3_碳-氧键和碳-硫键的合成.ppt

第三章碳 氧键和碳 硫键的合成 有机合成药物中除碳 碳键和碳 氮键外 还有许多以醇 醚 酯以及以羰基等官能团形式存在的碳 氧键和碳 硫键 这些化学键的存在 既可以构成药物的基本骨架 也可以改变药物的亲酯性能或亲水性能 比如有些碳 氧键是药物分子结构必需的 如醚键 也有的碳 氧键是为了改变药物的吸收 分布或消除 优化药物的生物利用度 如酯键或羧基等 例 酯化反应 氯霉素酯化氯霉素棕榈酸酯 无味氯霉索 羧苄青霉素易被胃酸分解 不能口服 而其茚满酯不被胃酸分解 可口服 乙酰水杨酸和水杨酸正己醇酯在消化道中吸收 到血液中再分解成水杨酸 发挥药效 3 1碳 氧键的合成一 醇键的形成在一个化学合成药物或者中间体中经常含有羟基 羟基可以增加药物的极性 改变药物分子在体内的分布 药物合成中间体通过引入羟基形成各种其他的官能团 例如 形成羟基再消除可以改变双键在分子中的位置 也可以通过引入羟基再氧化使相应的碳转变为羧基 还可以通过引入羟基而形成手性分子等 本章只讨论通过形成新的碳 氧化学键而形成羟基的情况 不讨论对于通过含氧原子官能团转换形成羟基的情况 1 卤化物的水解醇类化合物通过卤置换反应可以转变成相应的卤化物 反过来卤化物也可以被羟基置换生成羟基化合物 这是合成醇的重要方法之一 卤化物与水作用可生成醇 在反应中 卤代烃分子中的卤原子被水分子中的羟基所取代 这个反应也称为卤代物的水解 该反应进行比较缓慢 而且是可逆的 如果用强碱的水溶液来进行水解 反应可较顺利进行 原因是在反应中产生的卤化氢被碱中和掉 而有利于反应向水解方向进行 工业上一般多不用此法制备醇 仅当一些复杂分子难以引入羟基时 才先引入卤原子 再水解制醇 降压药物肼屈嗪 hydralazine 中间体羟基苯酞的合成 是先将苯酞用氯气氯化 再水解得到 肼屈嗪 2 含氮化合物的脱氨基芳香胺与亚硝酸钠作用生成的重氮盐很容易分解 在酸性溶液中加热重氮盐 重氮基可以被羟基取代 常用的重氮盐是硫酸氢重氮盐 分解反应一般在硫酸溶液中进行 这个方法广泛使用于制备酚类化合物 特别是制备定位关系不易得到的酚 例如间硝基苯酚的合成 此反应一般在40 50 的硫酸溶液中进行 否则 生成的酚与未起反应的重氮盐发生偶合反应 重氮盐酸盐不适用于这个反应 有机合成中常通过生成重氮盐的途径使氨基转变成羟基 以此制备一些不能由芳香族磺酸盐碱熔而制得的酚类 对氨基 甲基苯丙氨酸用亚硝酸钠进行重氮化 水解得到消旋的甲酪氨酸 经拆分得抗高血压药物甲酪氨酸 metirosine L 甲基酪氨酸 3 羟基加成到烯烃烯烃加水是合成醇的常用方法 具有非常重要的工业价值 不对称烯烃加水时 羟基都是连在双键中含氢较少的碳原子上 肩并肩重叠形成p键 p键重叠程度较小 键较不牢固不能自由旋转 p电子云分散 流动性大 易受外电场影响而变形 致使p键极化度较大 这就是烯烃分子中的双键易发生反应的缘故 再比如合成抗病毒药物茚地那韦 indinavirsulfate 的关键起始原料 1S 2R 1 氨基 2 3 二氢 1H 2 茚醇的制备 以1H 茚为原料与溴和水反应得到中间体 然后再经环合保护构型转换生成 例如强心药辛胺醇 heptaminol 的制备 1S 2R 1 氨基 2 3 二氢 1H 2 茚醇 1H 茚 1 过氧化氢特点 过氧化氢具有弱酸性 是一种缓和氧化剂 优点 反应后不残留杂质 产品纯净 4 烯烃环氧化开环 烯烃环氧化开环烯烃用过氧化物进行环氧化 然后开环得到羟基化合物 