ACS双联抗血小板治疗的现状与未来.ppt

ACS患者双联抗血小板治疗的现状与未来 CurrentStatusandFuturePerspectiveofACSandDualAnti plateletTherapy 1 目录 聚焦双抗最佳疗程 一波还三折 正确应对双抗出血并发症 防重于治 传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨 柳暗花未明 新型P2Y12受体拮抗剂 DES抗栓的新选择 2 聚焦双抗最佳疗程 众说纷纭 何去何从 3 心血管死亡或心肌梗死的联合终点 0 15 0 10 0 05 0 0 0 40 100 200 300 400 累积事件率 31 RRRp 0 002 随访天数 阿司匹林波立维 阿司匹林 12 6 8 8 共2658例行PCI的非ST段抬高ACS患者 随机给予氯吡格雷或安慰剂治疗 所有患者均接受阿司匹林治疗 随访间期为3 12个月 Lancet2001 358 527 33 非ST段抬高ACS患者PCI术后连续服用双抗1年显著降低缺血事件风险 4 0 4 6 8 2 121824 DESBMS 氯吡格雷组未用氯吡格雷组 氯吡格雷组未用氯吡格雷组 累计事件发生率 月 JAMA 2007 297 doi 10 1001 jama 297 2 joc60179 共入选了4666例患者 随机分为分为4组 DES使用氯吡格雷组 DES未使用氯吡格雷组 BMS使用氯吡格雷组 BMS未使用氯吡格雷组 主要重点事件为 非致死性心梗 死亡 复合性死亡或心梗 DES术后双抗治疗2年显著降低心血管事件风险 5 JAMA 2002 288 2411 2420 ACS患者双抗治疗持续1年显著降低心血管事件发生风险 随机 双盲 安慰剂对照研究 n 2116 随访1年 结果显示 阿司匹林联合氯吡格雷长期治疗使死亡 心肌梗死或脑卒中的联合发病风险相对降低26 9 CREDO研究 阿司匹林 氯吡格雷 阿司匹林 安慰剂 心梗 中风或死亡发生率 随机化后的月数 0 3 6 9 12 8 5 11 5 0 5 10 15 p 0 02 6 延长噻吩吡啶治疗至15个月获益大于风险 NEnglJMed2007 357 2001 2015 10 5 0 事件率 普拉格雷 氯吡格雷 普拉格雷 氯吡格雷 主要疗效终点 重要安全终点 天 450 0 60 120 180 240 300 360 390 420 330 270 210 150 90 30 TRITON TIMI38试验 心源性死亡 非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中 与冠脉桥血管无关的TIMI大出血 HR 1 32P 0 03 HR 0 81P 0 001 15个月 12 1 9 9 2 4 1 8 7 Circulation2008 117 296 329 2007ACC AHAST段抬高性心肌梗死治疗指南 对于ST段抬高性心肌梗死患者 无论其是否接受再灌注治疗 给予双抗长期维持治疗 如 1年 是合理的 8 P 0 595 P 0 707 P 0 062 P 0 072 JCardiol 2011 doi 10 1016 j jjcc 2011 02 005 2004年7月 2006年8月共入选了1293例患者 行SES术后低风险患者随机分为DAT 双抗治疗 治疗 6个月 组 主要重点事件为 支架内血栓 非致死性心梗 死亡 或非致命性心梗 SES术后低风险患者双抗治疗6个月以上无显著获益 9 有研究表明 服用双抗超过6个月并没有获得预期的临床收益 1 0 2 0 3 0 支架内血栓发生率 0 2 0 79 0 0 p 0 12 0 1 0 08 0 91 1 76 0 07 0 08 0 0 72 0 14 0 2 0 2 1 0 0 0 06 0 11 p 0 48 p 0 73 p 0 8 p 0 11 p 0 001 p 0 37 p 0 72 p 0 02 p 0 83 p 0 71 p 0 004 p 0 63 p 0 84 p 0 71 停用双抗 仅停用阿司匹林 仅停用氯吡格雷 30天 31 180天 181 365天 366 548天 549 730天 Circulation 2009 119 987 n 10778 西罗莫司DES 随访2年 j CypherRegistry 10 0 1 2 3 365 730 0 P 0 17 阿司匹林 