率 敏感性 特异性 1 1 1 J 0时 无任何临床价值 医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法 例为了评价CT诊断胰腺癌的价值 以病理学检查为金标准 选择胆管系统肿瘤 慢性胰腺疾患用为对照组 附表CT诊断胰腺癌的评价CT诊断胰腺癌合计有无阳性443579阴性112334合计5558113 医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法 实例分析结果敏感度 44 55 80 特异度 23 58 37 9 准确性 44 23 113 59 3 阳性预测值 44 79 55 7 阴性预测值 23 34 67 6 阳性似然比 0 8 1 0 379 1 33阴性似然比 1 0 8 0 379 0 504J 0 8 0 379 1 0 179 医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法 受试者工作特性曲线 ROC曲线 问题提出定量指标敏感度与特异度关系 表4 5诊断糖尿病时敏感度与特异度的关系口服葡萄糖2小时后敏感度特异度血糖水平 mg 100ml 7098 68 88097 125 09094 347 510088 669 611085 784 812071 492 113064 396 914057 199 415050 099 616047 199 817042 9100 0 医学诊断试验研究设计与评价 ROC曲线的意义 100A敏75感50度25 204060801001 特异度 图4 1血糖测定诊断糖尿病的ROC曲线 医学诊断试验研究设计与评价 ROC曲线作用与统计分析 分析与评价诊断试验的临床诊断价值 选择与确定用于临床诊断的界值 综合比较不同诊断试验 指标 优劣 绘制ROC曲线进行定性的分析 评价和比较 计算ROC曲线下的面积和可信区间 并作不同曲线间的假设检验 考虑其他影响因素时利用回归方法进行ROC曲线的分析 评价和比较 医学诊断试验研究设计与评价 ROC曲线作用与统计分析 100A敏75感50度25 204060801001 特异度 图4 1血糖测定诊断糖尿病的ROC曲线 诊断试验的联合作用 两个或多个诊断试验同时应用 串联 一系列诊断试验均为阳性时 才受试者考虑为阳性 病人 其中有一个试验为阴性时 受试者为阴性 非病人 并联 任一个诊断结果为阳性 考虑受试者为病人 每一个试验均为阴性 才划归为非病人 医学随访研究设计与分析 问题提出医学随访研究与生存时间设计上的几个问题随访资料的特点资料的整理与统计分析 医学随访研究设计与分析 问题提出许多疾病的预后和结局需要经过较长时间才能出现或长期的预后或结局才能反映疗效 医学随访研究 经典的统计方法只对研究对象的预后和结局进行分析 对慢性病或险恶疾病只考虑预后和结局不够全面 还应考虑出现这些结局所经历的时间 生存时间 医学随访研究与生存时间 什么叫随访研究 对一组或多组同质观察对象从某一时间开始 追踪观察一段时间 比较和分析研究对象所出现的结局以及出现这些结局所经历的时间 研究对象同时进入观察 如动物试验研究对象陆续进入观察 临床随访试验 医学随访研究与生存时间 研究与分析目的观察研究对象的预后和生存规律 考察治疗方法或研究对象的特征对预后的影响 研究影响研究对象预后的各种因素 建立多因素生存分析回归模型 预测和评价疾病的预后 医学随访研究与生存时间 确定观察的起点和终点事件进入随访的确定根据研究问题的特性确定一个事件作为起点事件 有明确的时间界限 有几种可供选择的事件时选择一个 其他作为协变量 如治疗开始 白血病治疗后的出院等终点事件的确定选择一个事件作为终点事件 应有时间界限 如死亡 复发 恢复等 时间尺度一般为日历时间 医学随访研究与生存时间 四种随访结果观察到规定的结局死亡其他疾病因迁移等原因而失去联系失访 终检截止时未出现规定的结局 医学随访研究与生存时间 生存时间与截尾时间研究对象以某一事件进入观察 