糖尿病及其并发症的药物治疗

糖尿病及其并发症的药物治疗 第一节有关糖尿病的基本概念 一 定义 糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和 或胰岛素生物效应降低 胰岛素抵抗 引起的以高血糖为特征的慢性 全身性代谢性疾病 血糖 血液中的葡萄糖称血糖 空腹血糖的正常值在80 120mg dl 3 9 6 2mmol L 食物中的糖消化 吸收 二 血糖的平衡及意义 血糖的来源 肝糖元分解 非糖物质转化 升高血糖 氧化分解成二氧化碳和水 并释放能量 血糖的去向 合成肝糖元 肌糖元 转变成脂肪 非必需氨基酸 降低血糖 意义 血糖平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应 进而保持人体健康 有着非常重要的意义 三 糖尿病的临床表现 代谢紊乱症群 许多无症状 体检发现 约2 3 典型病例 三多一少 多尿 多饮 多食 消瘦 血糖增高 160mg dl 尿糖阳性 渗透性利尿 多尿 多饮 糖利用下降 蛋白质 脂肪分解增多 消瘦 多食 四 糖尿病分型 按病因分型 1型糖尿病 两个亚型 自身免疫性 特发性 2型糖尿病 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏 或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗其它特殊类型糖尿病 八个亚型妊娠期糖尿病 在妊娠时才出现或发现的糖尿病不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型 1型糖尿病 病因和发病机理尚未完全明白 目前认为与免疫 遗传 感染有关 五 1型糖尿病发病机理 环境因素 遗传因素 免疫紊乱 HLAII类基因 DR3和DR4DQA 52Arg DQB 57Asp 病毒感染 柯萨奇 某些食物 化学制剂 胰岛B细胞免疫性损害GAD ICA IAA等 1型糖尿病 胰岛B细胞进行性广泛破坏达90 以上至完全丧失 1型糖尿病的发病机理 六 2型糖尿病发病机理 1 胰岛功能缺陷主要表现为胰岛素分泌缺陷2 胰岛素抵抗 InsulinResistance IR 是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象 即对胰岛素不敏感 IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下降 即生理量的胰岛素作用于靶细胞 其效应低于正常 或要达到正常的生理效应需要超正常量的胰岛素 靶细胞为 肝脏 骨骼肌 脂肪细胞 遗传 环境 2型糖尿病 2型糖尿病的发病机制 正常 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 糖尿病基因糖尿病相关基因 肥胖饮食活动 年龄 岁 2030405060 2型糖尿病的病理生理学改变 碳水化合物消化酶 葡萄糖 细胞分泌缺陷 肝糖产生过多 存在胰岛素抵抗的组织 葡萄糖摄取减少 脂肪分解过多 1型和2型糖尿病的区别 1型2型所占比例5 10 90 95 病因自身免疫遗传 环境发病年龄年轻成年发病肥胖少见多见家族史无有临床症状明显不明显漏诊率低高胰岛素分泌明显减少减少或相对增加胰岛素作用不变明显减弱酮症常见少见 第二节糖尿病的常见并发症 糖尿病并发症的分类 急性慢性 大血管微血管其他 酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒 冠心病脑卒中外周血管 糖尿病肾病视网膜病变糖尿病足病 神经病变糖尿病皮肤病变 35 30 25 20 15 10 5 0 糖尿病肾病 足损害 神经病变 坏疽 失明 蛋白尿 心梗 脑卒中 糖尿病并发症的患病率 一 糖尿病性心脏病 指糖尿病病人在糖 脂肪等代谢紊乱的基础上所发生的心脏大血管 微血管及神经病变 包括并发或伴发的冠状动脉粥样硬化性心脏病 心脏微血管疾病及心脏自主神经病变 心血管并发症是引起糖尿病病人死亡的首要病因 流行病学显示糖尿病伴发冠心病较同年龄 同性别的非糖尿病人群高4倍左右 死亡率增高5 6倍 糖尿病性心脏病 发生的原因 由于胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低 