几个项目总结.doc

09/2009 12/2009肠溶型药用薄膜包衣丙烯酸树脂的乳液聚合及性能研究以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲脂和丙烯酸丁酯为共聚单体，控制三者的摩尔比，在一定条件下经乳液聚合制备只在肠液环境溶解的丙烯酸树脂引发剂过硫酸铵溶于一定量水中，MAA、MMA和BA混合在三口瓶中加入定量水后加入聚乙烯醇、碳酸氢钠和乳化剂后搅匀45一次性加入1/3的单体混合物预乳化30分钟升温至65加入1/3的引发剂，预反应20分钟同时滴加引发剂和单体11.5h单体和引发剂滴完升温至73后保温5h出料实验对以下性能进行了研究 热稳定性 离心稳定性 钙离子稳定性 冻融稳定性 转化率 膜的溶解性 膜的SEM 包衣性能 同时初步地总结了一些对反应结果影响的因素：聚合方式 引发剂用量 分子量转移剂用量 反应温度 反应时间 PH调节剂用量 单体比例 工作内容总结：1维达列汀 L-脯氨酸为原料 氯乙酰氯接上氯乙酰基 ，加N,N-二环己基二亚胺 ，碳酸氢铵 使酸变成酰胺 ， 最后 用三氟乙酸酐 使酰胺脱水生成氰基得到第一个中间体 L6。 再把两个中间体接上时做了很多次尝试，得出了结论反应时间过长会使非目标产物比例增加（金刚烷胺上接了2个中间体L6）通过降低反应温度延长反应时间的方法使目标产物比例增加，幅度不大，但是反应时间很长，切原料少量残余。（这个是我所做的最多歩的了， 我去的时候组长卡在第三步做不下去了。我看了一下文献结果他把辅料三氟乙酸酐看成了三氟乙酸。改过来后马上通了）2中间体合成：3，4二氟苯胺经过重氮化(加氟硼酸)，高温裂解，氯甲基化，氰化，水解合成2，4，5-三氟苯乙酸做这个实验的时候是有点危险的裂解时要200+的温度，这个项目做了中试，有一批料中试时有点问题就拿回来在实验室做找找问题，结果发生了2次冲料，因此有一定危险性。（另外中试时我也去车间倒班，每天12小时的白/夜两班倒一个月，没有休息，白转夜时需要上16小时）。2，3，4-三氟苯胺 为原料经过重氮化（-5到2滴加亚硝酸钠溶液，再加入氧化铜，搅拌再滴加次磷酸纳溶液），（溴化 缓慢滴加液溴）合成3，4，5-三氟溴苯 用二氯甲烷萃取 干燥这个反应就比较简单，主要对滴加时温度的控制，液溴滴加速度要很慢。最后滴加液溴完毕后应搅拌2小时左右，半小时，1小时的搅拌时间对应收率明显偏低，3小时与2小时无差距。通过这个我练习了减压蒸馏的操作。前后蒸馏了20次左右，开始其实都不懂的，自己不断试柱子高度，泵的真空度。开始用油泵出液温度太低了 20几度就开始了，当时室温都32必须不断加冰，后来换大的水环泵，在55左右稳定出液。真空度0.92最后达到99.8%的纯度，收率80%。由于组长出差，这个实验给了我一个方案后，就自己做了，虽然比较简单。每次蒸中午需要加班的。（8月当时气温38,9度，实验室无空调）3由丙酮和丙二酸为原料合成麦氏酸为托伐普坦的一个中间体5-Achloro-2-nitrobenzoic acid 加入碳酸钾 滴加硫酸二甲酯 加入回流30分钟， 倒入冰氨水中 乙酸乙酯 萃取 干燥 合成了B（Methyl 5-chloro-2-nitrobenzoate）向B的盐酸乙醇溶液中滴加SnCl2.2H2O 的乙醇溶液，加比后搅拌过夜 ，倒入冰水中用氢氧化钠 溶液调PH89下面是后面几步的原文，这个没怎么做过，没有什么能总结的Methyl 5-chloro-2-(N-p-toluenesulfonyl)aminobenzoate(4a). To a mixture of 3a (12.6 g, 67.9 mmol) in pyridine(60 mL) was added p-TsCl (15.5 g, 81.3 mmol). Themixture was stirred overnight at room temperature. Themixture was poured into ice-water, and the resultantprecipitates were collected by ltration. The ltrateswere dissolved in CH2Cl2, and the solution waswashed with dil. HCl, H2O, and dried over MgSO4. Theresidue thus obtained was puried by silica gel columnchromatography (eluent, n-hexane:AcOEt (4:1) to give4a (19.5 g, 85%) as yellow powder: 1H NMR (CDCl3) d2.37 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.40(1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.627.78 (3H, m), 7.88 (Methyl 5-chloro-2- N-(3-ethoxycarbonyl)propyl-N-p-toluenesulfonylaminobenzoate (6a). A mixture of 4a(19.5 g, 57.4 mmol), ethyl 4-bromobutylate (12.3 g,63 mmol), and K2CO3 (22.2 g, 160.6 mmol) in DMF(140 mL) was heated at 120_C for 4 h. After the reactionwas completed, the mixture was poured into ice-water,then extracted with AcOEt. The organic layer wasseparated, washed with water, and dried over MgSO4.The residue was puried by silica gel column chroma-tography (eluent, n-hexane:AcOEt-7-Chloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-p-toluenesulfonyl-1H-1-benzazepine (8a). To a heated mixture of t-BuOK(12.1 g, 108 mmol) in toluene (400mL) at 70_C wasadded portionwise 6a (24.5 g, 54 mmol). After the addi-tion was completed, the mixture was heated at reux for30 min. The mixture was cooled to room temperaturethen poured into ice-water. The extraction with CH2Cl2was successively done, and the organic layer was driedover MgSO4 and concentrated under reduced pressure toa.ord crude 7a (18.4 g) as a mixture of Me and Et esters.To the mixture (7a) thus obtained, were added AcOH(90 mL), conc. HCl (30 mL) and H2O (9mL). The mix-ture was heated at reux for 5 h and poured into ice-water. The pH value was adjusted to about 78 by addingdil aq NaOH. The mixture was extracted with CH2Cl2.The organic layer was separated, dried over MgSO4,concentrated, and puried by silica gel column chroma-tography (eluent, n-hexane:AcOEt (4:1) to give 8a(11.4 g, 60%) as white powder: 1H NMR(CDCl3) d 1.862.05 (2H, m), 2.272.52 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.84 (2H,7-Chloro-1-(4-nitrobenzoyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (10a). To a mixture of 9a (2 g, 10.2 mmol)and Et3N (1.6 g, 15.8 mmol) in CH2Cl2 (50 mL) wasadded 4-nitrobenzoyl chloride (2.3 g, 12.4 mmol) atroom temperature. The mixture was stirred for 2 h,poured into H2O, then extracted with