随访观察到规定的结局出现 其间所经历的时间称为生存时间 survivaltime failuretime waitingtime 研究对象以某一事件进入观察 随访观察到失访 三种情况 这段时间称为截尾时间 censoredtime 医学随访研究设计与分析 设计上的几个问题 随访队列的确定和分组一般按因素 疗法 特性将研究对象分为两组或多组 组间均衡性 确定纳入和排除标准 随机分组 多因素时组间难以达到均衡时 可将不均衡因素记录下来 在分析时调整 非研究因素 混杂 可在设计和分析两阶段分别控制或调整 医学随访研究设计与分析 设计上的几个问题 随访方式与随访时间间隔信访 电话 面访 根据生存时间长短而确定 截止时间的确定定数截止总例数和观察完全的个体的比例达到要求 定时截止 医学随访研究设计与分析 随访资料的特点 生存数据呈现特定分布形态或不规则或未知分布 如指数分布 Weibull分布 对数正态分布 对数Logistic分布等 随访资料不可避免地包含有截尾数据 现有似统的统计方法不能处理 删除这部分病例将出现偏性 同时 这部分数据本身包含有部分信息 医学随访研究设计与分析 统计分析方法 描述研究对象的生存规律 生存率估计参数估计法拟合分布后的参数来刻划 非参数做法寿命表法 Kaplan Meier法 组间比较对数秩和检验 时序检验 Gehan检验 广义Wilcoxon检验等 多因素回归模型 比例危险模型 Cox模型 第五节偏倚与误差的控制 意义设计的重要任务之一是控制偏倚和误差 显示研究因素的作用 误差指实测值与真值之差随机误差由于各种偶然因素引起 对同一对象反复测量 每次测量结果仍会出现一些变化 这种误差称为随机测量误差 不可避免 有一定规律 常服从正态分布 统计方法可进行估计和推断 偏倚与误差的控制 非随机误差 非系统误差由于失误造成的误差系统误差由于试验过程中标准试剂未配好 仪器未校正好或由于疗效标准掌握偏紧或偏松 研究对象未选择好等原因 使得试验结果与真值间出现倾向性地偏大或偏小 这种误差称为系统误差 人为造成 力求避免 无法避免时应在试验中作相应的记录 估计其影响程度 偏倚与偏倚的控制 系统误差又称为偏倚 主要包括 选择性偏倚测量性偏倚混杂性偏倚 偏倚与偏倚的控制 选择性偏倚由于纳入研究对象的方法不正确而引起的偏倚 如纳入与排除标准不明确 选入两组或多组的观察对象的特征不同等 控制方法有 拟定正确的纳入与排除标准采用分层抽样或分层随机分组的方法正确设立对照组随机化原则 偏倚与偏倚的控制 测量性偏倚 测量性偏倚在对研究对象进行观察或测量的实验过程中产生的偏倚 其原因有 沾染对照组的对象接受了实验组的处理 干扰实验组从试验以外接受了对试验有影响的药物或措施 依从性与非依从性失访实验中退出实验的观察对象检查与诊断结果不一致观察记录失误心理因素的干扰 偏倚与偏倚的控制 测量性偏倚控制 盲法签定实验合同自始至终参加实验 按规定接受各种处理 选择依从性好的对象 检查研究对象的依从情况 及时估计依从性 注意医德定期检查实验记录实验方法 诊断标准 重复判断的一致性应在试验前作出估计 偏倚与偏倚的控制 混杂性偏倚 由于某些非研究因素与研究因素并存使得各比较组不均衡 从而影响分析结果所造成的偏倚 称为混杂性偏倚 混杂因素偏倚 在设计时与实施过程中控制 或在试验中记录这些因素 在分析时采用多因素统计分析方法予以平衡 达到组间均衡可比 各种偏倚互有联系 非处理因素 研究因素 可设计与分析两阶段予以控制 第三章调查研究设计 调查研究的概念和特点调查研究设计的基本内容调查方法医学调查研究的常用技术常见的抽样方法质量控制与整理分析计划 调查研究的概念和特点 是指研究因素不受研究者主观控制 而是对现场或人群中已经客观存在的现象 差别和联系用设计好的系统和工具以口头 书面提问或观察来收集资料并作分析的一种方法 普查 抽样调查 典型调查 个案调查研究因素客观存在 非人为施加并不一定现场 一般涉及人员较多条件与误差相对不易控制 调查研究设计 基本内容 确定研究目的和指标对总体特征的调查如调查南京市中老年人密度状况 