β受体阻滞剂的不良反应及其处理.doc

受体阻滞剂的不良反应及其处理在国内用于临床的主要有非选择性的受体阻滞剂如普萘洛尔、卡维地洛；和选择性受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔。常见的不良反应包括： (1)体位性低血压：受体阻滞剂降低交感神经张力减少心输出量、降低外周血管阻力；并抑制肾素血管紧张素系统，具有良好的降血压作用，为一线的降血压药物。因此，体位性低血压也比较常见，尤其在老年患者、剂量比较大时，为避免其发生，应嘱患者在体位变化时动作应缓慢，必要时减少用药剂量。 (2)支气管痉挛：为药物对2受体阻滞作用所致。因此，一般来说禁用于患支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的患者。而对于一些肺部疾病较轻，而同时具有受体阻滞剂治疗强烈适应症(如慢性左心室功能不全、急性心肌梗死)时，可以考虑小剂量试用对1受体选择性较高的药物如比索洛尔，用药后应密切观察患者症状，如无不适，可以进行长期用药。必须提出的是，这种对1受体的相对高选择性是相对的，在使用剂量较大时，仍然可以表现出对2受体的阻断作用。 (3)加重外周循环性疾病：为药物对2受体阻滞，导致外周血管收缩（非选择性受体阻滞剂阻断了可舒张血管的2受体，使受体的血管收缩作用缺少抗衡），在原来患有闭塞性外周血管病的患者，可以使肢端苍白、疼痛、间歇性跛行症状加重。因此对这类患者，也禁用或慎用受体阻滞剂。 (4)心动过缓、传导阻滞：为药物对1受体的阻断，对心脏的负性频率和负性传导作用所致。对于受体阻滞剂引起的心动过缓，以往整个医界过于敏感。实际上近年来认为，受体阻滞剂引起心动过缓是药物发挥作用的表现形式，应根据心室率的下降来决定受体阻滞剂的用药剂量。用药后患者在白天清醒安静时心室率维持在5060次/分是临床上理想的治疗目标。在患者心率较慢时，必要时可以进行Holter检查，如果不存在RR长间歇(指大于2秒的长间歇)且心室率在7万次/24小时以上，可以考虑继续原剂量维持用药；如果用药后出现明显的窦房阻滞或窦性停搏，应考虑停用或减量受体阻滞剂。使用受体阻滞剂后如出现II度或II度以上的房室传导阻滞，应停用或减量受体阻滞剂。 (5)心力衰竭加重：受体阻滞剂已经成为心力衰竭标准用药。在国内外的治疗指南中，明确提出，对所有没有受体阻滞剂应用禁忌症、心功能II、III级的心力衰竭患者，应常规使用受体阻滞剂。但受体阻滞剂具有潜在的加重心力衰竭症状的作用，主要是由于药物的负性肌力作用对心肌收缩力抑制，使心输出量进一步下降，肾血流量下降导致水钠潴留加重所致。主要表现在开始使用受体阻滞剂后的12月之内，这是导致受体阻滞剂在心力衰竭患者治疗失败的主要原因之一，也是人们对在心力衰竭使用受体阻滞剂的主要担忧所在。为避免这一副作用的发生，在心力衰竭患者应用受体阻滞剂时应特别注意以下几点：充分利尿，无明显的液体潴留的证据，基本获得患者的干体重；病情相对稳定，已经停用静脉用药，并已经开始口服的ACEI、地高辛和利尿剂的治疗，维持稳定剂量已经2周以上；治疗开始时应采用很低的起始剂量(如卡维地洛3.125mg q12h、美托洛尔6.25mg q12h、比索洛尔1.25mg qd)，如果患者对小剂量药物耐受良好，以后逐渐增量(通常每2周增加剂量一次)至目标剂量或最大耐受剂量，需要注意可能发生的不良反应包括低血压、液体潴留、心力衰竭恶化或心动过缓和心脏阻滞，并根据情况适当调整利尿剂或/和ACEI的剂量；对症状不稳定或需要住院治疗的心功能IV级患者，不推荐使用受体阻滞剂；对急性左心衰患者，禁用受体阻滞剂。 (6)脂质代谢异常：一般来说与药物对2受体的阻滞作用有关。表现为血甘油三酯、胆固醇升高，HDL胆固醇降低。在大剂量长期用药时可以发生。建议选用1高选择性的受体阻滞剂，可以减轻或减少药物治疗带来的脂质代谢紊乱。必要时可以考虑选用调血脂药物治疗。 (7)掩盖低血糖症状：由于药物的对1受体的阻断作用使心率下降，引起可以掩盖早期的低血糖症状(心悸)，这是受体阻滞剂长期以来不用于糖尿病患者的主要原因。但今年来大量的临床研究证实，受体阻滞剂用于冠心病和心力衰竭患者可以显著改善这些患者的预后，并且英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)也证实了在糖尿病患者应用受体阻滞剂的安全性和有效性。受体阻滞剂在糖尿病患者带来的效益，远远大于这种副作用所引起的后果。因此，在有明确受体阻滞剂治疗适应证(如冠心病后、心力衰竭)的患者，应常规使用受体阻滞剂。 (8)抑郁：这是由于药物对神经突触内受体的阻断影响神经递质的释放或灭活所致。出现明显的症状时，应考虑停药，也可以考虑换用水溶性受体阻滞剂如阿替洛尔。 (9)乏力、阳痿：大剂量长期使用可能发生。必要时停药。对具有受体阻滞剂治疗强烈适应证的患者，可以考虑试用另一种受体阻滞剂。临床上常用的受体阻滞剂有哪些?药理作用：阻滞受体：肾上腺素能受体分为1和2，1受体激动心脏产生变力性和变时性作用，2受体激动引起支气管扩张、子宫、血管平滑肌松弛。选择性1受体阻滞剂治疗量对心脏1受体阻滞作用强，对2受体阻滞作用弱；非选择性受体阻滞剂则在相似浓度对1和2均有阻滞作用。选择性1受体阻滞剂有：氨酰心安、倍他乐克、康可等。非选择性-受体阻滞剂如心得安。内源性拟交感活性(ISA)：指部分激动肾上腺素能受体的能力。在交感神经张力很低的情况下，某些 -受体阻滞剂如心得静具有部分激动活性，这些-受体阻滞剂与受体结合可引起受体部分激动。如患者在平卧位休息时交感神经张力降低，使用具有ISA的-受体阻滞剂，心排出量下降较少；而使用无ISA的-受体阻滞剂，则可引起心排出量明显下降。故在必要情况下，具有ISA的-受体阻滞剂如心得静可用于有心力衰竭倾向的患者。具有IAS的阻滞剂有：醋酰心安、卡替洛尔、吲哚洛尔、心得静、心得平等。膜稳定作用：即降低钠离子的膜通透性，抑制Na+快速进入细胞膜，使0相上升速度及幅度降低，而对静息电位和动作电位时间无影响。具有膜稳定作用的-阻滞剂有：心得平、心得安、心得舒等。部分-阻滞剂具有扩张血管的作用：它们不仅有-受体阻滞作用，也有阻滞受体的作用，使周围血管扩张。这些药物有：卡特洛尔和拉贝洛尔。-阻滞剂对代谢的影响：长期应用-受体阻滞剂可使血清甘油三酯升高，高密度脂蛋白降低，但具有ISA的阻滞剂无此不良作用；-阻滞剂的应用可影响葡萄糖代谢，使低血糖不易恢复，这是由于肌糖元分解成葡萄糖的途径被阻断之故，这主要见于无选择性、无内源性拟交感作用的-阻滞剂。-阻滞剂的其它作用：心得安、卡地洛尔、吲哚洛尔有抗血小板聚集的作用。-受体阻滞剂的临床应用陈清启肾上腺素受体阻断剂的出现是近代药理学的一项重大进展，也是药理学发展的典范。自第一代受体阻断剂普萘洛尔问世以来，新的受体阻断剂不断涌现，加速了受体学说的深入发展。目前，受体阻断剂的治疗指征已扩展到多种疾病。肾上腺素受体阻滞剂能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争受体，从而产生抗肾上腺素作用。受体阻断剂的分类方法很多，国内多采用杨藻宸的受体亚型的选择性和内源性拟交感活性（ISA）的分类方法。