心境障碍的药物治疗PPT课件.ppt

第十章心境障碍的药物治疗 1 心境障碍 mooddisorder 又称情感障碍 affectivedisorders 是以显著而持久的情感或心境改变为主要特征的一组精神障碍 临床上主要表现为情感高涨或低落 伴有相应的认知行为改变及躯体症状 高涨 躁狂低落 抑郁 一 类型和临床表现 2 例 女 33岁 母有躁狂症 二年前有过失眠 抑郁 浑身无力 甚至悲观消极数月 近2周出现躁狂发作 言语增多 内容夸大 自称 我现在讲话象黄河之水 汹涌澎湃 一泻千里 讲话讲得快 心理充满乐观 我现在记忆力特别好 比以前聪明 医生问她几岁 答道 三十三 三月初三生 三月桃花开 开花结果给猴吃 我正好是属猴的 睡眠需要减少 认为一天二三小时睡眠已足 在病房爱管闲事 唱歌跳舞 稍不如意 则大发脾气 三高 情感高涨思维奔逸活动增多 躁狂症 3 情感低落思维迟缓意志活动减退 抑郁症 讨厌自己 瞧不起自己 不喜欢到人多的地方去 与人交往时头脑中不自主会冒出 人家瞧不起怎么办 头晕 乏力 无食欲 上班打不起精神 注意力不集中 压抑 没有自信心 有自杀的念头 死了算了 4 根据WHO统计 全世界有3 的人口患有忧郁症 约15 的抑郁症病人最终死于自杀 按WHO估计 全球每秒钟就有1个人自杀 而每20秒则有1个人自杀成功 而我国的相关统计资料显示我国每两分钟有9人自杀 其中1人成功 国内自杀的人群中抑郁症占到60 左右 5 在我眼里 到处都是我自我毁灭的工具 可以用房顶或房外的枫树上吊 可在汽车间吸入一氧化碳 可以用浴盆接被我割开动脉后的血液 我还想着其它的死亡方式 心脏病突发死亡来得突然 可以免除我自杀的罪名 我还幻想穿短袖衬衣长时间的在树林里散步 使自己因长时间受冷而得肺炎 这些可怕的幻想 让正常人恐惧 而对心情极度沮丧的我则是极具诱惑力的梦想 6 7 1 躁狂发作 manicepisode 2 抑郁发作3 双相障碍 混合性发作同时出现 快速循环发作一年内至少4次4 环性心境障碍 cyclothymia 交替出现 不符合诊断标准 与生活应激无明显关系5 恶劣心境 dysthymicdisorder 持久的心境低落焦虑 躯体不适感和睡眠障碍 8 遗传因素 社会心理因素 神经生化改变 神经内分泌功能异常等 1 遗传因素 家系调查表明亲属的患病率高于一般人群 有遗传现象 双生子研究表明同卵双生的同病率高于异卵双生 寄养子研究表明亲生父母的患病率高于养父母 2 社会心理因素 负性生活事件 丧偶 3 神经生化改变 5 HT 去甲肾上腺素 NE 多巴胺 DA 氨基丁酸 GABA 缺乏 4 神经内分泌功能异常 下丘脑 垂体 肾上腺轴 下丘脑 垂体 甲状腺轴 下丘脑 垂体 生长素轴的功能异常 二 病理机制 9 生理功能 痛觉传递 焦虑 认知 药物依赖 情感 精神运动 觉醒 睡眠周期 神经内分泌调节 视觉 学习记忆 心血管运动等 耗竭5 HT 利血平 对氯苯丙酸 提高突触间隙的5 HT浓度 促进合成 色氨酸 5 羟色氨酸抑制再摄取 TCAs SSRIs抑制降解 MAOI 5 HT假说 色氨酸 色氨酸羟化酶 5 羟色氨酸 脱羧酶 5 羟色胺 促发抑郁 抗抑郁 5 HT功能活动降低所致 10 抑郁症患者尿中NE代谢产物MHPG低于正常值 而躁狂发作时升高 甲基酪氨酸 抑制NE的合成可以控制躁狂症 而使抑郁症患者症状加重 TCAs抑制NE的回收 可以治疗抑郁症 NE假说 NE降低导致抑郁NE升高导致燥狂 11 提高多巴胺功能的药物 左旋多巴 溴隐亭可以缓解抑郁症状 使部分双相障碍的抑郁发作转为躁狂 降低DA水平的药物 利血平 疾病 帕金森病 可导致抑郁 抑郁发作时脑脊液及尿中多巴胺的主要降解产物HVA水平降低 DA假说 脑内DA功能降低可能导致抑郁 