脂蛋白代谢紊乱

第十二章脂蛋白代谢紊乱 教学目标和要求 掌握 脂蛋白的分类及其主要功能 高脂蛋白血症的分型及血液生化特点 血脂检查前应注意的问题 TC TG HDL C LDL C的测定方法学与评价 血脂水平的划分标准 熟悉 各种脂蛋白的组成与结构要点 异常脂蛋白血症的原因 血脂测定项目的合理选择 Lp a 和ApoA ApoB的测定方法与评价 了解 载脂蛋白的种类与生理功能 脂蛋白受体 与脂蛋白代谢有关的酶类和特殊蛋白质 脂蛋白紊乱与致动脉粥样硬化关系 血脂异常治疗目标值 血脂测定的标准化 总胆固醇 TC 游离胆固醇 胆固醇酯中性脂肪 甘油三酯 TG 非酯化脂肪酸 游离脂肪酸 FFA 磷脂 糖脂 血浆所含脂类 脂质 统称血脂 lipids 血脂不溶于水 以脂蛋白的形式运输 血脂 目录 返回总目录 第一节血浆脂蛋白及其代谢 来源食物脂类体内合成脂类脂库动员脂肪组织是贮存脂肪的重要场所 以皮下 肾周围 肠系膜 大网膜等处贮存量最多 称为脂库 去路氧化供能进入脂库贮存构成生物膜转变为其他物质 血脂的来源与去路 能量储存 能量产生 甾体激素合成 细胞膜 胆酸 甘油三酯 胆固醇 脂质的作用 一 脂蛋白分类和组成特征 1929年Macheboeuf首次提出脂蛋白 lipoprotein 的概念 血浆中脂质是和蛋白质结合成脂蛋白这一类大分子复合物形式存在 可使非水溶性脂类分散在血浆中 使血浆清晰而不混浊 血浆脂蛋白主要由Pro TG PL chol及CE组成 绝大多数脂蛋白是在肝脏和小肠合成 并主要经肝脏进行分解代谢 脂蛋白 超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系 主要脂蛋白的分类和组成 脂蛋白的结构 CM主要功能是转运外源性TG及chol VLDL主要功能是转运内源性TG LDL主要功能是将肝合成的内源性chol转运至肝外组织 HDL主要功能是参与chol的逆向转运 脂蛋白的功能 1963年由Berg发现并命名 Lp a 的核心部分由TG PL chol CE等脂质和ApoB100组成 结构类似LDL 且含有特异性抗原成分 Apo a Lp a 中1分子ApoB通过二硫键与1分子Apo a 共价结合 Apo a 与PLG 纤溶酶原 具有高度同源性 肝脏是Apo a 合成的主要场所 脂蛋白 a Lp a 电镜下Lp a 呈圆球形 直径约21 26nm 超速离心时Lp a 密度涵盖LDL与HDL范围 多数密度在1 050 1 100kg L之间 Lp a 是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白 其分解代谢可能主要经非特异途径 非LDL受体途径 Lp a 分解代谢机制了解较少 Lp a 是动脉粥样硬化的独立危险因素 且与血栓形成密切相关 脂蛋白 a Lp a 二 载脂蛋白分类和组成特征 第十二章脂蛋白代谢紊乱 血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白 Apo 迄今已发现20余种Apo 不同脂蛋白含不同的Apo CM含ApoB48而不含ApoB100VLDL除含ApoB100外 还含ApoCI C C 及ELDL几乎只含ApoB100HDL主要含ApoAI A 载脂蛋白 在结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构上发挥主要作用调节脂蛋白代谢关键酶 如LPL LCAT HL 活性LCAT 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶 血浆中 参与脂蛋白受体的识别如HDL受体 LDLR或称为ApoB E受体 清道夫受体 ApoE受体 即LRP LDL受体相关蛋白 载脂蛋白的功能 各种载脂蛋白的特征 分布及生理功能 三 脂蛋白受体和脂质转运蛋白 定义 脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白 这些蛋白质能以高亲和性方式与相应的脂蛋白配体 ligand 相互作用 目前已阐明的受体包括 1 LDL受体2 清道夫受体3 LDL受体相关蛋白4 VLDL受体主要研究手段为现代分子生物学技术 脂蛋白受体 LDL受体 LDLreceptor LDL R LDLR 亦称为ApoB E受体 为Goldstein和Brown于1973年发现 并因此荣获1985年诺贝尔医学奖 LDL R是一种细胞膜表面的糖蛋白 成熟的LDL R由836个氨基酸残基组成36面体结构蛋白 分子量约115KD 由5个不同的结构域组成 LDL受体 结构特征 低密度脂蛋白受体结构 组织分布 肝 动脉壁平滑肌细胞 肾上腺皮质细胞 血管内皮细胞 淋巴细胞 单核巨噬细胞等处 在体内LDL代谢中 LDL R起双重作用 清除循环中的IDL 限制LDL的生成 介导细胞摄取LDL 增加LDL的降解 LDL受体 正常情况下 约2 3的LDL经由LDL R途径清除 其中肝脏起主要作用 其他含ApoB100 E的脂蛋白如VLDL VLDL均可与LDL R结合 内吞入细胞使其获得脂类 主要是胆固醇 LDL R通过介导LDL进入细胞内 来调节胆固醇水平 用于细胞增殖 固醇类激素及胆汁酸盐的合成等 LDL受体 清道夫受体 Scavengerreceptor 是Brown和Goldstein等在20世纪70年代末发现 当LDL被化学修饰 如乙酰化修饰 其与受体的结合特性发生明显改变 丧失了与LDL