3型糖尿病 .ppt

阿尔茨海默病 3型糖尿病 1 阿尔茨海默病 AD 是一种神经系统退行性疾病 以进行性记忆和认知功能受损和人格改变为特征 并逐渐进展为严重痴呆 也称为 老年性痴呆 阿尔茨海默病 2 随后的研究中 人们发现AD伴随着一系列组织病理学 分子以及细胞信号通路的变化 包括神经细胞死亡 神经原纤维缠结 淀粉样蛋白聚集和线粒体功能受损 细胞能量代谢改变以及慢性氧化应激等 3 1型糖尿病 胰岛 细胞受损 胰岛素水平下降2型糖尿病 胰岛素抵抗为主 胰岛素敏感性下降 胰岛素信号传导障碍 3型糖尿病 2005年首次阐明老年性痴呆作为3型糖尿病的新观点 脑内胰岛素受体敏感性下降 胰岛素抵抗 同时伴有脑内胰岛素水平下降 对维持神经元存活起重要作用的胰岛素样生长因子IGF 1及其受体水平降低 3型糖尿病的概念 4 在中枢神经系统中 胰岛素主要有两种来源 一是血浆中的胰岛素通过血脑屏障进入中枢 二是由神经细胞自身合成与认知功能相关的结构如海马 内嗅区 大脑皮层 下丘脑不仅局部也可产生胰岛素 同时存在有高密度的胰岛素受体 中枢神经系统胰岛素通路 5 目前认为胰岛素信号通路在中枢神经系统中的作用主要为 第一 调节神经元对葡萄糖的代谢和糖原合成 第二 促进神经递质的释放而改变突触可塑性 此外 胰岛素信号通路还与脑内神经细胞的生长存活有关 胰岛素信号障碍可出现认知功能障碍 中枢神经系统胰岛素通路 6 激活胰岛素降解酶 脑内胰岛素水平增高 DM与AD DM早期 高胰岛素血症 ADDL降解减慢 在脑内沉积 胰岛素过度降解 胰岛素缺乏 淀粉样前体向A 代谢增多蛋白沉积 分泌酶活性 分泌酶活性 胰岛素抵抗 破坏胰岛素受体 损害其传导通路 7 美国学者于2005年证实 在早期AD中 神经细胞对葡萄糖利用下降 能量代谢受损等均与胰岛素信号通路受损有关 AD患者中枢神经系统的胰岛素和胰岛素样生长因子 1 IGF 1 IGF 2及其受体表达显着降低 糖原合成酶激酶 3 活性和淀粉样前体蛋白mRNA表达增加 这样的结果把AD与胰岛素明确联系在了一起 也第一次提示 AD可能是3型糖尿病 的假说 AD 3型糖尿病 8 研究发现糖尿病患者进展为阿尔茨海默病的风险 是糖耐量正常者的2 05倍葡萄糖负荷后2小时血糖值在7 8 11 0mmol L 预示着全部痴呆症风险增加50 阿尔茨海默病风险增加87 葡萄糖负荷后2小时血糖值在11 0mmol L以上 预示着全部的痴呆症风险高2 47倍 阿尔茨海默病风险高3 42倍 DM与阿尔茨海默病的关系 9 AD可累及大多数脑区的进行性神经元退变 而DM的脑区损伤主要限于胰岛素受体分布的脑区 即海马和部分脑皮层 DM与AD 10 胰岛素研究发现AD患者胰岛素治疗后 与安慰剂组相比患者的记忆能力有改善另外 多篇文献还报道了在胰岛素对A 诱发的海马神经元抑制及ADDL导致的神经元表面胰岛素受体缺失具有抵御作用经鼻吸入胰岛素可以改善早期AD或轻度认知功能障碍患者的语言回忆能力 抗糖尿病药物对阿尔茨海默病的影响 11 胰高血糖素样肽 GLP 1 类似物艾塞纳肽可浓度依赖性地降低A 导致的神经细胞毒性和氧化应激损伤并可减低AD转基因小鼠脑内的A 负荷 可恢复AD转基因小鼠脑内的长时程增强损伤 改善神经元的突触可塑性 降糖药物对阿尔茨海默病的影响 12 噻唑烷二酮类药物 TZD 上调胰岛素降解酶的基因和蛋白表达 从而促进神经细胞对A 的清除 降低细胞内外的A 水平改善脑血供降低胶质细胞激活和氧化应激并部分恢复大脑皮层胆碱酯能神经支配的效果 降糖药物对阿尔茨海默病的影响 13 二甲双胍二甲双胍可通过激活AMPK通路上调 分泌酶基因转录和蛋白表达 从而使A 的生物合成增加 神经细胞内外A 的浓度升高 但将二甲双胍和胰岛素联用后 神经细胞内的A 浓度不但没有增加 反而比单用胰岛素降低的效果更明显 提示两种抗糖尿病药物合用对AD的益处 降糖药物对阿尔茨海默病的影响 14 神经营养肽对3型糖尿病的作用神经营养因子 鼠 15 3型糖尿病的主要特点是 脑内胰岛素受体的敏感性降低 即出现胰岛素抵抗 但却伴有脑内胰岛素水平下降 对维持神经元存活