DA功能增高可导致躁狂症 12 抗癫痫药卡马西平 丙戊酸钠可加强GABA功能 具有抗心境障碍的作用 抑郁症患者血浆和脑脊液中GABA水平下降 GABA假说 GABA功能下降所致 13 躁狂症 在5 HT 的基础上 NA 抑郁症 在5 HT 的基础上 NA 脑内单胺类功能失衡 5 HT NE GABA DA ACH水平低下 抑郁5 HT低下 NE亢进 躁狂 神经递质异常 5 HT1A低下 5 HT2A 5 HT2C亢进 NE 1受体低下 2 受体超敏 抑郁 受体功能改变 14 神经内分泌紊乱 昼夜规律消失血中糖皮质激素 甲状腺刺激素 TSH 和T3 下丘脑 垂体 肾上腺轴下丘脑 垂体 甲状腺轴下丘脑 垂体 生长素轴 15 三 治疗药物 一 抗躁狂药物 antimanicdrugs 心境稳定剂 moodstabilizers 碳酸锂 丙戊酸盐 卡马西平 拉莫三嗪 氯氮平 奥氮平与喹硫平 16 躁狂症 治疗躁狂发作的首选药物 急性 轻度疗效显著 80 预防躁狂发作有效 双相障碍的躁狂或抑郁发作 对抑郁有效 不如躁狂明显 分裂情感性精神病 精神分裂症伴情绪障碍或兴奋躁动 轻症 典型躁狂症疗效较好 碳酸锂 1ithiumcarbonate 17 1 药代动力学 主要的药动学参数 生物利用度100 达峰时间 h 半衰期 t1 2 22 8h 95 15 经尿排泄 甲状腺 肾浓度高 脑脊液浓度为血药浓度1 2 18 锂虽然吸收快而完全 但显效较慢 1周左右起效 6 8周完全缓解 半衰期 t1 2 22 8h 常规用药 天达稳态浓度通过血脑屏障进出脑组织和神经细胞缓慢 19 中毒剂量与治疗剂量接近 有效血清锂浓度0 6 1 2mmol L 中毒血清锂浓度 1 4mmol L浓度 1 2mmol L时就需要监测和护理 20 评价疗效 毒性重视临床判断 胞浆 血浆比值高 细胞内蓄积 在细胞内起作用 进出细胞缓慢 疗效 毒性相对于血药浓度变化滞后 21 95 肾脏排泄急慢性肾炎 肾功能不全禁用在近曲小管与Na 竞争重吸收 缺钠或低盐饮食者禁用任何引起钠盐丢失的因素与药物都会导致锂潴留 腹泻 呕吐 大量出汗噻嗪类利尿药非甾体抗炎药 阿司匹林 扑热息痛 舒林酸除外 红霉素 甲硝唑 四环素等抗生素中毒时 静脉补充含盐溶液 22 2 作用机制 i Na K Ca2 Mg 影响离子分布 影响细胞功能 置换细胞内钠引起细胞兴奋性降低 取代Ca2 Mg 等多种离子的生理功能 影响递质释放 调节第二信使系统 23 环磷酸腺苷 cAMP 和磷脂酰肌醇 PI 第二信使cAMP系统和PI系统不平衡cAMP系统 PI系统 躁狂cAMP系统 PI系统 抑郁锂抑制AC 减少cAMP生成 抗躁狂作用 锂抑制肌醇 1 磷酸酶 减少4 5 二磷酸磷脂酰肌醇 PIP2 生成 防治抑郁症 24 神经递质 调节单胺类递质平衡 单胺类递质不平衡5 HT NA 躁狂5 HT NA 抑郁锂抑制Ca2 内流 减少Ca依赖的NE和DA释放 增加突触间隙CA摄取和灭活 但不影响或促进5 HT释放 25 3 不良反应及注意事项 1 胃肠道反应 早期 恶心 腹泻 呕吐 大便失禁 2 甲状腺功能减退 5 10 早期多尿 烦渴 过量饮水 后期可出现甲状腺肿大和黏液性水肿 指标 TSH升高 呋噻米 卡马西平 3 手细震颤 可逆的心电图改变 神经肌肉阻滞 影响性功能 致畸 4 神经系统毒性 中毒 粗震颤 眩晕 构音不清 舞蹈样动作 共济失调 肌阵挛 惊厥 淡漠 意识障碍 昏迷 26 5 锂中毒及其处理中毒症状 胃肠道症状 小脑运动异常 大脑功能障碍 措施 立即停用锂盐 大量给予生理盐水或高渗钠盐加速锂的排泄 或进行血液透析 27 苯乙肼 超苯环丙胺 不可逆性 非选择性的 疗效差 起效慢 有严重的肝脏 