膜脂物理属性及化学成分对BKCa钾离子通道的调节作用.pdf

生物物理学报第二十四卷 A C T AB 1 0 唧S I C AS I N I C A 第一期二o O 八年二月 V o L 2 4N o 1 F e b 2 8 膜脂物理属性及化学成分对B K Q 钾离子通道 的调节作用 雷涛1 黄美燕2邓爱红1 戚智2 1 四川大学物理科学与技术学院应用物理系 成都6 1 0 0 6 5 2 中国科学院生物物理研究所 脑与认知科学国家重点实验室 北京1 0 0 1 0 1 摘要 大电导钙激活电压门控型钾离子通道 B K Q 通道 广泛分布于各种组织中 主要由胞内钙离子浓度增 加和细胞膜去极化而激活 此外多种膜脂 如脂肪酸 胆固醇 鞘糖脂等可修饰该通道的功能 该通道参与细胞 内信号转导 细胞的兴奋及代谢调节等多种生理过程 其功能异常牵涉到特发性癫痫 高血压等疾病的发生 因 而对B K Q 通道功能的调节作用的研究具有重要的生理学及病理学意义 文章将主要介绍膜脂对B K o 通道功能的 调节作用 关键词 B K a 通道 膜脂 脂肪酸 胆固醇 鞘糖脂 中图分类号 R 9 6 6 0 引言 钾离子通道在调节神经元兴奋性 神经递质释 放 心率 激素分泌以及平滑肌弹性等众多生理过 程中起重要作用 大电导钙激活钾离子通道 1 a r g e c o n d u c t a n c e c a l c i u m a c t i v a t e dp o t a s s i u m c h a n n e l B 为电压门控钾离子通道家族中的 一员 可由胞内钙离子浓度增加和膜去极化而激 活 因其大电导 1 0 0 3 0 0p S 易于研究且其可作 为药物靶点的药理学特性而倍受关注 B K Q 通道 功能受到该通道的开放剂 阻滞剂以及氧化还原 磷酸化 糖基化等的调节 2 0 1 B 酝通道参与调节 细胞的多种功能 如动作电位复极化 神经元兴奋 性 神经递质释放 激素分泌 耳蜗毛细胞的频率 发放 并在血管 气管 膀胱平滑肌等组织中起调 节作用 3 4 6 7 1 因此研究B K Q 通道所受到的调节作 用具有重要的生理学及病理学意义 本文将综述膜 脂的物理属性及其化学成分的变化对B 配通道功 能的影响 1 B l 屯通道的结构特征 生理功能 及其病理意义 末端的7 个跨膜片段 s o S 6 S 5 与S 6 片段之间 的1 个孔区和胞内c 末端的4 个疏水片段 S 7 一S 1 0 疏水跨膜片段S 0 可与B 亚基结合 后 者调节O t 亚基的功能 9 1 0 1 C 末端区域含有K 电导 调节区域 R C K 包括S 7 与S 8 片段 每一个 R C K 区域包含一个C 矿结合位点叫 S 9 和S 1 0 片 段之间存在高度保守的负电荷区域 形成钙敏感性 结合位点 称为 钙池 c a l c i u mb o w l B 亚 基由2 个跨膜区段组成 其N 末端与C 末端都在 胞内 g l 到目前为止 只发现了一种仅亚基 而p 亚基已克隆出四种亚型 B l B 2 B 3 和B 4 B K 通道广泛分布于各种兴奋性及非兴奋性 细胞中 在平滑肌细胞中 B K o 通道通过调节兴 奋 收缩耦联参与正常血压维持的生理过程 8 1 B l 屯通道B 基因的缺失可降低B K Q 通道的钙敏感 性 增加血管的张力和血压 从而引起特发性高血 压 1 3 在泌尿系统中 B K Q 通道涉及到重要的膀胱 平滑肌的兴奋性耦联机制 其功能的缺失可致使膀 胱平滑肌过度兴奋而导致尿失禁 1 4 1 在神经系统 中 B 配通道广泛分布于树突 轴突 突触末端 并在神经元兴奋性调控方面起重要作用 从而影响 收稿日期 2 0 0 7 1 0 1 1 1 3 K o 通道由两个不同的亚基组成 构成孔道 基金项目 国家自然科学基金项目 3 0 4 7 0 4 4 7 的O t 亚基和调节性p 亚基罔 图1 d 亚基可单独 通讯作者 戚智 电话 0 1 0 6 4 8 8 8 5 4 0 E m a i l q i z h i i b p 越c n 聚合为四聚体 形成功能性离子通道 它包括N 邓爱红 电话 0 2 8 8 5 4 0 6 7 8 5 E m a i l d e n g a i h o n 9 6 5 s i n a c o m 万方数据 2 生物物理学报2 0 0 8 年 神经元的信号传导及神经递质的释放嘲 此外 B K 凸通道的功能异常还牵涉到特发性癫痫 听觉 的逐步丧失 脑部缺血 小脑的共济失调等疾病的 发生嘶r 丌 有理由相信 B K Q 通道作为药物靶点的 特性将在这些疾病的治疗中发挥重要作用 F i g 1 S c h e m a t i cr e p r e s e n t a t i o no ft h es t r u c t u r eo ft h eO t a n d 3 s u b u n i t so ft h eB K Qc h a n n e l E 目 v o l t a g e s e n s o r S 0 S 6 t r a n s m e m b r a n ed o m a i n s S 7 S 1 0 h y d r o p h o b i cs e g m e n t s R C K r e g u l a t o ro fc o n d u c t a n c ef o r p o t a s s i u md o m a i n T M l 一T M 2 d o m a i n so f1 3s u b u n i