近年许多学者根据药物对受体的阻断部位主要分三大类：高度心脏选择性的b1 - 受体阻滞剂（metoprolol atenolol bisoprolol）；非心脏选择性的b - 受体阻滞剂(propranolol sotalol)；兼有a- 受体阻滞作用的b - 受体阻滞剂(carvedilol labetalol)。这种分类方法已被广大临床医师所接受。本类药物中有些除具有-受体阻滞作用外，还具有一定的内在拟交感活性，因此，又可分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类。目前临床上常用的是选择性1 受体阻滞剂和非选择性/受体阻滞剂。美托洛尔1 /2 的选择性约75 倍;比索洛尔约120 倍。卡维地洛的1 /2 的选择性约7 倍;1/1 的选择性约(23) 倍,具有中度血管扩张作用。非选择性受体阻滞剂由于抑制心肌的同时伴有外周阻力增加,使心输出量显著减少,耐受性较差，临床应用越来越少。-受体阻滞剂临床应用陈清启1受体选择性 也称心脏选择性作用。受体分布于全身脏器血管系统，中枢受体兴奋时，心率加快，肾交感神经冲动增加，尿钠减少；突触前膜受体兴奋时，可使血压升高。突触后膜受体包括心脏受体和血管受体。肠道、心房和心室以1受体为主，左心室的2受体占全部受体的1/4；心脏受体兴奋时，使心率加快，心肌收缩力增强；肠道1受体兴奋时，肠道松弛。血管床、支气管、子宫和胰岛等部位的受体，以2受体为主，当2受体兴奋时，支气管和血管床扩张，子宫松弛，胰岛素分泌增加。受体经典地被分为心肌内的1受体和支气管及血管平滑肌上的2受体，目前对某些受体尚难分类。近年研究表明，2受体与腺苷酸环化酶的偶联效率高于1受体，但由于1在数目上比2高4倍，且最重要的心脏神经递质去甲肾上腺素与1的亲和力是2受体的3050倍，因此调节正常心肌收缩力的主要受体是1受体。位于细胞膜上的受体是腺苷酸环化酶系统的一部分。它们与鸟苷酸调节蛋白（G）共同组成腺苷酸环化酶系统（RGC复合体：受体G蛋白腺苷酸环化酶）。动物离体心房和离体气管试验表明普拉洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等对心房肌的效应比对气管平滑肌的效应强10100倍，故它们为选择性1受体阻断剂。非选择性受体阻断剂如普萘洛尔对不同部位的1 、2受体的作用无选择性，故称之为非选择性受体阻断剂，它还可以增强胰岛素的降血糖作用和延缓血糖的恢复，并可致外周血管痉挛，这些不良反应都与2受体阻断有关；而1受体选择性阻断却不同，阿替洛尔没有增强胰岛素降血糖和延缓血糖恢复的作用，普拉洛尔的肢端动脉痉挛反应较普萘洛尔为少。 （1）心血管系统：在整体动物，-受体阻滞剂的作用也取决于机体去甲肾上腺素能神经张力以及对-受体亚型的选择性。例如，它对正常人休息时心脏的作用较弱，当心脏交感神经张力增高时（如运动或病理情况），对心脏的抑制作用明显。主要由于阻断心脏1 受体，可使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，血压略降。-受体阻滞药还能延缓心房和房室结的传导，延长心电图的P-R间期（房室传导时间）。非选择性-受体阻滞剂普萘洛尔，其对血管2 受体也有阻断作用，加上心脏功能受到抑制，反射地兴奋交感神经引起血管收缩和外周阻力增加，肝肾和骨骼肌等血流量减少。在犬和人（包括冠心病病人）都发现普萘洛尔能使冠状血管血流量降低。 （2）支气管平滑肌：支气管的2受体激动时使支气管平滑肌松弛，-受体阻滞剂则使之收缩而增加呼吸道阻力，但这种作用较弱，对正常人影响较少，只有在支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。选择性1受体阻断药的此作用较弱。 （3）代谢：一般认为人类脂肪的分解主要与激动1、3受体有关，而肝糖原的分解与激动1 和2受体有关。因此，-受体阻滞剂可抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解，当 受体阻滞药与受体阻滞剂合用时则可拮抗肾上腺素的升高血糖的作用。普萘洛尔并不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复。这可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致的糖原分解。-受体阻滞剂往往会掩盖了低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时察觉。值得注意的是，甲状腺功能亢进时，-受体阻滞药不仅可以对抗机体对儿茶酚胺的敏感性增高，甲状腺有2受体，阻断2受体可抑制T4转换为T3，可有效控制甲亢的症状。 （4）肾素：-受体阻滞剂通过阻断肾小球旁器细胞的1受体而抑制肾素的释放，这可能是其降血压作用原因之一。 2内源性拟交感活性（ISA） 有些肾上腺素受体阻滞剂与受体结合后除能阻断受体外，对受体具有部分激动作用，称为内在拟交感活性（ intrinsic sympathomimetic activity,ISA）。在交感神经张力很低的情况下，某些受体阻断剂，如氧烯洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔等具有部分内源性交感激动活性。其激动过程缓慢而弱，远低于纯激动剂，如吲哚洛尔的部分激动作用足以抗衡静息时阻断交感神经冲动所引起的心脏抑制作用，而在运动时交感神经活动增加，阻断作用表现得较强，于是ISA就显示不出来。若对实验动物预先给予利血平以耗竭体内儿茶酚胺，使药物的受体阻断作用无从发挥，这时再用-受体阻滞药，如该药具有ISA,其激动受体的作用便可以表现出来，可致心率加速，心排出量增加等。ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管作用一般较不具ISA的药物为弱。 3膜稳定作用 一些受体阻断剂具有局部麻醉作用，例如：普萘洛尔、醋丁洛尔等，在电生理研究中表现为奎尼丁样稳定心肌细胞电位作用，即膜稳定效应。表现为抑制细胞膜上钠离子运转，降低0相上升速度，而对静息电位和动作电位时间无影响。膜稳定作用与受体阻断剂作用及治疗作用无关，其主要临床意义仅在于局部滴眼用以治疗青光眼时，局部麻醉作用成为不良反应。因此不具膜稳定作用且受体阻断较强的噻吗洛尔就成为适宜的治疗青光眼的滴眼剂。-受体阻滞剂的临床应用陈清启-受体阻滞剂的体内过程-受体阻滞剂口服后自小肠吸收，但由于受脂溶性高低的影响及通过肝脏的首过效应，其生物利用度差异较大。如普萘洛尔、美托洛尔等口服容易吸收，而生物利用度低；吲哚洛尔、阿替洛尔生物利用度相对较高。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢。少量以原形从尿中排泄。本类药物的半衰期多数在36h，纳多洛尔的半衰期可达1020h,属长效-受体阻滞剂。脂溶性小的药物，如阿替洛尔、纳多洛尔主要以原形从肾脏排泄。由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄，对肝肾功能不良者应调整剂量或慎用。临床应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，因口服同剂量普萘洛尔的病人，其血药浓度可相差425倍。因此，应从小剂量开始，以选择适当的剂量。 