毒理学基础绪论

第一章绪论 GUANGXIMEDICALUNIVERSITYSCHOOLOFPUBLICHEALTH 目录 第一节概述第二节毒理学与其他医药学分支学科的关系第三节毒理学基本概念第四节毒理学的过去 现在和未来 第一节概述 毒理学 toxicology 是研究外源性因素 化学 物理 生物因素 对生物体和环境生态系统的损害效应 作用机制以及防治措施的综合性学科 其具有涉及多个学科 多元与集成 基础与应用 学术研究与管理服务并重的特点 毒理学的基本任务是发现毒性 研究机制 科学管理 以达到预防的目的 一 毒理学研究领域 一 描述毒理学描述毒理学是利用毒理学基本原理和方法 探讨外源化学物对生物体损害作用 且描述和鉴定其毒性 其主要任务是毒性鉴定 发现和描述毒性 它通过观察和识别外源化学物对人体和环境的影响 包括用动物实验预测外源化学物的潜在危害和对接触人群的直接观察 为外源化学物的安全性评价和管理提供科学依据 二 机制毒理学机制毒理学是在描述毒理学的基础上 采用细胞或分子生物学 生物化学 生理学 病理学 药理学 毒理基因组学 基因组学 转录组学 蛋白组学 代谢组学 生物信息学 等方法或技术平台 从生物体整体 器官 细胞 亚细胞和分子水平揭示外源性因素损害生物体的作用机制 机制毒理学的主要应用 1 研制解毒剂2 验证在人类 实验动物都发现的毒效应3 排除发生在实验动物而与人类可能无关的毒效应4 研发 生产较为安全的药物 指导临床合理治疗疾病5 老药新用治疗中毒6 促进基础学科研究的发展 三 管理毒理学管理毒理学是将毒理学的原理 技术和研究结果应用于化学物质的管理 以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的 描述或机制毒理学工作者的任务主要是给管理毒理学工作者提供有关化学品的毒理学资料和危险度评定 管理毒理学工作者则以此为依据 结合其它有关因素和实际情况 制订有关管理毒理学的法规 对化学品进行卫生管理 例 1956年 美国FDA对沙利度胺是否可以进入市场进行了冗长 繁琐的准入调查 FDA官员认为 沙利度胺动物实验获得的药理活性与人体实验结果差异太大 动物实验的毒理学数据不可靠 因此不同意沙利度胺进入美国市场 美国官方应用管理毒理学成功地防止 沙利度胺 事件殃及美国 二 研究方法毒理学研究方法包括实验研究和人群调查 一 实验研究1 体内试验又称整体动物试验 是以整体实验动物为模型来观察实验动物接触外源化学物后产生的毒效应 试验的结果可外推至人 2 体外试验利用游离器官 培养的细胞 细胞器进行毒理学研究 在外源化学物毒性筛选 毒作用机制和代谢转化研究方面优越性较大 可严格控制实验条件 减少实验动物的使用 实验简便和易于利用人体细胞等 例 体外染锰使原代培养海马神经元存活率和线粒体膜电位下降 神经元凋亡率升高 提示锰的体外海马神经元毒性明显 但是 观察不到PAS Na对锰的体外海马神经元毒性有干预作用 其原因可能与体内外作用环境不一有关 二 人群调查1 流行病学调查采用流行病学方法调查环境 职业外源化学物或偶然发生的意外事故对人群的影响 对确定人体受损程度有十分重要的价值 其缺点是 观察外源化学 物理及生物因素暴露人群的毒性效应大多数为慢性毒性效应 尤其是人类致癌物质其致癌效应所需的时间较长 暴露人群的观察指标大多是非特异性的 需要足够的样本量与对照人群比较 外源性因素复杂 种类繁多 多种因素可能有联合作用 难以确定特定的毒性效应及其因果关系 例 20世纪60年代 湖北省汉川 污阳 鄂城等产棉区发生一种原因不明 以皮肤烧热 无汗和生殖系统受损为主要临床表现的疾病 俗称 烧热病 结果发现 食用未经妥善处理的粗制棉子油或榨油后的棉饼粕可引起中毒 而吃精制棉油 经加碱处理 的人没有患病 令人感兴趣的是 病区嫁到外地的姑娘多能生育 外地嫁到病区的姑娘大多不能生育 说明棉子有抗男性生育成分 动物实验显示棉酚是主要有毒成分 在这基础上成功地研制出一种口服男用避孕药 2 受控的临床研究又称志愿者试验 是在志愿者知情同意 不损害健康和不违背医学伦理前提下进行的临床研究 例 2007年 美国默克制药公司组织数千来自美国 秘鲁 巴西 多米尼加共和国 海地 牙买加 澳大利亚和南非等地志愿者参加的艾滋病疫苗临床试验 结果显示该疫苗不能阻止艾滋病的传播 受控的临床研究可获得动物实验难以获得的资料 使动物实验结果外推到人的不确定性降低 3 中毒的临床观察指在毒物 药物中毒救治或新药研发过程中出现中毒的临床观察 常见于偶然发生的事故 