t 2 膜脂物理属性对B K Q 通道功能的 调节 膜脂与膜蛋白之间的相互作用一直是膜生物学 研究的中心问题之一 膜脂可影响膜蛋白的结构与 功能 而膜蛋白结构的改变又可影响膜脂的结构与 状态 镶嵌于生物膜中的离子通道蛋白在调节离子 进出生物膜的过程中起重要作用 膜脂双分子层通 过其物理属性 诸如脂双分子层厚度 表面电荷 表面张力 磷脂成分等的改变影响离子通道蛋白的 构象 从而对通道功能起调控作用 嘲 细胞膜表面张力可激活机械力感受型通道 m e c h a n o s e n s i t i v ec h a n n e l B 9 亦能激活具有机 械力感受性的B K 通道 研究发现膜的伸张所引起 的张力变化可调节牛眼部细胞 t r a b e c u l a rm e s h w o r kc e l l T M 中B 配通道的开放概率 从而可 能参与了眼内压 i n t r a o c u l a rp r e s s u r e 调节的生 理过程闭 在小鸡胚胎心肌细胞中 对细胞膜的牵 拉可激活其上的B K Q 通道 2 l 进一步的研究还发 现 牵拉引起的膜上张力变化对该通道的激活可能 是通过膜脂双分子层来直接传递的阎 此外 细胞 外液的低渗透压可通过激活巯基嘌呤受体 p u r i n e r g i cr e c e p t o r s 促使胞内C a 2 的释放 引 发钙离子浓度升高这一信号通路来激活B K 通 道 2 3 1 但有关该信号通路的具体细节还有待进一步 研究 为了获取膜脂物理特性变化对B 比通道调控 的分子机制 研究人员利用电生理 小角度x 射 线衍射及原子力显微镜等手段 证实了B 配通道 的开放概率C P o 随着双分子层厚度的增加先减小 后增大 双分子层厚度对B I Q 通道的调节可改变 通道的闭合状态 其机制牵涉到双分子层内磷脂与 B 玩通道的局部疏水匹配 更深入的研究还发 万方数据 第l 期 膜脂物理属性及化学成分对B K 凸钾离子通道的调节作用3 现磷脂头部基团上的负电荷及头部基团的结构在调 节B l 屯通道的功能方面起重要作用 随着带负电 荷磷脂的增加 B K Q 通道的电导和开放概率都表 现出明显的上升趋势嘲 但由于细胞膜这一超分子 体系的复杂性以及缺乏B K 通道上是否存在相应 作用位点的证据 有关膜脂物理特性变化对B K Q 通道调控的分子机制研究还开展得很少 3 I I I I I 化学成分对B K 凸通道功能的 调节 3 1 脂肪酸对B k 通道功能的调节 脂肪酸可调节包括K N a C a 2 等多种离子 通道的功能 脂肪酸对B I 屯通道的调节作用也被 广泛研究 如兔子肺动脉平滑肌细胞中的B 配通 道能被花生四烯酸 a r a c h i d o n i ca c i d 和豆蔻酸 m y r i s t i ca c i d 两种脂肪酸激活 婀 这种激活作用 可能是脂肪酸通过与B I 屯通道或其他与其紧密联 系的蛋白间的直接相互作用来调节的 2 7 1 进一步研 究发现 在外膜表面存在着脂肪酸及其他带电磷脂 与B l 屯通道的相互作用位点 2 8 1 此外 脂肪酸还 可能通过改变膜属性 例如膜流动性 膜弹性或膜 曲率 膜表面电荷等来间接调控B K Q 通道功 能例 3 2 胆固醇对B K Q 通道功能的调节 胆固醇是构成生物膜的主要成分之一 是细胞 膜所必需的 对细胞多种功能的实现至关重要嗍 它与神经鞘磷脂 s p h i n g o l i p i d 等膜脂形成脂筏 1 i p i dr a f t s 结构 3 1 1 胆固醇含量的变化可影响脂 筏的结构 从而调节富集于其上的膜蛋白的功能 脂筏中存在着多种离子通道 B 配通道也存在于 其中阎 因而降低外侧质膜中胆固醇和神经鞘磷脂 的含量可影响脂筏的结构 从而可能影响富集于其 中的B 配通道的功l l t 3 1 3 3 鞘糖脂类对B K Q 通道功能的调节 糖鞘脂为细胞膜的组成成分 在中枢神经系统 尤其在大脑灰质中含量丰富 在许多生理活动中起 重要作用 3 4 1 硫酸脑苷脂为中性糖鞘脂的一种 存 在于中枢及外周神经系统中 在轴突结构的形成及 维持方面发挥重要作用 3 5 1 硫酸脑苷脂定位于质膜 上并且在去垢剂不溶解的微区中含量丰富 参与膜 蛋白 例如离子通道 功能的调控 3 0 I 研究发现 硫酸脑苷脂为B K Q 通道的新型激活剂 可从胞内 及胞外激活B 氏通道 暗示跨膜区域存在硫酸脑 苷脂的作用位点M 4 小结 B 配通道具有重要的生理功能 并参与了多 种疾病的病理过程 已成为重要的药物作用靶点 研究B K Q 通道的调节机制 对我们开展以B K Q 通 道为药物作用靶点的研究具有重要意义 膜脂为内 源性化合物 是细胞膜的组成成分 因而应具有较 小的毒副作用 某些膜脂通过其物理属性或化学成 分的改变可调控B l 屯通道 研究这些膜脂对B 民 通道的调控机制 将有助于研发以B K 通道为作 用靶点的新型药物 参考文献 l W i c k e n d e nA K c h a n n e l s 鹳t h e r a p e u t i cd r u gt a r g e t s P h m a c d 孤r 2 0 0 2 9 4 1 2 1 5 7 1 8 2 2 M a r r yA C a d e p e n d e n tKc h a n n e l sw i t hl a r g eu n i t a r yc o n d u c t a n c ei nc h r o m a f f i nc e l lm