引起糖 蛋白质和脂肪代谢紊乱 导致机体内部的激素如胰岛素 性激素 儿茶酚胺 高血糖素等协调性失衡 过高的血糖 血管内皮功能紊乱 血小板功能异常等都直接或间接参与动脉粥样硬化的发生发展 二 糖尿病脑病 指糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构改变 高血糖可加速老年性痴呆早期发病 流行病学调查表明老年糖尿病患者出现痴呆的危险性比正常对照组增加2倍 其中2型糖尿病与老年性痴呆关系更为密切 三 糖尿病肾病 是糖尿病全身性微血管病变表现之一 也是糖尿病患者的主要死亡原因之一 临床特征 持续的蛋白尿或白蛋白尿高血压 水肿渐进性肾功能损害 晚期出现严重肾功能衰竭 糖尿病肾病 早期多无症状 血压可正常或偏高 用放射免疫法测定尿微量白蛋白排出量 200微克 分钟 此期叫做隐匿性肾病或早期肾病 如能积极控制高血压及高血糖 病变可望好转 如控制不良 随病变的进展可发展为临床糖尿病肾病 此时可出现如下临床表现 糖尿病肾病 1 蛋白尿 开始由于肾小球滤过压增高和滤过膜上电荷改变 尿中仅有微量白蛋白出现 为选择性蛋白尿 没有球蛋白增加 这种状态可持续多年 随着肾小球基底膜滤孔的增大 大分子物质可以通过而出现非选择性临床蛋白尿 随病变的进一步发展 尿蛋白逐渐变为持续性重度蛋白尿 如果尿蛋白超过3克 日 是预后不良的征象 糖尿病肾病 2 浮肿 早期一般没有浮肿 当24小时尿蛋白超过3克时 浮肿就会出现 明显的全身浮肿 仅见于糖尿病性肾病迅速发展者 3 高血压 高血压在糖尿病性肾病患者中常见 严重的肾病多合并高血压 而高血压能加速糖尿病肾病的进展和恶化 故有效的控制高血压是十分重要的 4 肾功能不全 糖尿病性肾病一旦开始 其过程是进行性的 氮质血症 尿毒症是其最终结局 四 糖尿病眼病 糖尿病可以引起各种各样的眼部疾病 如角膜溃疡 青光眼 玻璃体积血 视神经病变 最常见的是视网膜病变 还可表现为近视 眼睑下垂 白内障等 糖尿病眼病 糖尿病视网膜病变 损坏眼后微小的血管 双眼视网膜出现鲜红色毛细血管瘤 火焰状出血 后期有灰白色渗出 鲜红色新生血管形成 易发生以玻璃体红色积血为主要特征的眼底改变 发生率随糖尿病病程发展而有所不同 约为糖尿病患者的21 36 对视力影响最大 周围神经病变 下肢供血不足 细菌感染 足部疼痛 皮肤溃疡 肢端坏疽 糖尿病足 五 糖尿病足病 六 糖尿病皮肤病 是由于糖尿病患者体内产生的异常中间代谢产物而引起的皮肤病 约30 80 的病人有皮肤损害 1 皮肤感染 糖尿病人的血糖升高 皮肤组织的糖原含量也增高 给霉菌 细菌的感染创造了良好的环境 有1 3的糖尿病病人并发有皮肤感染 如疖肿 毛囊炎 脓疱病和痈等细菌感染 糖尿病皮肤病 2 皮肤瘙痒 是一种全身性的 非常顽固 在糖尿病的早期瘙痒症状非常多见 3 糖尿病性大疱病 发生于手脚处的皮肤 水疱突然发生 反复出现却没有任何自觉症状 水疱大小不等 疱壁薄 疱内是澄清的液体 疱的外周没有红晕 糖尿病皮肤病 4 糖尿病性黄瘤 是膝 肘 背部或臀部的皮肤上突然出现成群从米粒到黄豆粒大小的黄色丘疹或小疙瘩 结节 5 糖尿病性皮疹 常发生在小腿前面 开始的时候是圆形或卵圆形暗红色的丘疹 直径只有0 3厘米左右 第三节糖尿病及其并发症的药物治疗 糖尿病治疗药物的分类 1 胰岛素 2 口服降糖药 磺酰脲类 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 小分子蛋白质 由51个氨基酸残基组成A B两个肽链 中间有S S键连接 一 胰岛素 insulin 来源 猪 羊 牛等家畜胰腺中提取 酶或微生物等半合成法合成 重组DNA技术 药理作用 糖代谢脂肪代谢蛋白质代谢降血K 作用 1 糖代谢 降低血糖促进葡萄糖的摄取和利用 减少来源 增加去路 1 加速心肌 骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内 2 促进葡萄糖的氧化和酵解 3 促进肝 肌肉等的糖原合成 4 促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸 5 抑制糖异生 能拮抗胰高血糖素 肾上腺素及糖皮质激素的作用 增加合成 抑制分解抑制脂肪酶 肾上腺素 生长激素等分解脂肪的作用 同时促进脂肪酸进入细胞 