ALIARDS诊断与治疗的若干进展.doc

ALI/ARDS诊断与治疗的若干进展 近年来，虽然急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)的诊治取得了很大进步，但对呼吸病领域乃至所有的临床医生和科学家来说，对ALI/ARDS的诊治仍然是一个挑战。因为其病死率还很高，其导致急性呼吸衰竭和多器官功能衰竭的机制尚不完全清楚，治疗策略也仍需完善。有关ALI/ARDS诊治进展是2006年美国胸科学会年会的中心议题之一。北京安贞医院呼吸内科朱光发ALI/ARDS定义与诊断标准加拿大多伦多大学的Ferguson医生复习了ALI/ARDS的定义和诊断标准，一些学者还对诊断标准存在的问题和今后的研究进行了讨论。1. ARDS定义最早的官方定义是美国科罗拉多大学的呼吸和危重医学家Ashbaugh于1967年提出，ARDS为患者有急性呼吸困难、呼吸急促、严重低氧血症、胸片异常和肺静态顺应性降低。随着肺动脉导管的普及，ARDS被证明是一种非心源性肺水肿。以后的研究进一步表明，ARDS病理特征为肺泡毛细血管膜通透性增高，弥漫性肺损伤和蛋白性肺泡水肿液聚集。伴随的生理功能异常包括严重低氧血症和肺顺应性降低。因此，学者们认为ARDS不是一种疾病，而是一种综合征。ARDS定义的提出对临床诊治工作提供了很大的帮助，有助于鉴别有共同临床表现的患者群，并进行早期治疗。2. ALI/ARDS诊断标准1994年，北美呼吸病-欧洲危重病学会专家联席评审会议(AECC)发表了ALI/ARDS诊断共识。ARDS被认为是ALI的严重阶段，是一种炎性综合征，患者肺毛细血管膜通透性增高并有临床、影像学和生理学异常表现，且不能用左心衰竭和肺动脉高压解释。ALI诊断标准为氧合指数(PaO2/FiO2)300，胸片显示双肺浸润，肺动脉楔压18 mmHg，没有左房高压的临床表现。ARDS的诊断标准为PaO2/FiO2200，其余标准与ALI相同。 断标准敏感性提出上述标准的初衷是统一认识，但是一些研究者已发现这一严格的诊断标准仍存在问题，其中包括该诊断标准缺乏敏感性，确诊的患者通常已是严重ARDS，本身预后很差。敏感性差的原因可能与需安置肺动脉导管来测量肺动脉楔压有关。Rinaldo等进行的为期3个月的随访显示，在27例临床诊断ARDS的患者中，仅有7例完全符合ARDS的4项诊断标准，这7例患者的病死率是70%，而其余20例的病死率仅为30%。但是，采用肺动脉插管来诊断ARDS会延误存在ARDS高危因素者的治疗最佳时机。50%的ARDS高危者有在24小时内会进展为ARDS，肺动脉插管会延误时间而降低干预性治疗的成功率。 诊断标准特异性ALI/ARDS诊断标准同样还缺乏特异性。许多伴有炎性过程的肺部疾病可完全符合ALI或ARDS的4项诊断指标，例如，血管炎和肺泡出血患者可符合ALI或ARDS的诊断标准，然而它们的发病机制完全迥异。另外，ARDS诊断标准排除了肺动脉楔压升高者，但高血容量和充血性心衰者也可伴发肺部损伤。此外，ARDS是否包含双侧肺炎的患者还存在争议，这是由于各中心对诊断标准的运用不同所致。目前对ARDS的诊断，包括影像学和血气异常，使用单一阈值都是武断的，且PaO2/FiO2和呼气末正压通气(PEEP)以及心源性肺水肿的鉴别以及胸部影像学对诊断的意义均是值得探讨的问题。因此有必要建立对预测预后更有帮助的ALI/ARDS诊断标准。 亟待研究的领域 寻找ARDS特异性诊断指标和预测预后因子，这些标志物应象急性心梗标志物心肌酶谱或肌钙蛋白一样有意义，从而提高ARDS的诊断水平并加深对该综合征的理解; ARDS最重要的生理特征是肺血管内皮、肺泡上皮通透性增高，导致血浆蛋白漏至肺泡腔，因此，检测肺血管通透性可能是评估肺损伤的实用方法; 制定可被多学科接受的诊疗规范，呼吸和危急重症医学界也需要广泛应用、深入理解ARDS现有的诊断标准，保证不同临床中心流行病学研究的可靠性和有可比性。ALI/ARDS机械通气治疗随着对ALI/ARDS肺脏病理学和病理生理学及呼吸机相关肺损伤(VALI)认识的加深，肺保护通气策略已逐渐被人们接受。但由于受传统通气策略的影响，许多临床医师对肺保护性通气策略仍然持怀疑态度。学者们就VALI的发生机制、预防对策以及ALI/ARDS的机械通气策略进行了深入探讨。1. 