R的结合能力 转而通过 乙酰化LDL R 进入细胞 由于这类受体识别范围广 能与多种配体结合 因此现称清道夫受体 清道夫受体 人和小鼠清道夫受体的基因位于第8号染色体 由于编码信息的不同拼接 形成了1型和2型清道夫受体 C 末端为半胱氨酸的为1型 具有短肽结构的为2型 清道夫受体有2种亚基 以三聚体存在 分子量为220KD 分布于胎盘 肝 脾等脏器的单核巨噬细胞系统 清道夫受体 清道夫受体结构 清道夫受体的配体广泛 有 乙酰化修饰或氧化修饰的LDL 多聚次黄嘌呤核苷酸 多聚鸟嘌呤核苷酸 硫酸右旋糖酐 丝氨酸磷脂 内毒素等 清道夫受体的生理功能不清 由于其与多种配体结合 因此认为其与巨噬细胞功能相关 如黏附和宿主防御功能 体外实验表明 清道夫受体能介导氧化LDL ox LDL 进入巨噬细胞 参与动脉粥样硬化形成 清道夫受体 LDL受体相关蛋白 LDLreceptorrelatedprotein LRP 是Herz等于1988年发现 LRP组成及结构与LDL R相似 可能属于残粒受体的一种 研究证明 LRP又是 2 巨球蛋白受体 LRP由4526个氨基酸残基组成 是一种大分子量的糖蛋白 约600KD LRP是LDL R基因家族中的一员 主要表达于肝脏 大脑和胎盘等组织 LDL受体相关蛋白 LRP LRP是一种内吞性肝脏受体 能识别多种配体 LRP是含ApoE残粒脂蛋白的受体 如VLDL VLDL LRP是蛋白酶和蛋白酶抑制剂复合物的受体 如 2 巨球蛋白 PAI 1 LRP是毒素的受体 如绿脓杆菌的外毒素A LDL受体相关蛋白 LRP LRP的基因表达与LDL R不同 它很少受细胞胆固醇负荷的影响 这是因为在LRP的启动子中没有固醇调节性反应子 VLDL受体 VLDLreceptor VLDL R 是新近发现的一种脂蛋白受体 其一级结构于1992年在家兔心脏首先得到阐明 VLDL R与LDL R类似 由与LDL R相近的5部分组成 同源性分别为55 52 19 32 46 人VLDL R基因定位于第9号染色体 小鼠VLDL R则位于第19号染色体 VLDL受体 人VLDL R分布于骨骼肌 肾脏 脑组织和脂肪组织 在肝脏仅见极低水平的受体mRNA VLDL R仅对含ApoE的脂蛋白有高亲和性 对LDL则呈现低亲和性 与LDL R不同 VLDL R不受胆固醇负反馈抑制VLDL R的生理功能尚不清楚 可能与内源性TG从肝脏转移至肌肉与脂肪组织有关 VLDL R在脂肪细胞中多见 可能与肥胖成因有关 VLDL受体 由脂肪细胞 心肌 骨骼肌和乳腺细胞以及巨噬细胞等实质细胞合成和分泌的一种糖蛋白 分子量为60KD 含3 8 碳水化合物 ApoC 为LPL活化的辅因子 LPL基因位于8p22 长约35kb 由10个外显子和9个内含子组成 LPL基因位点存在多态性 脂蛋白脂肪酶 LPL 二 脂酶与脂质转运蛋白 多态性 polymorphism 是指在一个生物群体中 同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型 genotype 或等位基因 allele 亦称遗传多态性 geneticpolymorphism 或基因多态性 基因多态性 LPL的生理功能 1 催化CM VLDL核心的TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯 以供组织氧化供能和储存 2 参与VLDL和HDL之间的Apo和PL的交换 3 是LDL LDL受体相关蛋白 LRP 及VLDL等脂蛋白受体的配体 脂蛋白脂肪酶 LPL HL是共有2个N连接多聚糖链的糖蛋白 含499个氨基酸残基 分子量为53KD 基因位于第15号染色体上 HL基因具有多态性 HL在肝实质细胞中合成 类固醇激素可调节HL的释放 属与内源性TG代谢有关的酶之一 主要作用于VLDL VLDL和VLDL残粒中的TG 肝脂酶 HL HTGL HDL中积累的未酯化胆固醇在HL的作用下由肝摄取 与LPL功能相似 但有其特点 HL活性不需要ApoC 作为激活剂 SDS可抑制HL活性 而不受高盐浓度及鱼精蛋白的抑制 主要作用于小颗粒脂蛋白 如VLDL CM残粒及HDL 催化其中的TG和PL水解 肝脂酶 HL HTGL LCAT是由416个氨基酸组成的糖蛋白 分子量为47 1KD 糖链约占24 LCAT基因定位于16q22 全长约4600kb 由6个内含子组成 LCAT基因位点具有多态性 LCAT由肝脏合成并分泌至血浆 以游离或与脂蛋白结合的形式存在 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶 LCAT LCAT选择性底物是HDL 特别是新生盘状或小球形HDL3 LCAT作用是将HDL的卵磷脂的C2位不饱和脂肪酸转移给游离胆固醇 生成溶血卵磷脂和胆固醇酯 血浆胆固醇中几乎70 80 是胆固醇酯 均由LCAT催化生成所致 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶 LCAT 最近发现 ACAT家族包括三个主要成员 ACAT1 ACAT2和DGAT Acylcoenzyme DiacylGlysalAcyl Transferase 甘油酰基转移酶 ACAT1 存在于小肠 肾 肾上腺细胞和其它组织中 ACAT2 存在于肝脏和小肠粘膜细胞 ACAT1和ACAT2都以乙酰CoA为底物 对胆固醇进行酯化 酰基辅酶A 胆固醇酰基转移酶 ACAT 胆固醇酯转运蛋白 CETP 