在氢卤酸存在下开环进行 得到 卤代醇 在格氏试剂存在下开环 得到烃基取代的醇 在特定的试剂作用下 常具有作为药物所需的光学活性 2 有机过氧酸及其酯类 有机过酸的应用主要是双键环氧化和羟基化 以及把羧基转化成酯基 常用的有机过氧酸 过氧甲酸 过氧乙酸 过氧苯甲酸 过氧三氟乙酸等 2 3 Grignard反应 MECHANISM 例如甾体激素药物羟孕酮 hydroxyprogesterone 和美屈孕酮 medrogostone 中间体的合成 降压药甲基多巴的一条合成工艺就是通过烯烃环氧化得到中间体 然后再进一步转化成 环氧 酯 烯烃用过氧酸氧化形成环氧化合物 不经过分离直接进行水解 得到反式1 2 二醇 臭氧化物 4 氧化成其它化合物 为避免产物中的醛被H2O2氧化 通常在锌粉 醋酸或H2 Pt存在下分解臭氧化物 H2O 臭氧氧化 烯烃经臭氧氧化 然后还原水解 是有机物确定双键位置的经典方法 其机理公认的是由Griegee 克里吉 提出的机理 臭氧氧化不同烯烃生成产物情况 过氧化物氧化 5 其他方法的羟基生成反应 1 烯烃的氧化烯烃用KMnO4或OsO4氧化 例 KMnO4的氧化反应KMnO4在一般有机溶剂中不溶 多在水溶性介质和与水混溶的有机共溶剂中进行 如乙醇 叔丁醇 丙酮 吡啶和乙酸 有时可加一些乳化剂 还可利用相转移催化剂 PTC 在较强的碱性条件下 可以生成顺式二醇化合物 再例如环己烯用OsO4氧化生成顺式1 2 环己二醇 糖皮质激素曲安奈德 triamcinoIoneacetonide 合成中间体的C16位和C17位顺式二羟基就是由双键用OsO4氧化而得 2 烯烃的硼氢化氧化 Brown氢硼化作用 硼氢化合物或二硼烷在温和条件下与重键 C C C O 等加成时 B H键破裂 氢硼化作用 烯烃通过硼氢化氧化成羟基化合物 其主要特征是 顺式加成 羟基连在氢原子多的碳上 反马氏规则 加成时碳骨架不发生重排 烯烃和炔烃的氢硼化作用 氢加到含氢较少的碳原子上 MECHANISM 由1 甲基环己烯可以合成2 甲基 1 环戊醇 二 醚键的形成1 醇及酚类的烷基化O 烃化反应是合成醚的重要方法 醇 醇脱水可以制备对称醚 醇钠或酚钠与卤代烃反应可以合成不对称醚 醇 醇脱水是最简单的成醚方法 适当控制条件并不只限于对称醚的制备 4 氯苯基 苯基甲醇和氯乙醇反应生成中间体 进一步合成镇咳药氯哌啶 chloperastine H 非布丙醇 Febuprol 的制备 用于胆囊炎 胆石症及其术后高脂血症 脂肪性消化不良 肝炎等 也用于胆石症术后以促使胆汁和胆沙的排出 并能促进炎症消失 对急性黄疸肝炎和慢性肝炎也有一定疗效 治疗皮肤病药物丁苯羟酸 bufexamac 中间体的制备 是将l 溴丁烷和对羟基苯乙酮在碳酸钾存在下醚化 国产抗癌药嘧啶苯芥 uraphetin 以对乙酰氨基苯酚为原料 首先与氯乙酸乙酯进行酚羟基烃化 得到中间体 然后再经甲酰化 环合 氮原子上羟乙基化和氯化等步骤得到日标化合物 2 醇加成到烯烃醇在碱性条件下与烯烃加成生成醚 一般情况下加成符合马氏规则 丙烯腈在碱性条件下先与水进行加成得到氰基乙醇 反马氏规则 为什么 产物再与另一分子丙烯腈加成生成2 2 氰基乙醚 其可用于制备利胆药二羟基二丁基醚 dihydroxydibutylether 3 醇与环氧化合物作用环氧化合物容易与醇发生开环反应 生成羟基醚 开环反应可以被酸或碱催化 而且酸及碱催化开环的反应过程是不相同的 因此往往生成不同的产物 2 6 