肿瘤的同期放化疗.ppt

肿瘤的同期放化疗 理论与实践 中国医学科学院中国协和医科大学王绿化 肿瘤医院 21世纪肿瘤治疗的要求 循证医学 规范化和个体化 通过规范化提高治愈率和改善病人的生活质量 较快速度提高医生的治疗技术和整体治疗水平 统一认识是治疗规范化基础 而共同的认识来源于临床证据 综合治疗的原则 根据病人的机体状况 肿瘤的病例类型 侵犯范围和发展趋势 有计划地 合理地应用现有的治疗手段 以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生活质量 肿瘤治疗的主要手段 肿瘤外科学 SurgicalOncology 肿瘤放射治疗学 RadiationOncology 肿瘤内科学 MedicalOncology 生物治疗和基因治疗 BiologicalandTargetTherapy 放化综合治疗的形成 一个美好的传说 放射治疗局部病变药物治疗微小转移 肿瘤治愈 放化综合治疗的发展 在早期由于化疗药物种类少 对其临床性能缺乏经验 放射治疗技术和设备简陋 临床放化综合治疗中经历许多的失败和失望 放化综合治疗的发展 早期的治疗结果令人失望 放疗设备简陋 化疗药物种类较少近年综合治疗显示其优势 先进的放疗技术 新的化疗药物精确放疗 药物 生物靶向治疗 肿瘤综合治疗的希望 放化综合治疗的发展 同时放化疗 或放化综合治疗 的形成是临床研究和临床经验的结果 而不是实验室研究资料对临床的指导和临床应用 放化疗结合的生物学机制 biologicalmechanism 是复杂的 并且尚不完全明确 这是医学科学的一大特征 放化综合治疗的发展 离体细胞研究 分子生物学机制的研究有助于阐明综合治疗的生物学机制 对探讨临床最佳综合治疗方案有着重要价值 放化疗相互作用的可能生物学机制 空间协同作用 spatialcooperation 时相协同作用 temporalcooperation 作用于不同细胞周期时相 selectingtoxicitydependingoncellcyclephase 放化疗相互作用的可能生物学机制 4 缩小肿瘤体积增加肿瘤细胞再氧和 decreaseintumormassandre oxygenation 5 选择性作用于乏氧细胞 selectingtoxicityforhypoxiccells 6 细胞动力学协同作用 cytokineticcooperation 放化疗相互作用的可能生物学机制 7 对DNA损伤和修复的影响 actiononDNArepair 8 增加细胞凋亡 放化疗相互作用的形式 体外培养的肿瘤细胞和动物细胞 放射线和 或药物与细胞作用的剂量 效应研究观察细胞对放射线和药物的敏感性分析放射线和化疗药物联合作用的机制和剂量 效应关系 放化疗相互作用的形式 1 抑制 拮抗作用 inhibition antagonism 抑制作用 2 1 1 5指当两者联合应用时 其联合作用低于单独使用时两者中的较大的作用 拮抗作用 2 1 0 5指当两者联合应用时 其联合作用低于单独使用时两者中的较小的作用 放化疗相互作用的形式 2 加强作用 subadditiveeffect 2 1 2 5当两者联合应用时 其联合作用低于单独使用时两者效应之和 但高于两者单独使用时的作用 放化疗相互作用的形式 3 相加作用 additiveeffect 2 1 3当两者联合应用时 其联合作用为两者单独使用时其效应之和 放化疗相互作用的形式 4 超相加作用 super additiveeffect 也称为协同作用 synergisticorradiopotentiating 2 1 4当两者联合应用时 其联合作用大于两者单独使用时的作用之和 放化疗相互作用的形式 诱导化疗肿瘤体积缩小放射体积降低正常组织照射 提高肿瘤照射剂量 放射增敏剂 ModificationofRadiationdamage Enhancementofradiationeffect 抑制修复 细胞周期再分布 ChemotherapyInducedReoxygenation AlterationofNucleotidepools 诱导凋亡增加 MOLECULARTARGETEDAGENTS TARGETINGOFHYPOXICCELLS Enhancementofradiationeffect