增加脂肪的合成和储存 缺乏时引起脂肪代谢紊乱 出现血脂升高 动脉硬化 引起心血管系统发生严重病变 2 脂肪代谢 3 蛋白质代谢 正氮平衡促进氨基酸进入细胞内 增加蛋白质合成 抑制蛋白质分解 4 降血K 作用激活细胞膜Na K ATP酶 促进K 内流 增加细胞内K 浓度 降低血K 水平 作用机制 与胰岛素靶细胞膜表面特异性受体 亚基结合 激活 亚基上的酪氨酸蛋白激酶 TPK 引起自身磷酸化 由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化 进而产生各种生物效应 吸收口服无效 需Sc iv给药代谢肝 肾 被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基 使A B二链分开而灭活 进而被蛋白酶水解 体内过程 短效 正规胰岛素中效 珠蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素长效 精蛋白锌胰岛素 制剂 给药途径 1 皮下注射 最常用 可应用注射器 胰岛素笔 胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注 注射部位 脐周3 5cm以外的腹部 股部 臂部及肱三头肌部等 腹部注射吸收较快 受身体活动的影响小 其它部位吸收相对较慢 但运动或洗澡后可加速其吸收 易致运动或洗澡后低血糖 须注意 笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点剂量准确使用和携带方便注射无痛可克服患者对注射器的恐惧患者的依从性好 胰岛素泵 insulinpump 2 静脉给药 只能用正规胰岛素 主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时 3 肺吸入 经肺吸入胰岛素雾化剂 比较更接近胰岛素生理分泌曲线 对餐后血糖的控制较好 使用比较方便 已在临床应用 但其胰岛素的生物利用度明显低 临床应用 1 糖尿病 治疗各型糖尿病 1 1型糖尿病 2 2型糖尿病经饮食控制和口服降糖药未能控制者 3 发生各种急性或严重并发症的糖尿病 4 合并重度感染 消耗性疾病 高热 妊娠 分娩 创伤及手术的各型糖尿病 1 治疗高钾血症由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时 可将K 带入细胞 将胰岛素加入葡萄糖液内静滴 治疗高血钾症 2 纠正细胞内缺钾将葡萄糖 胰岛素和氯化钾液 GIK极化液 静滴 促进K 进入细胞内 纠正细胞内缺钾 提供能量 可防治心肌梗塞时的心律失常 减少死亡率 2 其他 不良反应 1 低血糖反应多为胰岛素过量所致 表现为饥饿 虚弱 出汗 心悸 苍白 头痛 震颤 情绪不稳等 严重时出现低血糖休克 表现为惊厥 昏迷甚至死亡 轻者可饮糖水或进食 重者需立即静注高渗 50 葡萄糖 2 过敏反应荨麻疹 血管神经性水肿 极个别发生过敏性休克 原因 动物来源胰岛素为异体蛋白 有抗原性 胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性 预防与治疗 H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗 用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应 3 耐受性急性耐受 机体处于应激状态 创伤 感染 情绪激动等 使血中抗胰岛素物质增多所致 办法是消除诱因并加大用量 慢性耐受机体产生了胰岛素抗体 妨碍胰岛素与受体的结合 体内抗胰岛素物质增多 靶细胞上胰岛素受体密度减少或亲和力下降 4 皮下注射局部可出现红肿 硬结和皮下脂肪萎缩等应有计划地更换注射部位 二 磺酰脲类 甲苯磺丁脲 tolbutamide D860 氯磺丙脲 chlorpropamide 格列本脲 gluburide 优降糖 格列吡嗪 glipizide 美必达 格列齐特 gliclazide 达美康 格列喹酮 gliquidone 糖适平 格列美脲 glimepiride 1 促进胰岛 细胞释放胰岛素 2 增强周围组织对胰岛素的敏感性 促进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用 