氯吡格雷阿司匹林 随访时间 天 累积发生率 REAL LATE及ZEST LATE研究 HR 1 65 95 CI0 8 3 36 NEnglJMed 2010Apr15 362 15 1374 82 心肌梗死或心源性死亡 n 2701 随机分组 1357例患者接受DAT治疗 氯吡格雷75mg 天 阿司匹林100 200mg 天 1344例患者接受阿司匹林单联抗血小板治疗 主要终点为复合性心肌梗死及心源性死亡 置入DES术后持续双抗治疗2年心血管事件风险反而增加 11 ESC2010心肌血运重建指南更新 DES术后双联抗血小板疗程6 12个月 12 不稳定性心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死患者 理想的双抗治疗应持续至少1年 A Circulation 2011Mar28 2011ACCF AHA不稳定性心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死治疗指南 13 2X2因子研究 随机入选722例冠脉疾病患者进行双联抗血小板治疗6个月 和721例患者双联抗血小板治疗一年 结果显示双联抗血小板治疗6个月和12个月的患者1年靶血管失败 TVF 率相当 累积发病率 2011ACC最新公布EXCELLENT研究显示双抗治疗6个月与12个月疗效无差异 1年靶血管失败 TVF 率 14 双抗的最佳疗程 依然存在争议 j CypherRegistry TRITON TIMI38 CREDO 低危患者更倾向于6个月双抗治疗 15 目录 聚焦双抗最佳疗程 一波还三折 正确应对双抗出血并发症 防重于治 传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨 柳暗花未明 新型P2Y12受体拮抗剂 DES抗栓的新选择 16 双联抗血小板治疗增加出血风险 该如何解决 BMJ 2006 333 726 发牛上消化道出血的0R值 双联抗血小板治疗增加出血风险 17 抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识对植入支架后患者的建议 中华内科杂志2009年7月第48卷第7期 2009年 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 推荐 18 预防才是防止出血的关键 高危人群筛查 联用PPI 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 明确指出 中华内科杂志 2009 48 7 607 11 19 专家共识对溃疡出血复发的高危患者 不建议氯吡格雷替代阿司匹林 2009年 抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识 推荐 中华内科杂志2009年7月第48卷第7期 20 阿司匹林联合PPI治疗安全性优于氯吡格雷 阿司匹林 埃索美拉唑组治疗52周 复发性溃疡的累积发生率为0 170例服用小剂量阿司匹林后发生溃疡出血的患者 随机分为两组阿司匹林 埃索美拉唑20mgTwicedaily或氯吡格雷组75mg d 随访52周 复发性溃疡的累积发生率 n 86 n 84 P 0 0019 0 13 6 ClinicalGastroenterologyandhepatology2006 4 860 865 21 对于阿司匹林导致的消化道溃疡 出血患者 不建议氯吡格雷替代 NEnglJMed2005 352 238 244 氯吡格雷 75mg d 0 7 n 159 7 9 P 0 001 8 6 n 161 阿司匹林 80mg d 加奥索美拉唑 1086420 024681012 随访 月 累计再发性溃疡出血的 320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者 再次服用阿司匹林 PPI或氯吡格雷 22 阿司匹林 PPI显著降低消化性溃疡患者出血风险 AmJGastroenterol2007 102 507 515 1 0 5 保护 风险 PPI H2受体拮抗剂 硝酸盐 硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析 阿司匹林100 300mg d组 试验组 N 372 安慰剂组 N 381 1 0 5 保护 