二甲基苯酚与环氧丙烷反应生成抗心律失常药物美西律 mexiletine 的中间体 阻断剂类心血管药物 大部分都是酚羟基与环氧氯丙烷反应生成醚键 例如抗高血压药物美托洛尔 metoprolol 中间体的合成 4 卤代烃与醇钠反应 Williamsonreaction 卤代烃与醇钠在无水条件下反应生成醚 5 PTC反应利用相转移催化能合成醚类 在两相条件下 醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用 失去质子而形成负离子 再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应 优点 与Williamson相比较 相转移催化合成醚类具有操作简单 且反应速度和产率都有所提高 因为反应在非极性介质中进行 并与亲脂性的鎓离子形成离子对 避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用 有利于反应的进行 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对 其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大 所以前者的负离子的活性高于后者 例1 脂肪醇类在50 氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵 TBAI 存在下 在石油醚中与硫酸二甲酯作用得到甲醚 收率60 93 例2 应用PTC也可以合成芳基烷基醚类 萘酚 硝基酚 邻苯二酚都能发生O 烷基化反应 用 萘酚与环氧氯丙烷反应 再以异丙胺胺化 可合成肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔 心得安 老工艺 收率50 60 副产物多 精制困难 新工艺 PTC聚乙二醇催化 收率87 精制容易 成品质量好 普萘洛尔 心得安 属于 受体阻滞剂 可治疗心绞痛和心律失常 也可用于治疗高血压 例3 局部麻醉药普莫卡因合成的最后一步 例4 邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化 使收率提高24 以上 6 环醚的形成卤代醇分子内消去卤化氢反应形成环氧化合物 实质是分子内的Williamson醚合成 反应常在碱催化下进行 碱可以用钠氢 碳酸钾 三乙胺 二乙基氨基锂等 例如用这个方法可以合成心血管类药物硝苯洛尔 nifenalol 的中间体2 4 硝基苯基 环氧乙烷 烯烃或含有双键的化合物与过氧化物 过氧化氢或有机过氧酸 作用 常生成环氧乙烷衍生物 是药物合成的重要中间体 这个反应还经常用于合成含氧的杂环化合物 例如止吐药那扎西隆 nazasetron 中间体的合成 三 酯键的形成1 醇及酚类的酰化醇及酚类通过酰化反应可以合成酯 酰化剂可以用羧酸 酸酐或酰氯 羧酸与醇作用脱水生成酯是最常见的方法 一般用于结构简单的化合物 官能团在酸性脱水剂存在下或高温不发生副反应等 例如中枢神经兴奋药甲氯芬酯 meclofenoxate 的合成 酰化既包含结构简单的羧酸对一些复杂醇羟基的酰化 也包含结构复杂的羧酸对简单醇羟基的酰化 例如用2 6 甲氧基萘 乙酸对甲醇进行酰化 得到中间体2 6 甲氧基萘 乙酸甲酯 进一步可以合成非甾体抗炎药萘普生 naproxen 用丁酸酐对噻吗洛尔 timolol 的羟基进行丁酰化成丁酰噻吗洛尔 