呼吸机相关肺损伤传统ALI/ARDS通气策略是采用较大水平的潮气量(1015 ml/kg)促进萎陷的肺泡复张，维持正常的动脉血气，以最小的PEEP达到足够的动脉氧合。近年的研究显示，传统的通气策略存在片面性，对机体有害，易导致肺泡过度膨胀，引起VALI，包括气压伤(barotrauma)、容积伤(volumetrauma)和萎陷伤等。实际上，在肺损伤发生过程中，上述损伤往往同时或先后发挥作用且互相影响，使肺损伤的表现多种多样。VALI的本质是生物性肺损伤(biotrauma)，然后诱发或加重局部和全身炎症反应，加重ALI/ARDS，启动多器官功能障碍综合征(MODS)的发生。不合理的机械通气治疗使ALI/ARDS向MODS发展，从而增加ARDS病死率。这是近10年来有关ALI/ARDS发病机制与预后(特别是ALI/ARDS与MODS内在联系)的重大研究进展。ARDS呼吸机相关肺损伤导致MODS的实验和临床证据包括: 肺脏是炎症细胞激活和聚积的重要场所首先，肺泡面积达50100 m2，巨大的毛细血管床内含有大量粒细胞。其次，肺泡巨噬细胞是肺脏中最丰富的非实质细胞。在发生急性肺损伤时，大量炎症细胞在肺内聚积激活，并释放大量炎症介质，继而介导组织损伤。 肺实质细胞可释放炎症介质不仅肺泡巨噬细胞可参与炎症反应，肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞和间质细胞也可参与局部炎症反应的发生与放大，肺泡型和型上皮细胞在受到过度牵张时，肿瘤坏死因子(TNF-)和白细胞介素(IL)8等等炎症细胞因子的表达明显增加。这强烈提示，应用传统大潮气量实施机械通气或在肺泡过度膨胀时，肺泡上皮细胞受到机械牵张等力学刺激，可产生炎症因子，进一步导致或加重肺损伤。传统的潮气量和低PEEP等损伤性通气策略，可导致动物肺泡灌洗液和血浆中TNF-和巨噬细胞炎症蛋白2浓度明显升高。 气压伤参与全身炎症反应气压伤不仅可引起肺组织局部炎症反应，加重肺损伤，还可导致炎症介质向体循环释放，介导全身炎症反应，进而引起MODS。因此，探索和实施保护性的ALI/ARDS机械通气策略势在必行。随着对ALI/ARDS病理生理学特征的认识，近年来学者们提出了肺保护性通气策略，在改善低氧血症的同时，尽可能避免VALI和MODS。ALI/ARDS机械通气策略1. 小潮气量肺容积明显降低是ARDS最重要的病理生理特征。严重ARDS患者能参与通气肺泡仅占20%30%，ARDS患者的肺实际上是“小肺”或“婴儿肺”。因此，应用常规潮气量进行机械通气时，必然引起肺泡过度膨胀和VALI。小潮气量通气和允许性高碳酸血症(PHC)是最重要的肺保护性通气措施之一。降低潮气量，则可能导致动脉二氧化碳分压(PaCO2)升高，即PHC。一般情况下，潮气量6 ml/kg时，允许PaCO2增高到6080 mmHg，pH值达7.107.20时，患者通常能较好耐受。PHC可降低ARDS患者吸气末平台压(Pplat)，避免肺泡过度膨胀，具有肺保护作用。吸气末Pplat反映肺泡跨壁压，当Pplat30 cmH2O时，有利于防止VALI。实施PHC可防止肺泡过度膨胀，可避免肺损伤恶化和MODS，但主要适用于重度ARDS。对于ALI和轻中度ARDS，并非需要严格实施PHC，但密切实时监测肺力学特征仍然是很必要的。保证Pplat30 cmH2O，肺容积低于肺压力-容积(PV)曲线高位转折点水平，是防治VALI的关键。2. 呼气末正压通气呼气末大量塌陷的肺泡在吸气初突然开放可产生剪切力，正常肺泡和萎陷肺泡之间也可发生剪切力损伤。因此，需要应用PEEP防止肺泡塌陷，使更多的肺泡维持在开放状态。实施肺保护性通气策略，不仅应包括PHC，而且还需应用PEEP使塌陷的肺泡复张，避免肺泡周期性塌陷和复张，以达到预防VALI和MODS的目的。PEEP通过呼气末肺泡内正压的支撑作用防止肺泡塌陷，改善气体交换，其效应与PEEP水平密切相关。最佳PEEP可以消除塌陷肺泡反复复张产生的剪切力，减轻肺损伤，同时增加功能残气量，改善通气/血流比例，从而改善低氧血症。但过高水平的PEEP会导致肺泡过度膨胀，选择最佳PEEP，既可防止呼气末肺泡萎陷，又能避免肺泡过度膨胀。静态压力-容积(PV)曲线低位转折点法和最大氧输送法是选择最佳PEEP常用的临床方法，但实用性均较差。最近应用低流速法(60次/分)和非常小的潮气量(15 ml/kg)进行通气，目前常用的有高频喷射通气(HFJV)和高频震荡通气(HFOV)两种，如果再联合使用肺复张术，可使肺组织处于最大程度的募集状态，防止肺泡萎陷和增加肺功能残气量，减轻VALI。