磷脂转运蛋白 PTP 微粒体甘油三酯转运蛋白 MTP 脂质转运蛋白 基因结构 CETP基因位于人第16染色体 16q21 与LCAT及结合珠蛋白基因靠近 CETP基因由16个外显子和15个内含子组成 长约20 5Kb 与人PLTP 磷脂转运蛋白 基因有20 同源性 蛋白结构 17aa信号肽 476aa成熟肽 糖蛋白 其中有四个糖基化位点 胆固醇酯转运蛋白 CETP 功能 把HDL中的CE转移到VLDL CM及残粒中 最后到LDL 同时把VLDL和CM中的TG转移到HDL和LDL 胆固醇酯转运蛋白 CETP 基因结构 1993年SharpD 等人克隆大亚基cDNA 基因跨越55 60Kb 18个外显子 蛋白结构 1991年WetterauJ R等发现MTP有两个亚基 分子量分别为58kD和88kD 氨基酸和免疫学分析证明 小亚基即蛋白二硫键异构酶 PDI 其功能主要是催化二硫键的形成 目前没有发现与大亚基同源的蛋白质 MTP 1 微粒体甘油三酯转运蛋白 MTP 功能 刺激细胞膜之间中性脂类 TG CE LP 的转运 MTP存在于肝细胞和小肠细胞微粒体腔内 在富含TG的脂蛋白组装 分泌中起重要作用 微粒体甘油三酯转运蛋白 MTP 四 血浆脂蛋白代谢 CHYLOMICRON VLDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYLESTERS PHOSPHOLIPIDS FREECHOLESTEROL PROTEINS 90 95 50 65 2 4 8 14 2 6 12 16 1 4 7 1 2 6 10 80 1000nm 30 80nm 乳糜微粒 极低密度脂蛋白 甘油三酯 胆固醇酯 磷脂 游离胆固醇 蛋白质 富含甘油三酯的脂蛋白 CM VLDL LDL HDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYLESTERS PHOSPHOLIPIDS FREECHOLESTEROL PROTEINS 5 6 22 26 35 45 6 15 22 25 7 10 20 25 5 45 20 25nm 8 13nm 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白 甘油三酯 胆固醇脂 磷酯 游离胆固醇 蛋白质 富含胆固醇的脂蛋白 LDL HDL 饮食中胆固醇 胆酸 胆固醇 甘油三酯脂肪酶 肝 周围组织游离胆固醇 脂蛋白脂酶 脂蛋白脂酶 游离脂肪酸 游离脂肪酸 肠 LDL HDL IDL VLDL 乳糜微粒 乳糜微粒残粒 外源性 途径 内源性 脂蛋白代谢示意图 LipoproteinsChylomicronVLDLLDLIDLHDL 2HDL 3 ApolipoprotensApoA A A A A ApoB B 48B 100ApoC C C C 0C 1C 2ApoE E 2E 3E 4 RecetorsLDL RVLDL RScavenger RHDL R EnzymesLPLLCATHLCETPMTPACAT 1ACAT 2 脂质代谢包括的主要因子 返回章目录 第二节异常脂蛋白血症 高脂血症是指血浆中chol和 或TG水平升高 高脂血症实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现 严格说来应称为高脂蛋白血症 hyperlipoproteinemia 一 高脂蛋白血症 近年来 已逐渐认识到血浆中HDL C降低也是一种血脂代谢紊乱 因而 有人建议采用脂质异常血症 dyslipidemia 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态 继发性高脂蛋白血症 指某些原发病在病理演变过程中造成脂蛋白代谢紊乱 而继发出现高脂蛋白血症 如糖尿病 肾病综合征 甲状腺功能减退症等 原发性高脂蛋白血症 指在排除了继发性高脂血症后 即可诊断为原发性高脂血症 已知部分原发性高脂血症是由于先天性基因缺陷所致 高脂蛋白血症的分型 按病因分型 58 高脂蛋白血症的Lewis分型法 1976年 注 示浓度升高 示浓度正常 示浓度降低 Lewis的高脂蛋白血症分型方法虽然简单 但并没有能在临床上被广泛采用 高脂蛋白血症的WHO分类 1967年Fredrickson等首先提出高脂蛋白血症的分类法 5型 1970年WHO进行部分修改 将其中 型分为 a和 b两型 注 示浓度升高 示浓度正常 示浓度降低 注 除 和 型易发胰腺炎外 其余各型均易发冠心病 脂蛋白血症的分型及特征 黑线峰 正常图形蓝色峰 实际图形 脂蛋白电泳图谱 高胆固醇血症 血清TC水平增高 混合型高脂蛋白血症 血清TC与TG水平均增高 高甘油三酯血症 血清TG水平增高 低高密度脂蛋白血症 血清HDL C水平减低 高脂蛋白血症的分型 从临床角度分型 简易分型 高脂蛋白血症的基因分型法 ApoA1异常症ApoB异常症ApoC 异常症ApoE异常症LDLR异常症LPL与HL异常症LCAT异常症CETP异常症 遗传性脂蛋白代谢异常 多数无任何症状和异常体征 常常是在进行临床血脂检查时被发现脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 黄瘤 黄疣 脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化 产生冠心病和周围血管病等40岁以下出现明显角膜老年环或眼底出现 番茄酱 