e m b r a n e s N a t u r e 1 9 8 1 2 9 1 4 9 7 5 0 0 3 C a l d e r o n eV L a r g e c o n d u c t a n c e C a 也a c t i v a t e dK c h a n n e l s f u n c t i o n p h a r m a c o l o g ya n dd r u g s C u r tM e dC h e m 2 0 0 2 9 1 钔 1 3 8 5 1 3 9 5 4 W e i g e rT M H e r m a n nA L e v i t a nI B M o d u l a t i o no fc a l c i u m a c t i v a t e dp o t a s s i u mc h a n n e l s C b 呷P h y s i o lA 2 0 0 2 1 8 8 2 7 9 8 7 5 H a g e nB M S a n d e r sK M D e g l y c o s y l a t i o no ft h eb e t a l s u b u n i t o ft h eB Kc h a n n e lc h a n g e si t sb i o p h y s i c a lp r o p e r t i e s A mJ P h y s i o lC B f fP h y s i o l 2 0 0 6 2 9 1 4 C 7 5 0 7 5 6 6 G r i b k o f fV K S t a r r e t tJ E D w o r e t z k yS I T h ep h a r m a c o l o g y a n dm o l e c u l a rb i o l o g yo fl a r g ec o n d u c t a n c ec a l c i u ma c t i v a t e d B K p o t a s s i u mc h a n n e l s A d v 忍a r m a c o l 1 9 9 7 3 7 3 1 9 3 4 8 7 V e r g a r aC L a t o r r eRM R I T i o nN V O w o r e t z k yS I C a l c i u m a c t i v a t e dp o t a s s i u mc h a n n e l s C u r to l 伽N e u r o b i o l 1 9 9 8 8 3 2 l 0 2 9 8 8 G h a t t aS N i m m a g a d d aD X uXO R o u r k eS T L a r g e c o n d u c t a n c e c a l c i u m a c t i v a t e dp o t a 鹋i u mc h a n n e l s 咖c t I l r a l a n df u n c t i o n a li m p l i c a t i o n s P h o r m a c dT h e r 2 0 0 6 ll O 1 0 3 1 1 6 9 W a l l n e rM M e e r aP T o r oLD e t e r m i n a n f f o rs u b u n i tr e g u l a t i o n i nh i g h c o n d u c t a n c e v o l t a g e a c t i v a t e da n d C a s e n s i t i v e K c h a n n e l s A na d d i t i o n a lu a n s m e m b r a n er e g i o na tt h e N t e r m i n u s P r o cN a t lA c a d i 捌 1 9 9 6 9 3 1 4 9 2 2 1 4 9 2 1 0 M e e r aP W a l l n e rM S o n gM T o r oLL a r g ec o n d u c t a n c e v o l t a g ea n dc a l c i u m d e p e n d e n tKc h a n n e l s ad i s t i n c tm e m h e ro fv o l t a g e d e p e n d e n ti o nc h a n n e l sw i t hs e V e nN t e r m i n a I t r a n s m e m b r a n e S O s O 锄E x t r a c e l l u l a rNT e r m i n u s a n da n I n t r a e e l l u l a r S 9 S 1 0 CT e r m i n u s P r o cN a t lA c d iU S A 万方数据 4生物物理学报2 0 0 8 焦 1 9 9 7 9 4 2 5 1 4 0 6 6 1 4 0 7 1 1 1 J i a n gY L e eA C h e nJ C a d e n eM C h a i tB T M a e K i n n o n kC r y s t a ls t r u c t u r ea n dm e c h a n i s mo fac a l