如误服 自杀 毒性灾害等 通过急性中毒事故的处理和治疗 可直接观察到中毒症状 毒效应的可能靶器官 第二节毒理学与其他医药学分支学科的关系 一 毒理学在临床医学中的应用1 作为临床诊断的参考2 加深对毒物危害的认识3 提高临床诊疗水平 1 化学中毒病因分析 2 化学中毒事故救治 二 毒理学在预防医学中的应用 一 毒理学在环境卫生领域的应用1 阐明肺癌高发病因2 监测和评价环境质量3 毒性评定和安全性评价4 制订环境卫生标准的重要手段 二 毒理学在职业卫生领域的应用1 识别职业有害因素2 职业有害因素的评价 预测与控制 三 毒理学在食品卫生领域的应用利用食品毒理学实验方法 研究食品中外源化学物的来源 性质 不良或有益作用及其机制 确定其安全限量和评价食品的安全性 确保人类健康 综上 卫生毒理学分支的研究对象 手段基本相同 只是危险度管理的暴露人群特征不同而已 三 毒理学在法医学 放射医学 药物学中的应用1 法医毒理学是主要应用毒理学和有关学科的理论及其技术 研究与法律有关的自杀 他杀 意外或灾害事故 药物滥用 环境污染和医源性药物引起中毒的一门学科 2 放射毒理学是应用毒理学方法研究放射性核素对人体健康的影响及其机制的学科 主要通过核试验及动物试验来研究核污染的毒作用 3 药物毒理学是研究药物在一定条件下 可能对机体造成的损害作用及其机制的一门科学 是毒理学的一个分支学科 在新药临床前安全性评价 临床试验 及临床合理用药方面有广泛的应用 第三节毒理学基本概念 一 毒物 毒性及毒效应 一 毒物毒物 poison 指在一定条件下 较少的剂量可损伤机体的物质 常见的毒物分为 工业毒物 环境污染物 食品中有毒成分 日用品的有害成分 农用化学物 医用药物 生物毒素 toxin 军事毒物 放射性核素 二 毒性毒性 toxicity 指化学物能够损害机体的固有能力 化学物的毒性取决于其化学结构 结构不同毒性不同 在同等剂量下 一种化学物对机体的损害能力越大 其毒性越高 化学物的毒性大小也是相对的 三 毒效应毒效应 toxiceffect 又称为毒作用 指毒物或药物使机体产生的有害生物学变化 如机体负荷增加 微小的生理和生化改变 亚临床改变现 临床中毒甚至死亡等效应 化学物毒效应可按其作用特点 时间 部位和中毒表现分类 1 局部与全身毒效应2 速发性与迟发性效应3 可逆与不可逆效应4 过敏性反应5 特异体质反应 四 非损害效应与损害效应1 非损害效应指机体发生的生物学变化在适应代偿能力范围内 对其他外界不良因素的易感性也不增高 2 损害效应指影响机体行为的生物化学改变 功能紊乱或病理性损害 或对外界环境应激反应的能力降低 损害效应是外源化学物毒性的具体表现 是毒理学的主要研究对象 五 毒效应谱毒效应谱 spectrumoftoxiceffects 指机体接触外源化学物后 随着剂量增加而出现的一系列生物学效应 包括 机体对外源化学物的负荷增加 意义不明的生理和生化改变 亚临床改变 临床中毒 甚至死亡 二 生物学标志生物学标志 biomarker 指对通过生物学屏障进入组织或体液的外源化学物或其生物学后果的检测指标 可分为暴露生物学标志 效应生物学标志和易感性生物学标志 生物学标志包括暴露生物学标志 效应生物学标志 易感性生物学标志三种 1 暴露生物学标志 biomarkerofexposure 指组织 体液或排泄物的外源化学物及其代谢产物 或与内源性物质反应的产物检测值 作为内剂量 吸收剂量 靶剂量或生物效应剂量的指标 提供与外源化学物暴露有关的信息 2 效应生物学标志 biomarkerofeffect 指反映机体生理 生化 行为或其它改变的指标 包括反映早期生物效应 结构和 或 功能改变标志 疾病等三类标志 提示与不同靶剂量外源化学物或其代谢物有关的健康有害效应信息 3 易感性生物学标志 biomarkerofsusceptibility 指反映个体对外源化学物的生物易感性指标 或反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标 三 剂量和剂量 反应关系 一 剂量是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素 指机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量 外剂量 也可指外源化学物被吸收入血的量 内剂量 或到达靶器官并与其相互作用的量 靶剂量 生物有效剂量 二 效应与反应效应 effect 