样高脂蛋白血症性视网膜肝脾肿大反复腹痛 胰腺炎 高脂蛋白血症的临床表现 黄色瘤 xanthoma 是一种异常的局限性皮肤隆凸起 其颜色可为黄色 桔黄色或棕红色 多呈结节 斑块或丘疹形状 质地一般柔软 主要是由于真皮内集聚了吞噬脂质的巨噬细胞 泡沫细胞 又名黄色瘤细胞所致 根据黄色瘤的形态 发生部位 一般可分为以下几种 扁平黄瘤 睑黄瘤 结节性黄瘤 发疹性黄瘤 腱黄瘤 掌黄瘤及播散性黄瘤病 黄色瘤 家族性高胆固醇血症 FH 病因常染色体显性遗传性疾患 LDL受体基因异常临床表现血清TC和LDL C水平明显增高 血清TG可正常或稍高成人血清TC水平 7 8mmol L 300mg dl 16岁前青少年血清TC水平 6 7mmol L 260mg dl 血清LDL C水平 4 9mmol L 190mg dl 腱黄瘤和早发冠心病诊断根据上述特点 结合患者高胆固醇血症的家族史 原发性高脂蛋白血症的诊断 型高脂蛋白血症病因常染色体隐性遗传 纯合子载脂蛋白E ApoE2 2 基因型临床表现 血清TC和TG水平明显升高TC8 16mmol L 300 600mg dlTG6 12mmol L 500 1000mg dl 早发睑黄瘤和皮肤黄色瘤 早发冠心病和周围血管病诊断超速离心法测定TC TG 比值相对较高基因分析证实ApoE E2 2 纯合子 原发性高脂蛋白血症的诊断 乳糜微粒血症病因罕见的常染色体显性遗传病 脂蛋白脂酶缺乏或ApoC 缺乏临床表现血清TG水平明显增高可高达22mmol L 2000mg dl 血清TC水平轻度增高反复不明原因的腹痛 反复发作胰腺炎 肝脾肿大和暴发性黄色瘤实验室诊断脂肪清除试验测定静脉注射肝素后的LPL降解活性测定血清ApoC 水平 原发性高脂蛋白血症的诊断 脂肪清除试验 试验方法 每天食用仅含5g脂肪的等热量膳食 3天内CM消失 血清TG水平下降80 为阳性 家族性高甘油三酯血症病因常染色体显性遗传性疾患临床表现血清TG中至重度增高 6 12mmol L 500 1000mg dl 严重者常并存有糖尿病 肥胖 过量饮酒和妇女口服避孕药等诊断家族其他成员有相似的高脂蛋白血症 原发性高脂蛋白血症的诊断 普通 多基因的 高胆固醇血症病因多个基因与环境因素之间相互作用的结果临床表现血清TC水平轻至中度升高无黄色瘤诊断有赖于排除其他各种脂质代谢紊乱 第十二章脂蛋白代谢紊乱 原发性高脂蛋白血症的诊断 糖尿病继发高脂蛋白血症80 死于糖尿病者有动脉粥样硬化75 为冠状动脉粥样硬化25 为脑动脉或周围血管病 75 住院的糖尿病患者并发有动脉粥样硬化 50 新诊断的2型糖尿病者有冠心病 继发性高脂蛋白血症的诊断 糖尿病继发高脂蛋白血症第一型典型的 糖尿病性 高甘油三酯血症 血清VLDL水平增高 甚至见乳糜微粒 TG可高达28mmol L 疹状黄色瘤 脂血性视网膜病 对无脂膳食和胰岛素的治疗反应良好第二型血清VLDL增高 但无乳糜微粒第三型VLDL轻至中度增高 多见于肥胖者 糖尿病控制后血清TG下降可接近正常 继发性高脂蛋白血症的诊断 肥胖继发高脂蛋白血症肥胖是指体内脂肪过多的堆积 体重超过标准体重20 者 肥胖分为单纯性肥胖和继发性肥胖两类 单纯性肥胖多发生在过量摄食及较少运动者 继发性肥胖多继发于内分泌代谢紊乱性疾病 如下丘脑或垂体 胰原性疾病等 肥胖时 FFA增加与胰岛素抵抗促使胰岛素分泌亢进 而引起TG水平升高 导致VLDL TG和sLDL增加 继发性高脂蛋白血症的诊断 Quetelet指数定义为 BMI 体重 kg 身高 m 2 此公式已被广泛采用 我国成人正常体重指数 BMI kg m2 为19 24 BMI 24为超重 28为肥胖中心型肥胖判断标准WHO 1999年 腰 臀比 男性 0 90 女性 0 85 和 或体重指数BMI 30 NCEPATP 2001年 腰围 男性 102cm 女性 88cmNCEP 美国国家胆固醇教育计划 NationalCholesterolEducationProgram ATP 成人治疗指导原则第3次报告 AdultTreatmentPanel 肥胖的诊断 甲状腺机能减低继发高脂蛋白血症由于VLDL和IDL降解减少 致血清LDL水平增高 主要表现为 a型肾脏疾患继发高脂蛋白血症尿毒症时由于脂蛋白脂酶活性降低 表现为IV型高脂蛋白血症肾病综合征时肝脏分泌LDL增多和VLDL降解减少 表现为 a或 b型 继发性高脂蛋白血症的诊断 酗酒继发高脂蛋白血症每日大量饮酒可产生高甘油三酯血症 严重者可伴疹状黄色瘤 脂血性视网膜病 甚至胰腺炎口服避孕药继发高脂蛋白血症含雌激素的口服避孕药可增加肝脏分泌VLDL 大多数妇女因同时也伴有VLDL降解增加 一般血脂变化不大 少数妇女可出现血清TG水平明显增高 停药后增高的TG可恢复 继发性高脂蛋白血症的诊断 基础值偏高可能是由于人体内胆固醇转化为胆汁酸延缓 肝内胆固醇含量升高 继而抑制LDL受体活性 高胆固醇摄入可能与肝脏胆固醇含量增加 LDL受体合成减少有关 高饱和脂肪酸摄入确切的机理尚不清楚 可能与饱和脂肪酸抑制LDL受体活性有关 临界高胆固醇血症的病因 体重增加体重增加可致胆固醇升高 肥胖促进肝脏输出含ApoB的脂蛋白 继而使LDL生成增加 肥胖使全身的胆固醇合成增加 抑制LDL R的合成 年龄效应老年人的LDL R活性减退 LDL分解代谢率降低 女性更年期影响雌激素能增加LDL R的活性 由于绝经后体内雌激素减少导致胆固醇水平升高 临界高胆固醇血症的病因 指血浆胆固醇浓度为6 21 7 49mmol L 240 289mg dl 