InductionofPro ApoptoticMechanisms Anti Angiogenesis ReplacementofmutatedtumorSuppressorgenes InductionofCox 2 InhibitionofEGFR Chemoradiotherapy的临床应用 NewAgentDoseLowdose radiosensitizing Higherdose cytotoxic NewAgentScheduleCyclic fulldose WeeklyortwiceweeklyDaily lowdose ProlongedcontinuousinfusionSequenceWithRadiationSequential CT RTConcurrentCT RTCombination CT CT RTCT RT CT 化疗药物与放射线的相互作用 5FuCisplatinPaclitaxelGemcitabineTopoIinhibitor 化疗药物与放射线的相互作用Platinum 顺铂增敏的机制 ExcisionrepairofadductsleadstoDNASSBs Ifsufficientsinglestrandbreaksneareachother formsadoublestrandbreak Radiationaddstothesinglestrandbreaks 修复能力与铂类药物的增敏作用 化疗药物与放射线的相互作用Gemcitabine 泰素作用机制 微管 微管蛋白双聚体 多聚体型 动态平衡 抑制解聚 泰素 纺锤体 烷化剂 抑制聚合 有丝分裂 摘自Vogt SeminOncol1996 23 suppl15 26 30 化疗药物与放射线的相互作用Taxanes 剂量 Gy 细胞存活指数 单纯放疗 泰素加放疗经修正 泰素加放疗 泰素与放射治疗 体外试验 摘自Choy Cancer1993 71 3774 3778 泰素与放射治疗 作用机理 使肿瘤细胞同步化 滞留在G2 M期 后者对射线敏感 使肿瘤细胞对放射介导的自然凋亡更加敏感 可能存在乏氧肿瘤细胞再氧合 对照组 G1 G2 M 泰素治疗 G1 G2 M 泰素与放射治疗 作用机制之一 DNA流式细胞仪分析经30 nmol泰素1小时处理 DNA含量 DNA含量 细胞数 细胞数 摘自GeardJNatlCancerInst 1993 85 89 94 化疗药物与放射线的相互作用Camptothecin 拓扑异构酶抑制剂的作用机制阻断TOPOI酶与DNA反应的最后一步 即酶与单链或双链DNA在切口部位的重新结合 此作用统称为拓扑酶中毒 Topo 抑制剂1 CPT及其衍生物具有抑制PLD修复2 CPT及其衍生物具有抑制SLD修复3 增敏比1 2 2 54 明显的时项依赖性 增敏作用发生在照射后的2 4小时内 在照射后1小时内增敏作用最为明显5 药物增强放射线的细胞杀伤作用的不可逆转性 Topotecan 金喜树 放射的离体研究 Topotecan 金喜树 放射的离体研究 Topotecan 金喜树 放射的离体研究 同时放化疗的临床研究一 头颈部鳞癌 头颈部肿瘤化疗的荟萃分析 共10741例 辅助化疗5年生存率提高2 无统计学意义PF方案诱导化疗5年生存率提高5 P 0 01 同时放化疗5年生存率提高8 P 0 0001 PF诱导化疗在喉癌和下咽癌的治疗中作为保留器官功能的治疗方法 TPF方案将替代PF方案TheOncologist Vol 8 No 1 35 44 2003 同时放化疗的临床研究二 鼻咽癌 中国大陆 香港 台湾和新加坡 日本的研究结果显示辅助化疗 C R或R C 对生存率和局部控制率无明显影响同时放化疗的临床研究结果显示出鼻咽癌综合治疗的新希望 同时放化疗的临床研究二 鼻咽癌 局部晚期鼻咽癌同时放化疗的 期临床研究 台湾 全组284例中位随诊时间65个月CCRTRalone局部复发率26 2 46 2 5年生存率72 3 54 2 P 0 0025年DFS71 6 53 0 P 0 0012顺铂20mg m2 d 5Fu400mg m2 d连续96小时灌注 第1周和第5周 同时放化疗的临床研究二 鼻咽癌 香港PrinceofWalesHospital的研究全组350例 2年PFS76 