3 降低血小板的粘附与聚集 增加纤维蛋白的溶解 调节脂代谢 改善动脉硬化和微血管病变 药理作用 作用机制 1 细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2 通道 磺酰脲类药物与受体结合后 阻滞KATP而阻止K 外流 引起细胞膜去极化 增加Ca2 通道开放 使细胞外Ca2 内流 造成胞内Ca2 浓度增加 触发胞吐作用及增加胰岛素的释放 2 长期应用还可抑制 细胞分泌胰高血糖素及提高靶细胞对胰岛素的敏感性 依赖钙离子的钾通道 胰岛素 细胞核 葡萄糖 代谢 ATP 细胞膜电位 蛋白质合成 Ca2 胰岛素 电压依赖的钙通道 ATP敏感的钾通道 氢离子通道 钠离子通道 磺脲类药物作用机制 磺脲类药物 Glut 2 临床应用 用于单用饮食治疗不能控制 且胰岛功能尚存的2型糖尿病 与胰岛素合用用于胰岛素耐受的病人 可减少胰岛素用量 氯磺丙脲还抗利尿作用 可用于尿崩症 与氢氯噻嗪合用可增强疗效 不良反应 1 胃肠道反应2 过敏反应皮疹 光敏性皮炎 少数病人可出现胆汁郁积性黄疸 肝损害或粒细胞减少等应注意定期检查肝功能和血象 3 低血糖反应用量过大引起持久性 格列本脲明显 药物相互作用 1 与血浆蛋白结合率高的药物 如水杨酸类 磺胺类 保泰松 双香豆素和甲氨喋呤等合用 通过竞争性结合可使本类药物的游离型增多 作用加强甚至诱发低血糖 2 与肝药酶抑制剂 如氯霉素 异烟肼等合用 可使本类药物半衰期延长 亦可导致低血糖 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈 诺和龙 Repaglinide 那格列奈 唐力 Nataglinide 作用机理 通过与胰岛 细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K 通道关闭 抑制K 从 细胞外流 使细胞膜去极化 从而开放电压依赖的Ca 通道 使细胞外Ca 进入胞内 促进储存的胰岛素分泌 三 双胍类 苯乙双胍 phenformin苯乙福明 降糖灵 二甲双胍 metformin甲福明 降糖片 药理作用 1 抑制葡萄糖在小肠的吸收 2 加强葡萄糖的摄取和利用 促进肌肉无氧酵解 3 抑制胰高血糖素的释放 4 抑制糖异生 5 提高靶组织对胰岛素的敏感性 或抑制胰岛素拮抗物的作用 6 降低血浆LDL和VLDL的水平 对正常人无效 对胰岛功能无要求 轻 中度 型糖尿病 尤适用于肥胖病人 可单用或合用 治疗动脉粥样硬化二甲双胍 降低LDL VLDL水平 临床用途 不良反应 1 消化道症状2 酮尿或乳酸血症由于增加糖的无氧酵解 使乳酸产生增多 四 糖苷酶抑制剂 常用药 阿卡波糖 伏格列波糖作用 竞争抑制肠道 糖苷酶活性 多糖分解减少 延缓葡萄糖吸收 有效抑制餐后高血糖 适用 1 1 2型糖尿病 特别是餐后高血糖 进餐前服用 2 与其它降糖药 胰岛素合用 抑制糖的分解延缓糖的吸收 竞争性抑制 糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血 拜唐苹 寡糖 小肠细胞 餐后血糖峰值降低 延缓糖的吸收 噻唑烷酮类化合物 thiazolidinediones 为一类新型的胰岛素增敏药 罗格列酮 Rosiglitazone 吡格列酮 Pioglitazone 曲格列酮 Troglitazone 环格列酮 Ciglitazone 恩格列酮 Englitazone 五 胰岛素增敏剂 药理作用 1 改善胰岛素抵抗和降低血糖 降低骨骼肌 脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗 明显降低空腹血糖 餐后血糖 血浆胰岛素水平 2 纠正脂质代谢紊乱 显著降低2型糖尿病人血浆中游离脂肪酸 FFA 甘油三酯 TG 水平 增加高密度脂蛋白 HDL 水平 3 防治2型糖尿病的血管并发症 可抑制血小板聚集 炎症反应和内皮细胞的增生 抗动脉粥样硬化 还可延缓蛋白尿的发生 使肾小球的病理改变明显减轻 作用机制 改善胰岛素抵抗及降糖的机制可能与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体 PPAR 调节胰岛素反应性基因的转录有关 PPAR 激活后通过下游途径控制血糖的生成