或LDL C4 15 5 41mmol L 160 209mg dl 大多数轻度高胆固醇血症的病人 可能是由于上述临界高胆固醇血症的原因所致 同时合并有遗传基因的异常 使体内LDL分解代谢速率降低 LDL合成增加或LDL结构改变 轻度高胆固醇血症的病因 指血浆胆固醇浓度超过7 51mmol L 290mg dl 或LDL C大于5 44mmol L 210mg dl 重度高胆固醇血症的最好例子是杂合子型家族性高胆固醇血症 FH 在一般人群中 杂合子型FH的发病率为1 500 而重度高胆固醇血症在成人中则为5 100 重度高胆固醇血症的病因 重度高胆固醇血症是下列多种因素共同所致 LDL分解代谢减低 LDL产生增加 LDL ApoB代谢缺陷 LDL颗粒富含胆固醇酯 另外还有上述引起临界高胆固醇血症的原因 大多数重度高胆固醇血症很可能是多基因缺陷与环境因素共同作用所致 重度高胆固醇血症的病因 凡引起血浆中CM和 或VLDL升高的原因均可导致高甘油三酯血症 许多代谢性疾病 某些疾病状态 激素和药物等都可引起高甘油三酯血症 这些一般称为继发性高甘油三酯血症 高甘油三酯血症的病因 进食高糖 可致血糖升高 剌激胰岛素分泌增加 出现高胰岛素血症 后者可促进肝脏合成TG和VLDL增加 因而引起血浆TG浓度升高 此外 高糖膳食还可诱发ApoC 基因表达增加 使血浆ApoC 浓度增高 已知ApoC 是LPL的抑制因子 血浆中ApoC 增高可造成LPL的活性降低 继而影响CM和VLDL中TG的水解 引起高甘油三酯血症 高甘油三酯血症的病因 饮酒可增加体内脂质的合成率 减少氧化脂肪酸的比例 并增加酯化脂肪酸的比例 此外 酒精还可降低LPL的活性 而使TG分解代谢减慢 吸烟也可增加血浆TG水平 吸烟可使血浆TG水平升高9 1 然而戒烟后多数人有暂时性体重增加 可能与脂肪组织中LPL活性短暂上升有关 此时应注意控制体重 以防体重增加而造成TG浓度升高 高甘油三酯血症的病因 缺乏体育锻炼可使血浆TG水平升高 因为锻炼可增高LPL活性 升高HDL水平特别是HDL2的水平 并增高HL活性 长期坚持锻炼 还可使外源性TG从血浆中清除增加 高甘油三酯血症的病因 基因异常所致血浆TG水平升高 包括以下情况 1 CM和VLDL装配的基因异常 由于ApoB在剪接过程中有基因缺陷 造成CM和VLDL的装配异常 由此而引这两种脂蛋白的代谢异常 2 LPL和ApoC 基因异常 血浆CM和VLDL中的TG有效地水解需要LPL和其辅因子ApoC 参与 LPL和ApoC 的基因缺陷将导致TG水解障碍 因而引起严重的高甘油三酯血症 高甘油三酯血症的病因 3 ApoE基因异常 ApoE2与LDL R LRP两种受体的结合力都差 因而造成CM和VLDL残粒的分解代谢障碍 所以 2等位基因携带者血浆中CM和VLDL残粒浓度增加 因而常有高甘油三酯血症 高甘油三酯血症的病因 返回章目录 第三节脂代谢紊乱及动脉粥样硬化 动脉粥样硬化 atherosclerosis AS 是指动脉内膜的脂质 血液成分的沉积 平滑肌细胞及胶原纤维增生 伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程 AS主要损伤动脉壁的内膜 严重时累及中膜 最常受累的是主动脉 冠状动脉 脑动脉 肾动脉及周围动脉 动脉粥样硬化 炎性学说脂源性学说内皮细胞损伤学说受体缺失学说细胞因子学说病毒学说癌基因学说 动脉粥样硬化的发病机制 高血压 年龄 冠心病家族史 血脂紊乱 吸烟 糖尿病 不可改变的 可改变的 NCEPCirculation1994 89 1329 1445 EurHeartJ1994 15 1300 1331 WoodDetal EurHeartJ1998 19 1434 1503 冠心病 冠心病的主要危险因素 血清TC在4 5mmol L以下冠心病 coronaryheartdisease CHD 冠状动脉性心脏病 较少 CHD患者血清TC多数在5 0 6 5mmol L 水平越高 CHD发病越多越早 血清胆固醇每降低1 CHD的危险性可减少2 高胆固醇血症与AS关系 LowerCholesterolLevelsAssociatedWithLowerCHDRisk 0 25 50 75 100 125 150 204 205 234 235 264 265 294 295 CastelliWP AmJMed 1984 76 4 12 CHDIncidenceper1000 SerumCholesterol mg 100mL TheFraminghamHeartStudy 胆固醇与冠心病的相关性 流行病学研究 饮食中脂肪以甘油三酯 TG 存在 吸收后以CM的形式循环于血中 餐后大约12h后从血中清除 血TG恢复至原有水平 TG以VLDL的形式循环于血中 VLDL如转变为小而密的LDL则致AS能力增高 血TG 2mmol L并伴有LDL C高或HDL C低则CHD危险性增加 高甘油三酯血症与AS关系 血浆TG升高伴随有CHD发生率和死亡率明显增加 荟萃分析 meta分析 表明TG是CHD的危险因素 并且显示TG与CHD的密切联系并不受血浆HDL C水平影响 冠脉造影研究观察到富含甘油三酯脂蛋白 triglyceride richlipoproteins TRLs 与冠脉狭窄程度呈显著正相关 支持TRLs在冠脉粥样硬化病变进展中起重要作用 可能作用于AS病变的早期 高甘油三酯血症与AS关系 富含甘油三酯脂蛋白 TRLs 包括CM和VLDL及其残粒 