心血管系统的不良反应 现已不用或少用 苯乙肼用于恐惧症 吗氯贝胺 可逆性MAOIs 选择性 起效快 不良反应较少 对多种抑郁有效 作为二线药物主要用于三环类或其他药物治疗无效的抑郁症 对伴睡眠过多 食欲和体重增加的非典型抑郁或轻性抑郁或焦虑抑郁混合状态效果较好 服用吗氯贝胺时不宜大量进食含酪胺食物 1 单胺氧化酶抑制剂MAOIs 二 抗抑郁药 28 2 三环类抗抑郁药 TCAs 米帕明 imipramine 丙米嗪 氯米帕明 clompramine 氯丙米嗪 多塞平 doxepin 多虑平 曲米帕明 trimipramine 三甲丙米嗪 第一代单胺摄取抑制药 非选择性 抑制NE和5 HT的再摄取 从而增加突触间隙这两种递质的浓度 正常人服用米帕明后出现安静 嗜睡 但抑郁症病人连续服药后 出现精神振奋现象 疗效明显优于 起效慢 一般 周后始起效 周疗效最佳 不良反应较多 M受体阻断 抗胆碱作用 口干 便秘 排尿困难等 l Hl受体阻断 过度镇静 心脏毒性 体位低血压 心律失常 房室传导沮滞等 一线药 疗效确切 价格低廉 不良反应和禁忌症较多 29 米帕明 抗抑郁作用强 镇静作用弱 适用于行为思维均较迟钝的抑郁症患者 有明显阻断M胆碱受体的作用 对心肌有奎尼丁样直接抑制效应 阿米替林 有较强的镇静催眠作用 兼有抗焦虑 改善睡眠 适用于伴有焦虑的抑郁患者 不良反应比米帕明严重 偶有加重糖尿病症状 易转躁狂 氯米帕明 对5 HT再摄取有较强的抑制作用 而其活性代谢物去甲氯丙米嗪则对NE再摄取有相对强的抑制作用 抗抑郁作用强 镇静作用弱适用于行为思维均较迟钝的抑郁症患者 多塞平 作用比阿米替林缓和 抗焦虑 镇静作用明显 对伴有焦虑症状的抑郁症疗效最佳 曲米帕明 镇静作用和抗胆碱作用比米帕明更强 所以口干 便秘 视力模糊 嗜睡 眩晕等更为多见 30 3 选择性5 HT再摄取抑制剂选择性高 抑制突触前膜对5 HT的回收 药动学特性好 口服生物利用度高 半衰期都较长 18 26小时 疗效好 优于 适用于各种类型抑郁症 不良反应较少而轻微 抗胆碱及心脏副作用少 注意 应避免与MAOIs等合用 否则易致5 HT过多的综合征 目前为治疗抑郁症的一线药物 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 氟伏沙明和西酞普兰 31 氟西汀 百优解 优克 fluxetine prozac 抑郁症 8岁以上儿童及青少年推荐使用 躯体疾病伴发的抑郁症状 脑卒中 强迫症 Areyouprozactoday 礼来 32 T1 2长 短期给药约 3天 长期 天 其活性代谢产物去甲氟西汀的半衰期可达7 9天 q d 嗜睡作用轻 有一定的振奋作用 能显著改善抑郁症的精神运动性抑制和无力 疲乏 但可能导致某些患者的焦虑 激动和失眠 不要当安眠药用 特点1 2 33 激动5 HT系统 食欲减退 能有效治疗神经性贪食和暴食发作 治疗贪食症及肥胖 有些病人体重增加 4 氟西汀和去甲氟西汀均抑制肝CYP2D6酶 影响阿普唑仑 普罗帕酮 地高辛 环孢素 苯妥英 YP2C9 等药物的代谢 特点3 4 34 氟西汀诱发洋地黄中毒 一名93岁妇女于养老院中使用卡托普利50mg d 1 呋塞米40mg d 1 雷尼替丁300mg d 1和地高辛0125mg d 1等药物 维持治疗至少2个月 因出现抑郁症状 加用氟西汀10mg d 1 1周后出现恶心呕吐 地高辛血清浓度已从10 14nmol L 1升高至42nmol L 1 停用地高辛和氟西汀后 至地高辛血清浓度恢复正常范围 重新使用地高辛0125mg d 1 其后3周地高辛血清浓度在09 14nmol L 1 因抑郁症状仍存在 故重新使用氟西汀 地高辛血清浓度又升高 病例 35 