指机体接触一定剂量外源化学物引起的生物学效应 又称量化效应 gradedeffect 该变化程度用计量单位表示 如某种有机磷农药抑制血胆碱酯酶活性 可用酶活性单位的测定值表示 反应 response 指接触一定剂量的外源化学物后 出现某种生物学效应及达到一定强度的个体在群体中所占的比例 通常以 或比值表示 三 剂量 量反应关系和剂量 质反应关系剂量 量反应关系 gradeddose responserelationship 表示化学物剂量与个体发生的量化效应 强度关系 如红细胞中碳氧血红蛋白含量随空气CO浓度增加而升高 剂量 质反应关系 quantaldose responserelationship 表示化学物剂量与某一群体中质化效应 发生率的关系 剂量 效应或反应有直线型 S 形 抛物线型 指数型 双型 干扰型等6种类型曲线 1 直线型效应或反应强度与剂量呈直线或正比例关系 图1 1 图1 1直线型 2 S 形曲线低剂量的效应或反应强度随着剂量增加而缓慢增高 较高剂量的效应或反应强度随着剂量增加而快速增加 但继续增加剂量时 效应或反应强度增高则趋向缓慢 呈 S 形曲线 图1 2 1 3 图1 2对称S形曲线图1 3非对称S形曲线 3 干扰曲线毒物致死作用或对细胞生长抑制作用有时可干扰曲线 中途改变其形态甚至中断 图1 4 图1 4受干扰的曲线 四 剂量 反应曲线的转换为通过数学的方法更加准确地计算LD50等重要的毒理学参数 得出曲线的斜率 有必要将S形曲线转换为直线 图1 5S形曲线向直线的转换 转换而来的直线可以建立数学方程 计算出各剂量对应的反应率及曲线斜率 LD50 TD50 ED50等是引起50 反应率的一个点剂量 不能全面反映化学物质的毒性特征 而曲线斜率可反映这方面的情况 如A B化学物的LD50一样 其曲线斜率不同 图1 6 图1 6两种化学物毒性的比较 A曲线斜率小 较大的剂量才引起较高的死亡率 B曲线斜率大 较小剂量的改变化可引起较高的死亡率 在较低剂量时 A物质的危险性较大 在较高剂量时 B物质的危险性较大 四 时间 反应关系毒物对机体的毒作用除剂量 反应关系外 还与毒物引起某种反应的时间有关 即时间反应关系 一般情况下 机体接触毒物后快速出现毒作用 提示毒物被快速吸收 分布 产生直接作用 相反 则说明吸收或分布缓慢 或产生毒作用前被代谢活化 五 选择性毒性选择毒性 selectivetoxicity 指一种化学物仅对某种生物或组织器官有损害效应 而对其它生物或组织器官无害 化学物对机体有选择性毒性的原因 1 物种和细胞学的形态学差异2 不同组织器官对化学物或其代谢物亲和力和蓄积能力的差异3 化学物在体内生物转化过程的差异4 不同组织器官对化学物引起损害的修复能力差异 六 毒性参数和安全限值 一 毒性参数毒性参数包括上限参数 急性毒性试验中以死亡为终点的各项参数 和下限参数 急性 短期 亚慢性和慢性毒性试验获得的观察到有害作用最低水平 最大无有害作用剂量 1 致死剂量 1 绝对致死剂量或浓度 LD100或LC100 指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度 2 半数致死剂量或浓度 LD50或LC50 指引起一组受试实验动物半数死亡剂量或浓度 LD50是评价化学物质急性毒性大小的最重要参数 也是对不同化学物质进行急性毒性分级标准的基础 LD50数值越小 说明外源化合物毒性越强 LD50数值越大 则毒性越低 3 最小致死剂量 MLD LD01或MLC LC01 指在一组受试实验动物中 引起个别动物死亡的最小剂量或浓度 4 最大非致死剂量或浓度 MTD或LD0 指在一组受试实验动物中 不引起动物死亡的最大剂量或浓度 2 观察到有害作用的最低水平 LOAEL 指在规定的暴露条件下 外源化学物引起机体 人或实验动物 某种有害作用的最低剂量 该作用与同一物种 品系的正常 对照 机体比较有统计学意义和生物学意义差异 3 未观察到有害作用水平 NOAEL 指在规定的暴露条件下 外源化学物不引起机体 人或实验动物 可检出有害作用的最高剂量 机体可能检出形态 功能 生长 发育或寿命改变 但被判断为非损害作用 4 阈值 threshold 指一种物质使机体 人或实验动物 开始发生效应的剂量或浓度 稍低于阈值时效应不发生 而达到或稍高于阈值时效应将发生 二 安全限值 安全限值是国家颁布卫生法规的重要组成部分 是政府管理部门对人类生活 生产环境实施卫生监督及其管理的依据 是提出防治要求 评价改进