CM和VLDL颗粒太大 难直接通过内膜进入动脉内皮下层 VLDL残粒或IDL有可能进入动脉内皮下层 CM和VLDL很可能是间接地致动脉粥样硬化的作用 HDL 低 sLDL增多 促血凝 TRLs与AS HDL中主要的Apo为ApoA 动物试验证实 注射ApoA 可阻止动脉粥样硬化的发生HDL主要参与胆固醇的逆转运抑制LDL氧化稳定前列环素的活性临床试验的证据 ARIC 社区人群动脉粥样硬化发病风险 atherosclerosisriskincommunities HDL具抗动脉粥样硬化作用 LDL颗粒小 可透过内膜 进入动脉内皮下层 可被巨噬细胞摄入后 变成泡沫细胞 后者融合并破裂 释放出大量胆固醇 构成粥样斑块核心 脂质池 的主要成份 LDL与动脉粥样硬化 证据 动物试验细胞学研究流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究尤其是近年发表的临床试验结果也一致表明 降低LDL C能明显减少冠心病的危险性 降低LDL C是防治冠心病的首要目标 ATP 4 50 2 85 1 80 1 15 0 75 2 35 2 85 3 35 3 85 4 35 4 85 LDLCholesterol ARICStudyMen RelativeRiskofCHD Adjustedforageandrace12 yearfollow upn 5432 AdaptedfromSharrettAR etal Circulation 2001 104 1108 1113 mmol L 91 110 130 149 168 188 mg dL IncreasedRelativeRiskofCHDAssociatedWithIncreasingLDLLevels 颗粒较小而密度较高的LDL smalldensyLDL sLDL即小而密LDL 每一个体都有sLDL 只是各自所占比例不同 受血浆TG浓度 尤其是轻至中度高TG血症 的影响较大 血浆TG高 LDL中所含TG增多 受LPL的作用后 LDL颗粒变小 sLDL 高水平小而密LDL颗粒增加心肌梗死的危险性 KraussRMetal Circulation 1994 90 4 part2 1 460 sLDL 不易被受体识别和清除 在血浆中半衰期较长 已经证实含TG较多的sLDL与经典LDL R亲和力下降 而易通过清道夫受体进行分解 比大而轻的LDL更易渗入动脉壁并沉积在粥样斑块中 还有促进粥样斑块破裂的作用 更易被氧化修饰 氧化LDL具有内皮毒性 第十二章脂蛋白代谢紊乱 sLDL致动脉粥样硬化可能机理 sLDL检测方法 超速离心法和梯度凝胶电泳法 费用高 结果重复性差 sLDL与LDL C有直接的联系 无直接针对sLDL治疗的调脂药 有关sLDL临床存在的问题 Lp a 是AS的独立危险因素 在早期病损中 Lp a 上调粘附分子的表达并促进有关炎性细胞浸润 Lp a 与PLG竞争性结合纤维蛋白并聚集陷入病损区的栓子中 Lp a 与AS 在疾病中期 Lp a 竞争性抑制t pA tissueplasminogenactivator 组织型纤维蛋白溶酶原激活物 对纤维蛋白原的激活和其与细胞的结合 干扰纤维蛋白的生成 转移生长因子 1 transforminggrowthfactor 1 TGF b1 活性下降 导致平滑肌细胞浸润与增殖 Lp a 绝大部分与病损组分非常紧密地结合 Lp a 聚集到病损处增加了局部胆固醇的沉积 有促进AS发展的作用 有人认为Lp a 可能不直接引起动脉粥样硬化 而是经过某种形式的修饰以后才具有致动脉粥样硬化的作用 Lp a 与AS 通过清道夫受体途径 使巨噬细胞 M 内胆固醇大量堆积形成泡沫细胞 此外ox LDL还能通过 碰撞 细胞膜使一些更具有极性的氧化脂质直接进入细胞 抑制HDL合成 降低HDL浓度 使HDL中抗氧化活性酶浓度下降 对内皮细胞 平滑肌细胞有较强毒性 并将炎性过程自我扩展 ox LDL与AS 对循环中的单核细胞有趋化作用 对组织中的巨噬细胞的趋化性有抑制作用 对血小板及凝血系统的作用 促使凝血酶形成 引起血小板聚集 促使血栓形成 ox LDL对M 有毒性 能放大炎性反应并形成进展性斑块的坏死核心 大量细胞外基质的生成和细胞外脂质在坏死中心蓄积 成为AS进一步发展的条件 ox LDL能刺激有丝分裂原激活的蛋白激酶 MAPK 的活性 刺激平滑肌生长 还能介导成纤维生长因子 1的释放 促进纤维沉积 ox LDL与AS 返回章目录 第四节血脂测定的临床应用与血脂异常的防治 一 血脂测定项目的合理选择 总胆固醇 totalcholesterol TC 甘油三酯 triglyceride TG 高密度脂蛋白 胆固醇 highdenselipoproteincholesterol HDL C 低密度脂蛋白 胆固醇 lowdenselipoproteincholesterol LDL C 载脂蛋白A1 apolipoproteinA1 ApoA1 载脂蛋白B apolipoproteinB ApoB 临床血脂分析项目 脂蛋白 a lipoprotein a 高密度脂蛋白亚型分析 HDLsubclasses 载脂蛋白A2 C2 C3 E ApoA2 C2 C3 E 氧化的低密度脂蛋白 oxidizedLDL oxLDL 脂蛋白电泳 lipoproteinelectrophoresis 脂蛋白胆固醇电泳 脂蛋白甘油三酯电泳 低密度脂蛋白亚型电泳分析 LDLsubclasses smalldenseLDL 