表-1 各种-受体阻滞剂人体内代谢特点药物名称内在拟交感活性膜稳定作用脂溶性口服生物利用度（%）血浆半衰期（h）首关消除%主要消除器官非选择性-受体阻滞剂普萘洛尔0+3.65253560 70肝纳多洛尔000.73510200肾噻吗洛尔002,150352530肝吲哚洛尔+1,7575341013肝，肾选择性-受体阻滞剂美托洛尔02.1540345060肝阿替洛尔000.235058010肾艾司洛尔000.13红细胞中分解醋丁洛尔+1.5402430肝、-受体阻滞剂拉贝洛尔204660肝-受体阻断剂的临床应用陈清启受体阻断剂可用于治疗下列疾病：1心律失常 阻断剂的抗心律失常机制主要是通过阻断儿茶酚胺对心脏受体介导的肾上腺素能作用，从而延长房室结不应期；其次是阻断细胞钙离子内流，此与受体阻断效应无关。阻断剂既有轻度镇静作用，又可阻断儿茶酚胺的心脏效应。具有膜稳定作用的阻断剂，比具有ISA者更有优越性，因为后者对受体的内在轻度兴奋作用不利于室性心律失常的控制。现已证明，阻断剂对于因运动而增加的或由运动引起的室性早搏具有显著的抑制作用。阻断剂还可用于治疗窦性心动过速、快速性室上性心动过速（包括心房纤颤、心房扑动）。 2心绞痛 阻断剂在治疗心绞痛时欲达到临床满意的效果，用量必须足以产生明显的受体阻断效应。阻断剂抗心绞痛作用是通过减慢心率、降低血压及抑制心肌收缩力、从而降低心肌需氧量而实现的。理论上，受体阻断剂对变异型心绞痛不利，这是因为它使受体的生物活性不受拮抗，导致血管收缩。心外膜大的冠脉内1受体数量多于2受体，用药后由于2受体抑制，而1受体相对活跃，使得冠状动脉痉挛。 3心肌梗死 受体阻断剂能降低心室颤动的危险性，缩小梗死面积。长期治疗可明显减少猝死，降低死亡率。受体阻断剂通过降低心率、心肌收缩力和血压而减少心肌耗氧量，还通过降低缺血心脏儿茶酚胺水平，促使冠脉血流发生有利的再分布。 4高血压 受体阻断剂对于高肾素型高血压，特别是受体功能较强的年轻高肾素型患者，疗效最佳。在高血压合并心绞痛时，受体阻断剂可降低高血压病人心血管病事件的发生率。研究显示高血压病患者外周血淋巴细胞受体密度较正常人明显增加，但受体亲和力不变（外周淋巴细胞受体密度与心肌细胞受体密度呈显著正相关，二者均受内源性儿茶酚胺的动态调节。研究观察到、期高血压病患者受体密度明显上调，对羟甲叔丁肾上腺素的敏感性显著增加，其中并发左室肥厚者上述二项指标均明显高于无左室肥厚者。提示心肌受体密度及功能的变化可能与高血压及其并发左室肥厚有关。在高血压适应性初期阶段，循环内分泌系统（交感-儿茶酚胺系统与肾素-血管紧张素系统）的活化启动了一系列临床型病理生理过程。期高血压病患者受体密度明显下调，敏感性显著降低。随着循环内分泌的持续激活，心肌受体可能对靶激素或对cAMP及蛋白激酶A发生同源或异源脱敏，导致其数目减少，敏感性降低。Katz提出，超负荷状态下心肌蛋白基因表达异常，也可引起心肌细胞寿命缩短，质量降低。Lejemtel等则认为，心肌细胞生化异常与能量耗竭是导致心肌受体数目减少、功能减退的主要原因。这些研究结果为临床上使用受体阻断剂治疗高血压病提供了理论依据。阻断剂降压机制为： （1）心输出量降低：服用非内源性拟交感的阻断剂后，心输出量降低15%20%，周围血管自行调节使末稍血管阻力减低，血压下降。使用内源性拟交感作用的阻断剂后，心输出量仅轻度降低，但长期服药治疗可使末稍血管阻力明显降低，血压下降。 （2）肾素分泌受抑制：1阻断剂可使肾素释放减少约60%，血管紧张素及醛固酮分泌减少，去甲肾上腺素分泌受抑制。其中醛固酮的分泌受抑制可能是主要降压机制。 （3）中枢性降压作用：脂溶性阻断剂容易通过血脑屏障，刺激中枢肾上腺素能受体，局部释放去甲肾上腺素，使交感神经张力降低，血压下降。 （4）拮抗突触前膜受体：突触前膜2受体被阻滞后，去甲肾上腺素释放受抑制；但选择性1受体阻断剂无此作用。 （5）其它：普萘洛尔的降压效果能被消炎痛所抑制，故其降压作用可能与前列腺素分泌有关。 5心肌病 （1）肥厚型心肌病：受体阻断剂可减轻肥厚心肌的收缩，改善左心室功能，减轻流出道梗阻程度，减慢心率，从而增加心搏出量，改善呼吸困难、心悸、心绞痛症状。 （2）扩张型心肌病：近年来研究表明，长期服用受体阻断剂对某些扩张型心肌病患者有效，能够逆转心力衰竭及提高远期生存率。可能与其心肌保护作用有关。 6慢性心力衰竭：在心力衰竭病理状态下，1受体减少，这时2受体密度不变或变化不明显，此时2受体可能发挥重要的代偿作用。受体对激动剂的反应敏感性降低，心肌收缩力减弱，这种改变叫受体减敏。受体对儿茶酚胺的减敏，可维持应激情况下心肌细胞活力，减轻高浓度去甲肾上腺素引起钙超载后对心肌的损伤。但心力储备能力因此下降，使心力衰竭进一步恶化。导致受体敏感性下调的原因有两种：受体数量下调，受体功能受损。受体数量下降发生较慢，常发生在激动剂刺激数小时到数天，一般24小时后才能达到高峰。引起受体数量下降的主要原因有：受体生成减少减慢，系因基因转录成mRNA减少，且受体mRNA的半衰期也缩短，导致合成减少。受体降解增多增快。至于为什么只有1受体mRNA水平下降，而2受体改变不明显，这主要是由于在对内源性激动剂的亲和力方面，1受体对肾上腺素的亲和力远远小于对去甲肾上腺素的亲和力，而2受体则相反。心力衰竭时，交感神经兴奋，1受体受到交感神经末梢释放的去甲肾上腺素的强烈刺激，使1受体数目显著减少，而受体仅受到血循环中肾上腺素的轻微刺激，数目减少不明显，故仅表现为轻微功能受损。受体功能受损主要因为与G蛋白分离，使受体快速减敏，通过这种机制可使受体功能下降70%左右。另一种途径是通过蛋白激酶A使受体磷酸化，从而直接引起受体脱联与减敏。在受体快速减敏中述二种酶的活性作用各占60%&和40%。1受体数量下降和功能抑制，导致受体反应性下降，尽管这种下降会保护心肌避免过度刺激，但同时会使心脏对活动的耐受性降低，使心力衰竭进一步恶化。据此提出心力衰竭用受体阻断剂治疗的理论：上调心肌细胞膜的受体数目，增加对儿茶酚胺的敏感性。降低肾素、血管紧张素和儿茶酚胺的水平；增加心肌修复中的能量，防止心肌细胞内Ca2+超负荷；改善心肌舒张期弛张、充盈和顺应性；抗缺血和抗心律失常作用。还可能有通过部分交感神经作用调节免疫功能。近年来许多学者认为，受体阻断剂，特别是具有额外心脏作用的第三代受体阻断剂，例如卡维洛尔、拉贝洛尔等，可能使心力衰竭的病人血流动力学和左心室功能改善。卡维洛尔治疗心力衰竭的机制除了与阻断剂应有关以外，还与其阻断剂效应及抗氧化作用和保护心肌作用有关。目前至少已有20个较大系列临床试验证明，受体阻断剂治疗慢性充血性心力衰竭，可降低病死率，延长病人寿命，改善病人生活质量，减少住院率。临床上经常使用的受体阻断剂有康克，倍他乐克和卡维洛尔等。受体阻断剂适用于缺血性和非缺血性心力衰竭病人，但NYHA级严重心力衰竭病人暂不适用于本品，应待心功能达、级后再加用本品。使用时，应自小剂量开始（如康可1.25mg/ 日，倍他乐克(6.25mg/次)，逐渐增加剂量（每12周增加一次剂量），发挥最好疗效时约需3个月，故短期内无效者不宜轻易停药。若用药过程中病情恶化则可减量或暂停阻断剂，待心功能好转后，再恢复用药。现主张慢性心力衰竭病人应坚持长期甚至终生服用阻断剂。 受体阻断剂治疗心力衰竭的作用机制为：减慢心室率；减少心肌耗氧和左心室作功；使循环中儿茶酚胺浓度不致过度升高，并能对抗其毒性作用；有一定抗心律失常作用；膜稳定作用；上调心肌肾上腺素能受体，使受体密度及反应性增加。