风险 PPI H2受体拮抗剂 硝酸盐 所有NA NSAIDs病例 试验组 N 657 安慰剂组 N 511 23 JAmCollCardiol 2008Jan22 51 3 256 60 N 124ASA 75mg d CLO 75mg d 安慰剂组vs ASA 75mg d CLO 75mg d PPI 20mg d 分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效 OCLA研究 氯吡格雷 安慰剂组 氯吡格雷 PPI组 第一天 第七天 血小板活性指数 P 0 0001 83 2 83 9 39 8 51 4 FDA警告应谨慎联合使用氯吡格雷与奥美拉唑 www fda gov 24 氯吡格雷联用PPI增加心血管事件风险 JACC 2010 56 2051 2066 25 2010年3月 FDA要求氯吡格雷处方信息中添加黑框警告 黑框警告警示 不能有效代谢该药物 即 弱代谢 的患者可能无法获得药物的充分疗效 26 2010年6月 ACCF AHA发布临床声明谨慎处理氯吡格雷弱代谢患者 J Am Coll Cardiol publishedonlineJun28 2010 ACCF AHA临床声明对FDA将氯吡格雷添加黑框警告的做法给予了肯定 ACCF AHA联合声明强调临床医生应重视对氯吡格雷代谢不良的高危人群的识别 推荐对该氯吡格雷代谢不良的高危人群选择替代抗血小板治疗 定期对血小板功能进行随访是进一步确保充分抑制血小板功能的先决条件 27 一些不同的声音 氯吡格雷联用PPI不增加心血管事件风险 JACC 2010 56 2051 2066 28 天 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 0 90 0 92 0 94 0 96 0 98 1 00 安慰剂 PPI COGENT 双重抗血小板治疗 PPI安全 FDA对试验结果质疑 鉴于研究设计及随访的局限性 研究结果有待考证 HR 1 0295 CI 0 70 1 51 存活比例 2009TCT 29 2010ACCF ACG AHA专家共识 氯吡格雷联用PPI 8 关于使用PPIs联合噻吩吡啶类药物的临床决定必须考虑心血管事件和消化道出血并发症来平衡整体风险和获益 9 使用血小板分析作为替代终点的药代动力学和药效学研究表明 联合使用氯吡格雷和PPI降低氯吡格雷的抗血小板作用 已有充分证据证明奥美拉唑和氯吡格雷之间存在相互作用 目前还未证实这些替代终点转化为具有临床意义终点的不同之处 10 一些观察性研究和一项随机对照临床研究表明使用噻吩吡啶类药物和PPIs对心血管事件的预后作用不一致 不能排除是由于临床上重要的药物相互作用 尤其是在特定的亚组中 如氯吡格雷慢代谢患者 11 目前尚未证实用药物基因检测或是血小板功能检测来评价噻吩吡啶类药物联合PPIs的作用 JACC 2010 56 2051 2066 30 目录 聚焦双抗最佳疗程 一波还三折 正确应对双抗出血并发症 防重于治 传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨 柳暗花未明 新型P2Y12受体拮抗剂 DES抗栓的新选择 31 CURRENTOASIS 7研究试验设计 CURRENTOASIS7 NEnglJMed2010 363 930 42 25 086例ACS患者 R 氯吡格雷双倍剂量组 氯吡格雷标准剂量组 阿司匹林高剂量组300 325mg d 第1天 第2天 第8天 600mg负荷剂量 150mg d 300mg负荷剂量 75mg d 75mg d 主要终点 第30天的心血管死亡 心肌梗死 脑卒中 2 2析因设计 300mg负荷剂量 75mg d 氯吡格雷双倍剂量组 600mg负荷剂量 150mg d 75mg d 阿司匹林高剂量组300 325mg d 阿司匹林低剂量组75 100mg d 阿司匹林低剂量组75 100mg d 氯吡格雷标准剂量组 第30天 N 12520 N 12507 N 12579 N 12566 32 ACS人群 双倍剂量氯吡格雷较标准剂量降低主要终点事件无差异 标准剂量组 双倍剂量组 天 累积风险比 NEnglJMed2010 363 930 42 HR0 94 95 CL 0 83 1 06 P 0 30 4 2 4 4 主要终点事件 主要终点 第30天的心血管死亡 心肌梗死 脑卒中 CURRENTOASIS7 