小而密的LDL 临床血脂分析项目 胆固醇酯转运蛋白 cholesterylestertransferprotein CETP 富含甘油三酯脂蛋白 富含甘油三酯脂蛋白残粒 triglyceriderichlipoproteins TRLs TRLremnants 载脂蛋白E基因型 表型 ApoEgenotype phenotype 载脂蛋白B基因型 ApoBgenotype 低密度脂蛋白受体基因型 LDLRgenotype 多为研究用 临床血脂分析项目 临床常规 包括体检 血脂检查应至少选择TC TG HDL C及LDL C这四项 只测定TC TG不能反映患者基本血脂情况 血脂项目的合理选择与应用 考虑加测ApoAI ApoB的情况 未确定有危险因素的心脑血管病患者 常规血脂项目正常者 中青年心脑血管病患者 早发动脉粥样硬化家族史者 家族成员中有低ApoAI或高ApoB者 高甘油三酯患者 血脂项目的合理选择与应用 考虑测定Lp a 的情况 未确定有危险因素的心脑血管病患者 常规血脂项目正常者 中青年心脑血管病患者 早发动脉粥样硬化家族史者 家族成员中有高Lp a 者 血脂项目的合理选择与应用 已有冠心病 脑血管病或周围AS病者 有高血压 糖尿病 肥胖 吸烟者 有冠心病或AS家族史者 尤其是直系亲属中有早发病或早病死者 有黄瘤 黄疣 者 有家族性高脂蛋白血症者 以下可考虑作为接受血脂检查的对象 1 40岁以上男性 2 绝经期后女性 应接受血脂检查的对象 成人 二 血脂异常的检出 119 因为各国 各地区血脂水平不同 如果以统计学方法制定参考范围 则各地有各自的高血脂标准 近20年以来国内外主张以显著增高冠心病危险水平作为血脂水平异常划分标准 同时也根据危险水平进行干预及制定治疗目标 建议 采用 中国成人血脂异常防治指南 2007 的标准 血脂异常水平的划分 血脂测定的医学决定水平 mmol L mg dl 121 我国血脂分层切点 2007 中国成人血脂异常防治指南 2007 NCEP ATP 2001 血脂水平分类 JAMA 2001 285 19 2486 2497 注 不用 参考值 可用 期望值 临界范围 对检验报告单上血脂 参考范围 的建议 四 血脂异常的治疗 目前国内外血脂异常的治疗方案主要包括 非药物治疗药物治疗 在非药物治疗中 尤其强调治疗性生活方式改变 TherapeuticLife styleChange TLC 的重要性 TLC定义 针对已明确的可改变的危险因素如饮食 缺乏体力活动和肥胖 采取积极的生活方式改善措施 TLC被誉为是最经济有效的降低LDL C的方法 内容包括 饮食调节 减少饱和脂肪酸和CH的摄入 饱和脂肪 7 总cal 胆固醇 200mg d 增加植物固醇和可溶性纤维的摄入 植物固醇2g d 可溶性纤维10 25g d 一 非药物治疗 TLC 饮食调节方式还包括 控制总热卡量适当增加蛋白质和碳水化合物的比例减少饮酒和戒烈性酒限制食盐量 一 非药物治疗 TLC 其他非药物治疗措施 减轻体重 增加有规律的体力运动 采取针对其他心血管病危险因素的措施 一 非药物治疗 TLC 开始TLC后 6周随访一次 12周后 每3 6个月随访一次 一级预防 适用于不能进行饮食及非调脂药治疗或治疗后疗效不满意的对象 以TC与LDL C水平及是否同时并存冠心病为判断基础 1 无冠心病时危险因子TC 6 24mmol L 240mg dl LDL C 4 16mmol L 160mg dl 2 有冠心病时危险因子TC 5 72mmol L 220mg dl LDL C 3 64mmol L 140mg dl 二级预防TC 5 20mmol L 200mg dl LDL C 3 12mmol L 120mg dl 二 药物治疗 经调整膳食和改善生活方式血清脂质水平仍明显异常者应考虑使用调脂药物 药物治疗期间仍应坚持调整膳食及改善生活方式 控制冠心病的其他危险因素 药物治疗的一般原则 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL C值及其目标值mmol L mg dl 上述表格单位mmol L mg dl 极高危病人 缺血性心血管疾病 CHD 1 急性冠脉综合征2 糖尿病 知识拓展 高危 中危 低危 冠心病同等危险性情况 等危症 CHDriskequivalents 包括 1 有其他临床表现的动脉粥样硬化 包括周围动脉疾病 腹主动脉瘤和症状性颈动脉病等 2 糖尿病 3 存在多项危险因素且预计10年冠心病危险性 20 明确规定降LDL C治疗 2 59mmol L以下 为冠心病防治的首要目标 还提出应将具有冠心病等危症的个体血浆LDL C也降至2 59mmol L以下 关于NCEPATP 2001年 知识拓展 ATP 特别强调代谢综合征 将其作为降低冠心病危险的第二治疗目标 1999年WHO定义代谢综合征 指糖耐量或空腹血糖异常 IGT或IFG 或糖尿病 和 或胰岛素抵抗 并伴有以下两项或两项以上表现 高血压 高甘油三酯 TG和 或低HDL C 中心性肥胖 腰 臀比 男性 0 90 女性 0 85 和 或BMI 30 微量白蛋白尿 提出用非 HDL C non HDL C VLDL C LDL C或TC HDL C 这一新指标作为高TG患者的第二治疗目标具体指标 关于NCEPATP 2001年 知识拓展 当首要治疗目标已达到 但TG仍较高时 2 26mmol L 200 0mg dl 非HDL C应该作为辅助指标以监测疗效 处于TG边缘升高 1 70 2 