c i u mg a t e d p o t a s s i u mc h a n n e l N a t u r e 2 0 0 2 4 1 7 5 1 5 5 2 2 1 2 W e i 气J e g l aT S a l l o f fL E i g h tp o t a s s i u mc h a n n e lf a m i l i e s r e v e a l e db yt h eCe l e g a n sg e n o m ep r o j e c t N e u r o p h a r m a c o l 1 9 9 6 3 5 8 0 5 8 2 9 1 3 B r e n n e r J e g l aT J W i c k e n d e nA L i uY A l c hR W C l o n i n ga n df u n c t i o n a lc h a r a c t e r i z a t i o no fn o v e ll a r g e c o n d u c t a n c ec a l c i u m a c t i v a t e d p o t a s s i u m c h a n n e lb e t a s u b u n i t s h K a q M B 3a n dh l K N M B 4 四i o lC h e m 2 0 0 0 2 7 5 6 4 5 3 6 4 6 l 1 4 M e r e d i t h 札 T h o m e l o eK S W e r n e rM E N e l s o nM T A l d r i c hR W O v e r a c t i v eb l a d d e ra n di n c o n t i n e n c ei nt h e a b s e n c eo ft h eB Kl a r g ec o n d u c t a n c eC a a c t i v a t e dK c h a n n e l JB i dC h e m 2 0 0 4 2 7 9 3 6 7 4 3 6 7 5 2 1 5 R o b i m i l l eI t G a r c i aM L K a c z o r o w g k iG J C h a r l t o n F u n c t i o n a lc o l o c a l i z a t i o no fc a l c i u ma a d c a l c i u m g a t e d p o t a s s i u mc h a n n e l si nc o n t r o lo fn e u r o t r a n s m i t t e rr e l e a s e N e u r o n 1 9 9 3 l1 4 6 4 5 6 5 5 1 6 S a u s b i e rM H uI i A m t zC 蹦lS K a m mS A d e l s b e r g e r H C e r e b e l l a ra t a x i aa n dP u r k i n j ec e l ld y s f u n c t i o nc 棚 l s c db y C a a c t i v a t o dK c h a n n e ld e f i c i e n c y P r o cN a t lA c a ds c f s A 2 0 0 4 1 0 1 9 4 7 4 9 4 7 8 1 7 H e w a w a s a mP G r i b k o f fV K P e n d r i Y D w o r e t z k yS I M e a n w e l lN A l 忱a r t i n g zE T h es y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o n o fB M S 2 0 4 3 5 2 M a x i P o s t a n dr e l a t e d3 f l u o r o o x i n d o l e s 勰 o p e n e r s o fm a x i Kp o t a s s i u m c h a n n e l s B o o r gM e dC h e m L e t t 2 0 0 2 1 2 1 0 2 3 1 0 2 6 1 8 P e r o z oE K l e d a 气C o r t e sD M M a r t i n a cB P h y s i c a lp r i n c i p i e su n d e r l y i n gt h et r a n s d u c t i o no fb i l a y e rd e f o r m a t i o nf o r c e s d u r i n gm e c h a n o s e n s i t i v ec h a n n e lg a t i n g N a tS t r u c tB i o l 2 0 0 2 9 6 9 6 7 0 3 1 9 S o k a b eM S a c h sF J i n gZ Q Q u a n t i t a t i v ev i d e om i c r o s c o p y o fp a t c hc l a m p e dm e m b r a n e s s t r e s s s t r