提高了药物的脂溶性 噻吗洛尔 用于治疗高血压病 心绞痛 心动过速 对轻 中度高血压疗效较好 无明显不良反应 可与利尿剂合用 对治疗青光眼 特别是原发性 开角型青光眼有良好效果 如果生成的酯化学结构比较复杂 为提高反应活性和防止副反应发生 需要采用较温和条件进行酯化 这时可以选用酰氯作酰化剂 例如喷托维林 pentoxyverine 的制备以及尼麦角林 nicergoline 中间体的制备 喷托维林 咳必清 兼有中枢性和末梢性镇咳作用 尼麦角林 急性或慢性脑血管障碍或脑代谢功能不良 2 羧酸或羧酸盐的烷基化羧酸在碱性条件下或者羧酸盐与卤代烃反应是合成酯的经典方法 但是一般情况下 羧酸盐只能与活性卤代烃反应才能得到满意的结果 这个反应的主要副产物是卤代烃消除生成的烯烃衍生物 如果将反应在DMF DMSO或六亚甲基磷酰胺等非质子极性溶剂中进行 则可以避免副反应的发生 而且反应条件温和 收率较高 镇咳药奥昔拉定 oxeladin 中间体和肌肉松弛药布替他酯 butetamate 都用此法进行酯化 这类反应如果采用相转移催化条件 则可以使反应在中性 温和条件下进行 产物的收率和质量都好 镇咳药 肌肉松弛药 3 酮的Baeyer Villiger 贝耶尔 菲林格 反应某些酮类可以被过氧酸直接氧化成酯或内酯 反应过程中 与羰基碳相连的碳 碳键断裂 氧原子插入形成酯 常用的过氧酸有过氧三氟乙酸 过氧苯甲酸 间氯过氧苯甲酸 m CPBA 等 反应机理 过酸先与羰基进行亲核加成 然后酮羰基上的一个烃基带着一对电子迁移到 O O 基团中与羰基碳原子直接相连的氧原子上 同时发生O O键异裂 因此 这是一个重排反应 具有光学活性的3 苯基丁酮和过酸反应 重排产物手性碳原子的构型保持不变 说明反应属于分子内重排 不对称的酮氧化时 在重排步骤中 两个基团均可迁移 但是还是有一定的选择性 按迁移能力其顺序为 醛氧化的机理与此相似 但迁移的是氢负离子 得到羧酸 反应实例 传统的Baeyer Villiger反应由于使用的有机过氧酸价格昂贵 毒性大 其运输和储存均受到很大的限制 因而限制了其商业应用 而用单加氧酶生物催化的Baeyer Villiger反应产生的许多中间体或产物可以被用来生产多种化学产品和药物 在工业生物催化中有很好的应用前景 4 酯交换通过酯交换反应可以从一种酯制备另一种酯 该反应可用于从低沸点酯制备高沸点酯 这个方法也特别适合于由结构简单的酯制备结构复杂的酯 治疗胃病的药物格隆溴铵 glycopyrroniumbromide 中间体的合成 羧基交换发生酸解 即以羧酸的大羧基换酯的小羧基 酯 酯烷基交换发生酯解 四 碳 氧双键 羰基 的形成1 从含氮化合物的变换含有氰基的化合物与Grignard试剂作用是合成酮的最简便方法之一 因为Grignard试剂不与中间体酮亚胺加成 副产物较少 邻氯苯甲腈与环戊基溴化镁反应生成酮 是合成麻醉药盐酸氯胺酮 ketaminehydrochloride 的关键中间体 氯胺酮 具有镇痛作用的静脉全麻药 K粉 high粉 麻醉药福莫卡因 fomocaine 的中间体也是由腈与Grignard试剂反应而得 2 从碳 碳重键的变换碳 碳双键 烯 和三键 炔 都可以被氧化生成羰基 酮 化合物 Wacker 威克 反应乙烯在水溶液中 在氯化铜及氯化钯的催化下 用空气氧化得到乙醛 烯烃经Wacker氧化可以得到酮 这是合成酮的一种重要方法 末端烯烃一般被氧化成甲基酮 反应机理 例如呼吸兴奋药洛贝林 lobeline 的