适宜于各种抑郁症 自杀企图明显的病人 强迫症 SSRI中最好 社交焦虑症 惊恐性障碍 身体变形障碍 氟伏沙明 fluvoxamine 氟伏草胺 兰释 36 特点T1 2约15小时 10天左右内达到稳态浓度 调节 受体 对焦虑 激动 失眠和精神症状有改善 抗胆碱效应及神经内分泌 心血管系统不良反应小 可用于伴有青光眼前列腺肥大的病人 偶有肝酶升高和心动过缓 低血压等不良反应 37 氟伏沙明对肝脏CYPlA2酶抑制作用最强 也能抑制CYP2C19 CYP2C9和CYP3A4 代谢物M2是很强的CYP2D6抑制剂药物 苯妥英 美西律 华法林 咖啡因 茶碱 氯氮平 环孢素 氟哌啶醇 阿米替林 丙米嗪 氯丙米嗪 氟伏沙明与西沙必利 特非那定和阿司咪唑合用 可出现QT间期延长和节律位点改变等 诱发尖端扭转型室性心律失常的危险 临床上禁止合用 氟伏沙明也是最容易导致5HT综合征的药物 药物相互作用 38 帕罗西汀 paroxetine seroxat 赛乐特 葛兰素史克公司1991年 各型抑郁症 老年性 重型 伴焦虑惊恐发作 社交焦虑症 强迫症等 39 T1 2约为24小时 肝脏代谢后从肾脏排出 代谢产物无活性 血药浓度变异较大 对CYP2D6等肝药酶抑制较轻 改善焦虑和失眠 失眠 嗜睡停药综合症发生率较高 困倦 恶心 失眠 头痛 恶梦 神经过敏 无力 腹泻 引起性功能障碍较多 特点 40 抑郁症 强迫症T1 2约为26小时 血药浓度与用量相关性较好 对肝脏细胞色素P450酶抑制作用弱 配伍禁忌少 安全 老年患者 女性 儿童 躯体疾病 激动 失眠 性功能障碍 舍曲林 sertraline zoloft 左洛复 美国辉瑞公司1990年 英国 41 T1 2约为36小时 选择性最高 最纯 抗抑郁作用起效快且副作用少 对肝脏细胞色素P450酶的影响最小 几乎没有药物配伍禁忌 老年性抑郁障碍和躯体疾病伴发抑郁障碍 西酞普兰 citalopram Celexa 喜普妙 丹麦Lundbeck公司1998年 美国 42 同时阻滞5 HT和NE的再摄取 对5 HT的作用弱于SSRI 对NE重摄取的抑制作用弱于TCA 起效快 用药1周左右见效 4日 安全性高 耐受性好 抗抑郁谱广 对伴有焦虑者也有效 与其他药相互作用少 可使注意力集中 增强记忆力 加快反应速度和改善智力等 4 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SNRI 文拉法辛wenlafaxine 一线药 43 拮抗 能神经元末端突触前肾上腺素 导致 和 释放增加 阻断 和 受体 阻断组胺 受体 镇静及改善睡眠的作用 心脏安全性好 对心率和血压无不良影响 无性功能障碍和焦虑等副作用 对重度 伴焦虑 激越 睡眠障碍的病人疗效比单一机制的药物好 5 去甲肾上腺素能及特异性5 HT2选择性阻断药 NaSSA 米氮平 一线药 44 6 NE和DA再摄取抑制剂 NDRI 抑制NE和DA的再摄取无抗胆碱副作用 心血管副作用少 无性功能障碍 无镇静作用 NE和DA增多导致兴奋 激动 激越等 对睡眠过度的单 双相抑郁 迟滞性抑郁有效布普品精神病 激越 妄想 幻觉等 诱发癫痫 安非他酮 bupropion Wellbutrin 英国葛兰素 史克1989年 45 7 5 HT受体拮抗和再摄取抑制剂 SARI 曲唑酮 trazodone desyrel 阻断5 HT2受体 继发激动5 HT1A受体抗焦虑 镇静效果明显 适用于伴有焦虑 失眠 激越 自杀观念的抑郁患者 无抗胆碱和认知副作用 适用于老年患者 无性功能障碍 可治疗阳痿 海绵体血管扩张 痛性阴茎勃起 女性性欲增强 46 8 其他 路忧泰 抑郁 焦虑 T1 2为24 48h 可通过血脑屏障 抑制5 HT NE