33 PCI人群 氯吡格雷双倍剂量显著降低主要终点事件及支架内血栓发生风险 标准剂量组 双倍剂量组 HR0 86 95 CL 0 74 0 99 P 0 039 累积风险比 3 9 4 5 降低14 主要终点事件 TheLancet 2010 376 9748 1233 1243 标准剂量组 双倍剂量组 HR0 54 95 CL 0 39 0 74 P 0 0001 0 7 1 3 降低46 确定的支架内血栓事件 CURRENTOASIS7 34 双倍剂量氯吡格雷较标准剂量显著增加大出血事件 需要治疗的人数 NEnglJMed2010 363 930 42 CURRENTOASIS7 需要治疗的人数 ACS人群 PCI人群 TheLancet 2010 376 9748 1233 1243 35 低剂量与高剂量阿司匹林疗效与安全性相当 低剂量组 高剂量组 天数 累积风险比 HR0 97 95 CL 0 86 1 09 P 0 61 NEnglJMed2010 363 930 42 4 2 4 4 CURRENTOASIS7 需要治疗的人数 ACS主要终点事件 全人群主要出血事件 36 GRAVITAS试验设计 稳定性心绞痛 心肌缺血或非ST段抬高心肌梗死患者使用DES行PCI治疗 未使用GpIIb IIIa抑制剂 PCI术前12 24h检测血小板功能 残留血小板活性高 残留血小板活性不高 R 1 1 N 2214 N 3215 P2Y12反应单位 PRU 230 R 高剂量氯吡格雷治疗N 1109 氯吡格雷600mg负荷剂量 氯吡格雷150mg d阿司匹林75 162mg d 安慰剂负荷剂量 氯吡格雷75mg d 安慰剂 d阿司匹林75 162mg d 安慰剂负荷剂量 氯吡格雷75mg d 安慰剂 d阿司匹林75 162mg d 标准剂量氯吡格雷治疗N 1105 标准剂量氯吡格雷治疗N 586 第30天和第6个月 临床随访 检测血小板功能 是 否 主要终点 心血管死亡 心肌梗死 支架内血栓 N 5429 JAMA 2011 305 11 1097 1105 GRAVITAS 37 氯吡格雷高剂量较标准剂量显著降低残留高血小板反应性高 N 1105 N 1013 N 940 N 1105 N 1013 N 940 PCI术前 30天 6个月 PCI术前 30天 6个月 30天时PRU 230患者的比例 高剂量vs 低剂量患者 62 vs 40 P2Y12反应单位 PRU 值 标准剂量组 高剂量组 230 P 0 98 P 0 001 残留血小板活性高患者的药效 氯吡格雷高剂量vs 标准剂量 P 0 001 JAMA 2011 305 11 1097 1105 GRAVITAS 38 高剂量或标准剂量氯吡格雷降低心血管事件风险无差异 标准剂量氯吡格雷 HR1 01 95 CL0 58 1 76 P 0 98 主要终点 心血管死亡 心肌梗死 支架内血栓 累积的主要终点事件发生率 高剂量氯吡格雷 残留血小板活性高的患者高剂量vs 标准剂量 JAMA 2011 305 11 1097 1105 GRAVITAS 39 安全性终点 高剂量较标准剂量氯吡格雷出血事件无显著差异 P 0 10 P 0 18 严重或危及生命出血 致死性出血 颅内出血 或出血导致血液动力学改变需要输血或补液 使用强心剂 或手术 中等量出血 出血导致灌注不足 但未达严重出血标准 患者数 残留血小板活性高的患者高剂量vs 标准剂量 GRAVITAS JAMA 2011 305 11 1097 1105 40 未来我们应该如何选择 CURRENTOASIS7 氯吡格雷双倍剂量疗效与标准剂量相当 且增加大出血事件风险GRAVITAS 氯吡格雷高剂量可显著降低残留高的血小板反应性 但并不降低主要血管事件发生风险 进行血小板活性检测 选择新型P2Y12药物 如替卡格雷 普拉格雷 or 41 目录 聚焦双抗最佳疗程 一波还三折 正确应对双抗出血并发症 防重于治 传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨 柳暗花未明 新型P2Y12受体拮抗剂 DES抗栓的新选择 42 替卡格雷 普拉格雷 氯吡格雷的代谢机制 NEnglJMed 2009 361 1108 11 43 普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者PCI术后缺血性事件发生率 NEnglJM