事物间关联性调查如研究低出生体重与母亲年龄的关系通过特定指标反映调查目的确定调查对象与观察单位划清调查总体的同质范围确定调查单位确定样本含量 调查研究设计 基本内容 确定调查方法和抽样方法普查单纯随机抽样系统抽样整群抽样分层随机抽样队列研究 前瞻性研究 病例对照研究横断面研究随访研究 抽样调查 对总体特征调查 对事物联系调查 调查方法 调查研究设计 基本内容 确定调查项目与调查表由调查指标确定调查项目可分为两类分析项目 计算调查指标备考项目 保证分析项目的完整 准确 便于核对 补充和更正设计调查表将调查项目按逻辑顺序列成表格形式项目精选定义明确答案可以固定选择型和自由选择型避免术语避免诱导问题适合全部对象敏感问题 调查研究设计 基本内容 确定调查方式直接观察法直接采访法间接采访法制定调查的组织计划参加单位及分工 课题组成员的分工计划进度及时间安排经费预算调查表的准备调查的质量控制人员培训统一询问提纲仪器设备 试剂 方法统一抽样复查 调查研究设计 基本内容 资料整理与统计分析数据的输入与核对取值范围逻辑检查反复核对简单统计描述双机输入资料分组与表格设计属性变量数值变量统计分析方法单因素分析多因素分析 医学调查研究的常用技术 调查表 问卷 设计技术敏感问题调查技术医学经济学评价技术定性问题 资料 量化技术资料整理与核查技术 调查表 问卷 设计技术 问卷 调查表 的概念与结构问卷 调查表 设计的步骤问题与答案的设计问题的语言与提问方式问题的顺序与数量常见错误与问卷质量的评价 问卷 调查表 的概念与结构 问卷是医学调查研究中用来收集资料的一种工具 它是根据研究目的而设计的 以提问或观察方式表达问题的一种表格 对所研究疾病和健康现象进行度量 封面信 调查目的 调查者身份 调查大概内容 调查对象选取和对结果的保密等指导语 填表说明问题及答案 开放式与封闭式编码及其他资料 编码 调查员姓名和日期 审核员姓名 问卷 调查表 设计程序 确定研究题目 建立理论假设 查阅文献 制订研究计划 设计问卷 预调查 确定问卷 确定研究方法和指标 调查项目 回收率 填写错误与填答不完全 无法填等 问题与答案的设计 问题的形式 填空式例您的年龄 岁 二项选择式问题的答案只有两个 选其一例您的性别 男 女多项单选式答案至少有两个以上 选其一例您的文化程度是 小学及以下 初中 高中或中专用 大专及以上多项限选式在多项答案中选规定的若干个 问题与答案的设计 问题的形式 例您最喜欢的电视节目 请选择三项 新闻节目 电视剧 体育节目 广告节目 教育节目 歌舞节目 少儿节目 其他节目 请写明 多项排列式在多项答案中选规定的若干个并排序 它是多项单选与限选的一种结合 问题与答案的设计 问题的形式 例您最喜欢的电视节目 请选择三项并排序 第一喜欢第二喜欢第三喜欢 新闻节目 电视剧 体育节目 广告节目 教育节目 歌舞节目 少儿节目 其他节目 请写明 问题与答案的设计 问题的形式 多项任选式矩阵式是一种将同一类型的若干个问题集中在一起 构成一个问题的表达形式表格式其实是矩阵式的一种变体例请您对医院的服务进行评价项目很满意满意一般不满意医务人员的服务态度医院提供的服务项目在医院的候诊时间 问题与答案的设计 问题的形式 自由式又称开放式 一般少用尺度式有些难以衡量其程度的项目 可采用尺度式 例请您在下面线上根据您的疼痛程度作一记号 完全不疼 严重疼痛 问题与答案的设计 答案的设计 与所提问题协调一致性穷尽性 完备性 指答案应包括所有可能的情况例您最喜欢的电视节目 新闻节目 电视剧 体育节目 教育节目 少儿节目互斥性是指答案相互之间不能交叉重叠或相互包含例您的职业是什么 工人 农民 干部 商业人员 医生 售货员 专业人员 教师 其他 问题的语言及提问方式 问题的语言要尽量简单 简短 不能用复杂的 抽象的概念和专业术语 要避免带有双重或多重含义问题不能带有倾向性不要用否定形式提问不要问回答者不知道的问题不要直接询问敏感问题 问题的数量及编排顺序 问题的数量问题的顺序按照调查所及问题相互间的内在规律 简单的 感兴趣 熟悉的放在前 个人背景资料放在前 