25mmol L 150 0 199 0mg dl 的患者 ATP 主要推荐治疗性生活方式改变 TLC 不需要计算非HDL C 关于NCEPATP 2001年 知识拓展 可选药物种类及用法 HMG CoA还原酶抑制剂 他汀类 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀和氟伐他汀等 胆酸隔置剂考来烯胺 考来替哌等 贝丁酸类 贝特类 非诺贝特 苯扎贝特和吉非罗齐等 烟酸类烟酸 阿西莫司等 二 药物治疗 常用调脂药物 他汀类这类药物的降胆固醇作用最强 常规剂量下可使血浆TC降低20 40 同时也能降低TG20 左右 升高HDL C10 左右 本类药物适合于高胆固醇血症或以胆固醇升高为主的混合型高脂蛋白血症 二 药物治疗 常用调脂药物 苯氧芳酸类或称贝特类 fibrates 这类制剂能增强LPL的活性 加速VLDL分解代谢 并能抑制肝脏中VLDL的合成和分泌 这类药物可降低TG22 43 而降低TC仅为6 15 并有不同程度升高HDL C的作用 适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂蛋白血症 二 药物治疗 常用调脂药物 胆汁酸螯合剂 bileacidsequestrants 为一类碱性阴离子交换树脂 在肠道内与胆酸呈不可逆结合 因而阻碍胆固醇从肠道吸收 造成肝细胞内胆固醇减少 反馈性上调肝细胞表面LDL受体 加速血浆LDL分解代谢 本类药物可使血浆TC水平降低15 20 但对甘油三酯无作用 故仅适应于单纯高胆固醇血症者 二 药物治疗 常用调脂药物 烟酸 nicotinicacid niacin 及其衍生物能抑制脂肪组织中的脂解作用 并减少肝脏中VLDL合成和分泌 每天服用烟酸3 6g 可使血浆TC降低10 15 甘油三酯降低26 HDL C稍有增高 适应于高胆固醇血症和 或高甘油三酯血症 二 药物治疗 常用调脂药物 鱼油制剂 fishoil 国内临床上应用的鱼油制剂有多烯康 脉络康及鱼烯康制剂 用量为1 8g 每天3次 主要含二十碳五烯酸 EPA 和二十二碳六烯酸 DHA 其降低血脂的作用机理尚不十分清楚 可能与抑制肝脏合成VLDL有关 鱼油制剂主要是降低TG 并有升高HDL C的作用 主要用于高甘油三酯血症 其他 包括弹性酶 elastase 普罗布考 probucol 泛硫乙胺 pantethine 等 这些药物的降脂作用机理均不明确 二 药物治疗 常用调脂药物 单纯性高胆固醇血症 指血浆chol水平高于正常 而血浆TG则正常 可选用胆酸螯合剂 HMG CoA还原酶抑制剂 普鲁布考 弹性酶和烟酸 其中以HMG CoA还原酶抑制剂为最佳选择 调脂药物的合理选择 单纯性高甘油三酯血症 轻至中度高甘油三酯血症常可通过饮食治疗使血浆甘油三酯水平降至正常 不必进行药物治疗 而对于中度以上的高甘油三酯血症 则可选用鱼油制剂和苯氧芳酸类调脂药物 调脂药物的合理选择 混合型高脂蛋白血症是指既有血浆chol水平升高又有血浆TG水平升高 这种情况还可分为两种亚型 以chol升高为主或是以TG升高为主 是以chol升高为主 则首选HMG CoA还原酶抑制剂 如果是以TG升高为主 则可先试用苯氧芳酸类 烟酸类制剂对于这种类型血脂异常也较为适合 调脂药物的合理选择 联合用药对于严重的高脂蛋白血症患者 单用一种调脂药 可能难以达到理想的调脂效果 这时可考虑采用联合用药 简单说来 只要不是同一类调脂药物 均可考虑联合用药 调脂药物的合理选择 临床上常采用联合用药是 对于严重高胆固醇血症 若单种药物的降脂效果不理想 可采用HMG CoA还原酶抑制剂 胆酸螯合剂或 烟酸或 苯氧芳酸制剂 对于重度高甘油三酯血症者 可采用鱼油 苯氧芳酸类 调脂药物的合理选择 血脂异常的治疗一般需要长期坚持 方可获得明显的临床疗效 服药期间应定期随诊 在开始药物治疗后4 6周内 应复查血浆chol TG和HDL C 根据血脂改变而调整用药 调脂药物使用注意事项 若经治疗后血脂已降至正常 则继续用药 以后每3 6月复查血脂 并同时复查肝 肾功能和测CK AST等 如果血脂未能降至正常 则应改用其他药物 也可考虑联合用药 调脂药物使用注意事项 返回章目录 第五节血脂和脂蛋白的测定方法 化学法 参考方法 化学抽提法 ALBK法 CDC 1952 正己烷抽提 L B反应显色法 用于常规测定方法评价与监控及参考血清定值 国内由卫生部北京老年医学研究所生化室建立的高效液相层析法 HPLC法 也推荐作为我国TC测定的参考方法 一 血清TC测定 酶法 CHOD PAP法 原理CholesterolEsters H2OCholesterolEsteraseCholesterol FattyAcidsCholesterol O2CholesterolOxidase 4 Cholesten 3 one H2O22H2O2 Phenol 4 AminoantipyrinePeroxidaseChromogen 4H2O计算TC mmol L A500nm测定 A500nm校准 校准血清TC浓度 mmol L 注 CHOD PAP法即胆固醇氧化酶 过氧化物酶 4 氨基安替比林和酚法 血清TC测定的常规方法 routinemethod 高胆固醇血症是动脉粥样硬化的重要危险因素 血清TC在4 5mmol L以下冠心病 CHD 较少 CHD患者血清TC多数在5 0 6 5mmol L 水平越高 CHD发病越多越早 血清胆固醇每降低1 CHD的危险性可减少2 TC的临床意