a i n c a p a c i t a n c e a n d s t r e t c hc h a n n e la c t i v a t i o n B i o p h y s 上1 9 9 1 5 9 7 2 2 7 2 8 2 0 G a s u l lXF e r r e tE L l o b e t 九C c l lm e m b r a n es t r e t c hm o d u l a r e st h eh i g h c u n d u c t a n c eC a a c t i v a t e dK c h a n n e li n b o v i n et r a b e c u l a rm e s h w o r kc e l l s I n v e s tO p h t h a l m o lV i s L 2 0 0 3 4 4 2 7 0 6 7 1 4 2 1 K a w a k u b oT N a m s eKM a t s u b a r aT H o t t aN S o k a b eM C h a r a c t e r i z a t i o no fan e w l yf o u n ds t r e t c h a c t i v a t e dK A T P c h a n n e li nc u l t u r e dc h i c kv e n t r i c u l a rm y o c y t e s A mlP h y s i o l 1 9 9 9 2 7 6 6 1 8 2 7 1 8 3 8 2 2 Q iZ C h iSP S uX Y N a r n s eKS o k a b eS A c t i v a t i o no fa m e c h a n o s e n s i t i v eB Kc h a n n e lb ym e m b r a n es t r e s s M o lM e r e B i o l 2 0 0 5 2 2 6 51 9 5 2 7 2 3 H a i l i n gT H a u gT M E l l e f s e nS S a n dO H y p o t o n i cb h e s s a c t i v a t e sB Kc h a n n e l si nc l o n a lk i d n e yc e l l sv i ap o r i n e r g i c r e c e p t o r s p r e s u m a b l yo ft h eP 2 Y Is u b t y p e A c t aH t y s i o l 2 0 0 6 1 8 8 2 1 3 1 2 4 Y u a nC B O C o n n e l lR J J a c o b R F M a s o nR P T r e i s t m a n S N R e g u l a t i o no ft h eg a t i n go fB K Qc h a n n e lb yl i p i db i l a y e tt h i c k n e s s JB i o lC h e m 2 0 0 7 2 8 2 1 0 7 2 7 6 7 2 8 6 2 5 C r o w l e y J T r e i s t m a nS N D o p i c oA M D i s t i n c ts t r u c t u r a l f e a t u r e so fp h o s p h o l i p i d sd i f f e r e n t i a l l yd e t e r m i 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fs u l p h a t i d e s0 1 1B K ac h a r t n e l s B rJP h a r m a c o l 2 0 0 6 1 4 9 8 1 0 3 1 1 0 3 8 万方数据 第l 期膜脂物理属性及化学成分对B K 凸钾离子通道的调节作用5 M O D U L A T O R YE F F E C TO FM E M B R A N EL I P I D SO NB K QC H A N N E L S L E IT a 0 1 H U A N GM e i y a n 2 D E N GA i h o n 9 1 Q IZ h i 2 J D e p a r t m e n to fA p p l i e dP h y s i c s S c h o o lo fP h y s i c sS c i e n c ea n dt e c h n o l o g y U n i v e r s i t yo fS i c h u a n C h e n g d u6 1 0 0 6 5 C h i n a 2 S t a t eK e yL a b o r a t o r yo fB r a i na n dC o g n i t i v eS c i e n c e I n s t i t u t eo fB i o p h y s i c s c ASB e l l i n g1 0 0 1 0 1 C h i n a A b s t r a c t T h el a r g e c o n d u c t a n c e v o l t a g e g a t e