行为方面问题在前 态度 意见方面问题在后 相倚问题例请问您的婚姻状况 未婚 已婚 离婚 丧偶若未婚请跳过2 8 直接回答问题9 问卷设计中的常见错误 概念抽象问题含糊问题提法不妥问题带有倾向性问题有多重含义问题与答案不协调节器 高质量问卷的标准 具有较高信度和效度效度 可以理解为准确性 分表面效度 内容效度 平行效度 预测效度和结构效度 信度 可以理解为精确性或变异性 分客观信度 精确信度 和谐信度和重测信度适合研究目的与研究内容适合调查对象 定性问题的量化技术 条目的分级 李克特 Likert 型分级是用一系列的形容词对研究对象的态度在同意与不同意 接受与拒绝间作出不同强度的反应 以获得态度得分 如极重要 重要 较重要 不重要 不知道 常用3点 5点或7点分级 典型的是5点分级 确定条目分级的步骤 明确问题 产生备选条目 条目分级 确定条目 定性问题的量化技术 条目的分级 Thurstone型分级 是向受试者提供一系列陈述句 仅要求其对每一陈述回答同意或不同意 每一陈述句间有对某一问题的态度的程度之分 同意 不同意 得AIDS病的人多是同性恋或吸毒者 5 同意 不同意 人们可能因异性性行为而感染AIDS病 2 同意 不同意 AIDS病人花费了太多的公共费用 3 同意 不同意 患AIDS病的人不需要也不值得帮助 1 同意 不同意 如果你得了AIDS病 你将在一年内死亡 4 定性问题的量化技术 条目的分级 累积分级法或Guttman分级法 首先对条目进行分解 把一个问题分解成若干个可以按顺序结构排列的条目 每个小项目以 是 与 否 作答 例你做以下事情感到困难吗 条目号条目内容无困难做不到1自已洗澡 2自己上厕所 3自己上下床 4自己吃饭 定性问题的量化技术 条目的分级 形象排列分级法 visualrankingmethods 有100毫米定点法和体温表图法 100毫米定点法通过受试者在100毫米线上任一点上作记号 表示其对某一项目的反应程度例请您在下面线上根据您的疼痛程度作一记号 完全不疼 严重疼痛 定性问题的量化技术 条目的分级 体温表图法是让受试者在体温表图上表示他们的态度 体温表上50度代表受试者对所研究项目没有任何特别感觉 对该项目反应热烈 在50 100度之间评分 对该项目反应冷淡 在0 50度之间评分一般线性条目精确 较易分析 不易理解 等级条目较易理解和回答 但程度词语设置需用一定方法 两分类条目简单 但信息少 定性问题的量化技术 条目的重权 由于研究项目的难度不同 完成的程度不同 应给予不同的得分 权重 如 反应类型分级权重项目权重独立完成 4洗澡 3接受照看 3梳头 1接受帮助 2吃饭 1不能执行 0 定性问题的量化技术 条目的权重 病人1活动执行情况类型权重 项目权重权重后得分洗澡接受照看33 9梳头独立完成41 4吃饭接受帮助21 29 15病人2活动执行情况类型权重 项目权重权重后得分洗澡接受帮助23 6梳头接受照看31 3吃饭独立完成41 49 13 定性问题的量化技术 确定条目权重的方法与步骤 定性权重确定法 有关专家根据个人经验直接为各条目确定权重的方法 最常用的是特尔菲法 归一化权重确定法 首先就各相关条目对研究问题的重要性向大量的有关专家进行调查 然后统计认为条目重要的人数 计算各条目重要人数 各条目回答重要人数和 作为各条目的权重 定性问题的量化技术 确定条目权重的方法与步骤 权重的比较确定法 专家填写调查表 对所列条目的重要性逐一进行两两比较再比较结果进行数理分析 确定各条目的权重 以第一列为基础进行比较条目1条目2条目3条目1 条目2 条目3 定性问题的量化技术 确定条目权重的方法与步骤 30份表的统计结果构成下列矩阵 2963010283030 0 750 180 4310 250 820 751 0 440 250 130 190 430 170 370 320 70 0 820 791 39 0 2730 2630 464 比较条目归一化处理 列归一化处理 行相加 归一化 调查研究设计 常用的抽样方法 单纯随机抽样系统抽样分层随