但迄今尚无高频通气提高ALI/ARDS患者生存率的报道。俯卧位通气可通过逆转胸腔负压梯度和重力的作用扩张萎陷的肺泡，改善肺内气血分布和肺换气功能，消除因萎陷肺泡随呼吸机周期性开放和关闭造成的剪切力，从而有效地减少引起VALI的因素。肺复张术(最常见的使用方法是间断使用高水平的持续气道正压3540 cmH2O，持续3040秒)可以有效复张萎陷的肺组织，增加肺容积，改善肺氧合功能。俯卧位通气和肺复张术可作为肺保护性通气策略的辅助手段治疗ALI/ARDS。ALI/ARDS的药物治疗在过去的40年，尽管人们试用了数10种药物治疗ALI/ARDS，如肾上腺皮质激素、肺表面活性物质、吸入一氧化氮等，但所有药物治疗的疗效均十分有限，且需要进一步的研究。其中肾上腺皮质激素临床应用的争议最大，尽管早期大剂量应用肾上腺皮质激素治疗ALI/ARDS已被否定，但许多学者仍用其来“拯救”处于增殖期的持续性ARDS。ARDS Net最近报告了大样本随机对照试验的初步结果，与对照组比较，肾上腺皮质激素组患者动脉血压、血氧和机械通气时间均有明显改善，但患者28天和60天的病死率均无差异。鉴于长时间使用肾上腺皮质激素的潜在毒副作用，目前不推荐常规使用肾上腺皮质激素治疗持续性ARDS。ALI/ARDS与婴儿呼吸窘迫综合征均存在肺表面活性物质的异常，但外源性表面活性物质替代治疗对于ALI/ARDS的效果不及其对于婴儿呼吸窘迫综合征的疗效。目前已有数个小样本的临床研究表明肺表面活性物质替代治疗可改善患者肺氧合功能，但肺表面活性物质对患者远期生存率的影响以及最佳使用方式(如投药时机、剂量、途径及外源性表面活性物质的制备等)均有待于进一步研究。多个大样本随机对照试验均证实吸入一氧化氮可一过性(一般在72小时之内)地改善低氧血症，降低肺动脉压，但长期效果不佳，也不能降低患者的病死率。此外，抗凝疗法在ALI/ARDS患者的应用再次受到重视。目前已有许多抗凝剂如肝素、抗血小板药物、组织因子抑制剂、a因子和活化蛋白C及血栓调节素等试用于实验性和临床脓毒血症和(或)ALI患者，其中以活化蛋白C最引人注目。影像学技术在ALI/ARDS中的应用电子计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层扫描(PET)和光学相干断层扫描(OCT)等在ALI/ARDS肺脏病理生理等方面的研究中应用广泛。CT可很好地评价肺脏病变的分布和范围，动态观察肺组织募集程度，及时发现肺组织过度充气和膨胀，指导临床选择适当的机械通气参数。MRI则在精确测定肺泡氧分压和氧的消耗速度，进而准确计算肺功能，具有无创、无需电离和重复性好的特点。PET则能够准确测定肺组织局部通气和血流分布，毛细血管的通透性和肺水肿的程度。此外，PET还可用于观察肺内受体分布、目的基因的表达和细胞增殖情况，为从整体水平进行分子生物学研究提供了良好途径。OCT则是继CT和MRI之后的一种新的医学层析成像方法，能对生物体进行无创检测，获得生物组织内部微观结构的高分辨截面图像。干细胞移植预防和治疗ALI/ARDS造血干细胞(HCS)和骨髓间充质干细胞(MSC)在一定条件下均可分化为支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞等多个胚层来源的细胞，可用于肺损伤的预防和治疗。由于HCS和MSC具有取材容易，可体外大量扩增，免疫原性小和移植费用低廉等特点，采用HCS和MSC治疗ALI/ARDS、间质性肺疾病及肺气肿等多种肺疾病是今年的研究热点。已有资料证实，给肺损伤的动物或患者移植自体HCS或MSC后，HCS或MSC可在肺内分化为型肺泡上皮细胞，后者可进一步分化为型肺泡上皮细胞。也有人发现干细胞可直接分化为型肺泡上皮细胞。有研究者采用大鼠肺损伤模型进行研究，他们将DAPI(一种荧光染料)标记的MSC植入肺损伤大鼠体内。结果显示，MSC可在损伤的大鼠肺组织中存活，并可表达上皮细胞特有的角蛋白，表明植入的MSC可分化为上皮细胞。通过进一步的病理学观察发现，植入MSC的肺损伤大鼠肺间质及成纤维细胞的增生明显减轻，基质成分及胶原的生成显著减少，表明MSC的植入明显减轻了肺部的纤维化病变，减缓了疾病的进展。研究还显示，植入MSC后，在肺纤维化中起