da n dc a l c i u m a c t i v a t e dp o t a s s i u mc h a n n e l s B a r e i n v o l v e di n m a n y c e l l u l a rf u n c t i o n s T h e ya r ea c t i v a t e db o t hb ye l e v a t e d c y t o s o l i cC a 寸l e v e l sa n d m e m b r a n ed e p o l a r i z a t i o n R e c e n t l y i th a sb e e nr e p o r t e dt h a tt h eB K Qc h a n n e l sa r e r e g u l a t e db ym a n y t y p e s o fm e m b r a n el i p i d s s u c ha sf a t t ya c i d s c h o l e s t e r o l a n dg l y c o s p h i n g o l i p i d s T h ed y s f u n c t i o n so f B I Q c h a n n e l sa r ea s s o c i a t e dw i t hv a r i o u sd i s e a s e ss u c ha si d i o p a t h i ce p i l e p s y h y p e r t e n s i o na n ds t r o k e T h e r e f o r e i ti si m p o r t a n tt os t u d yh o wt h eB 民c h a n n e l sa r em o d u l a t e d T h i sr e v i e wf o c u s e so n m o d u l a t o r ye f f e c to fm e m b r a n el i p i d so nB I Q c h a n n e l s K e yW o r d s B K oc h a n n e l s M e m b r a n el i p i d s F a t t ya c i d s C h o l e s t e r o l G l y c o s p h i n g o l i p i d s T h i sw o r kw a sb a l l y p o r t l x tb yag r a n tf r o mT h eN a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c e sF o u n d a t i o no fC h i n a 3 0 4 7 0 4 4 7 R e c e i v e d O c t11 2 0 0 7 C o r r e s p 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i c s a c c n i s d s b 2 0 0 8 招商及参会咨询电话 8 6 1 0 6 4 8 4 5 7 9 7 8 6 1 0 6 2 5 5 3 2 8 6 联系人 韩敬东 张颖娇 牛超群 万方数据 膜脂物理属性及化学成分对BKCa钾离子通道的调节作用膜脂物理属性及化学成分对BKCa钾离子通道的调节作用 作者 雷涛 黄美燕 邓爱红 戚智 LEI Tao HUANG Mei yan DENG Ai hong QI Zhi 作者单位 雷涛 LEI Tao 四川大学物理科学与技术学院应用物理系 成都 610065 中国科学院生物物理 研究所 脑与认知科学国家重点实验室 北京100101 黄美燕 戚智 HUANG Mei yan QI Zhi 中国科学院生物物理研究所 脑与认知科学国家重点实验室 北京 100101 邓爱红 DENG Ai hong 四川大学物理科学与技术学院应用物理系 成都 610065 刊名 生物物理学报 英文刊名 ACTA BIOPHYSICA SINICA 年 卷 期 2008 24 1 被引用次数 1次 参考文献 37条 参考文献 37条 1 Wickenden A K channels as therapeutic drug targets 外文期刊 2002 1 2 2 Marry A Ca depeudeut K channels with large unitary conduc tance in chromaffin cell membranes 外文 期刊 1981 3 Calderone V Large conductance Ca2 activated K channels function pharmacology and drugs 2002 14 4 Weiger TM Hermann A Levitan lB Modulation of calcium activated potassium channels 2002 02 5 Hagen BM Sanders KM Degiycosylation of the betal subunit of the BK channel changes its biophysical properties 2006 04 6 Gribkoff VK Starrett JE D