vs69 P 0 10何氏分期T3的病例 CCRT提高PFS P 0 0075 无远地转移生存率 P 0 016 CCRT组副作用显著包括黏膜炎 骨髓抑制和体重减轻 无治疗相关死亡顺铂每周40 连续8周 同时放化疗的临床研究二 鼻咽癌 美国Intergroupstudy 期临床研究入组194例 可分析病例147例CCRTRT3年PFS69 24 P 0 013年OS78 47 P 0 05顺铂100 m2D1 22 43放疗后给予3周期的化疗顺铂80 D1 5FU1000 m2D1 4 28天为一个周期 同时放化疗的临床研究三 宫颈癌 手术或放射治疗是早期宫颈癌 期和 A 的治疗手段对早期宫颈癌手术和放射治疗可获得相近的结果对局部晚期病例 StageIIB IVA 和高危的早期病例 High RiskEarly StageDisease 的治疗原则是同时放化疗 NCIClinicalAnnouncement ConcurrentChemoradiationforCervicalCancer 1999 同时放化疗的临床研究三 宫颈癌 NCI的报告代表着宫颈癌治疗模式的改变确定同时放化疗是宫颈癌的治疗模式最佳化疗方案仍需进行临床研究 同时放化疗的临床研究四 肛管癌 EORTCRTGPivotalTrials Studydesign Salvagesurgeryifnoresponseorprogression6weeksaftertreatmentcompletion EORTCRTGPivotalTrials R CRP value5年局部控制率68 53 0 025年无造瘘生存率75 40 0 0025年生存率56 forthewholegroup UKCCCR肛管癌放化疗随机临床研究 全组577例R CRP valve3年局部复发率39 61 0 00013年无病生存率75 40 0 023年生存率65 58 NS 同时放化疗的临床研究四 肛管癌 同时放化疗能够提高肛管癌局部控制率临床上用于治疗肿瘤直大于4厘米的病例目前正在进行顺铂 5FU方案合并放疗的临床研究 同时放化疗的临床研究五 肺癌 同时化放疗vs序贯化放疗 1 序贯化放疗同时化放疗5年生存率8 9 15 8 P 0 04 中位生存期 月 13 316 53yLRFSur 21 1 33 9 同时化放疗 提高局部控制率和生存率FuruseK etal JClin Oncol 1999 17 2692 2699 RTOG9410 III期NSCLC同步放化疗vs序贯放化疗 序贯 PV RT 60Gy 2GyQD day50同步 PV RT 60Gy 2GyQD day1同步 HFRT PE HFRT 69 2Gy 1 2GyBID day1PV 顺铂 长春花碱PE 顺铂 oral足叶乙甙RT 放疗 QD 每日一次 HFRT 超分隔放疗 Curran ASCO 2000 updatedIASLC2000 ASTRO2001 2003 RANDOMIZE 二 同时化放疗vs序贯化放疗 2 SEQCON QDCON BID中位生存期 14 61715 6 月 4年生存率 12 21 17 p 0 046G3急性和晚期非血液系统毒性 30 48 62 和14 15 16 CurranWetal Pro AmSocClinOncol J Clin Oncol 2003 abstract2499 0 25 50 75 100 0 1 2 3 4 5 随机后时间 生存比例 P value log rank 0 038 RTOG9410 III期NSCLC同步放化疗vs序贯放化疗 术前同时化放疗的临床研究 SWOG9416 IntergroupTrial0160 Total 110pts104 95 完成术前放化疗Eligible 95Thoracotomy 88R0resection 83PathologicCR 32 36 Minimalmicro 26 30 SWOG9416 IntergroupTrial0160 MATURERESULTS 历史对照T3pancoasttumor治疗结果 R05yrsurR S50 30 R C S83 41 CurranWetal Pro AmSocClinOncol J Clin Oncol 2003 abstract2