受体阻断剂治疗收缩性和舒张性心力衰竭均有一定疗效，可试用于下列疾病：瓣膜性心脏病，特别是合并心室率明显增快者；冠心病或急、慢性心肌梗死合并轻中度心功能不全者；原发性心肌病，包括扩张型、肥厚型和限制型；高血压性心脏病；甲状腺机能亢进性心脏病等。合并下列疾病者不宜使用：支气管哮喘；明显的心动过缓；慢性阻塞性肺病；周围血管疾病；心功能级症状极严重者。-受体阻断剂的临床应用陈清-受体阻断剂的不良反应一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。严重的不良反应常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括： 1心血管反应 由于对心脏的1受体阻断作用，出现心脏功能抑制，特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人，由于其心脏活动中交感神经占优势，故对本类药物敏感性提高，加重病情，甚至引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞以致心脏驟停等严重后果。如心功能不全严重，则慎用受体阻断剂；当心功能为NYHA级时，可自小剂量开始使用受体阻断剂，以后逐渐加量，达到最大耐受量或靶剂量后，继续维持治疗。严重心脏反应常在治疗开始时发生，这可能由于维持心脏正常功能的受体机制突然被阻断的缘故，即使开始用小剂量受体阻断剂，有时也会发生。但近年来新的阻断剂，例如具有1受体和2受体双重阻断作用的第三代受体阻断剂，如卡维洛尔，更适用于心功能不全的病人，其特点：选择性受体阻断，通过阻断1肾上腺素能作用，扩张血管平滑肌，抗氧化和保护心肌作用。具有ISA的受体阻断药较少引起心动过缓、负性肌力作用等心功能抑制。同时服用维拉帕米或用于抗心律失常时应特别注意缓慢性心律失常。对血管平滑肌2受体阻断作用，可使外周血管收缩甚至痉挛，导致四肢发冷，皮肤发白或发绀，出现雷诺症状或间歇跛行，甚至可引起脚趾溃烂和坏死。 2哮喘 由于对支气管平滑肌的2受体的阻断作用，非选择性受体阻断剂可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，选择性1受体阻滞剂及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述的不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对哮喘的病人仍应慎重。正在发作和近期发作的哮喘病人禁用任何阻断剂。 3低血糖 人的肌糖原分解主要经2受体调节，而肝糖原分解除2受体外，尚有1受体参与，阻断剂可使非糖尿病和糖尿病病人的糖耐量减低，使餐后血糖水平增高2030mg/L，诱发高渗性高血糖昏迷。停用阻断剂后，其对血糖的影响可持续达6个月之久。阻断剂影响糖代谢的主要机制是直接抑制胰岛细胞分泌胰岛素，其可能的原因是2阻断剂影响微循环血流，从而干扰了细胞的去微粒过程，也可能是由于阻断剂改变了机体细胞膜的稳定性，使其对胰岛素的敏感性减低。阻断剂还可以使低血糖持续的时间延长，甚至加重低血糖，这是由于阻断剂可掩盖病人震颤和心动过速症状。健康人用普萘洛尔对血糖无影响，只有运动所致血糖升高可被普萘洛尔抑制。对于胰岛素所致低血糖以及饥饿或疾病等原因引起的肝糖原降低时，普萘洛尔可延缓血糖恢复正常。选择性1受体和具有ISA的阻断剂，影响血糖作用可能较轻。 4血脂水平的影响 阻断剂影响脂代谢的机制，多数学者认为是肾上腺素能机制起的作用。脂蛋白代谢时有几种主要酶参加，其中脂蛋白酯肪酶（LPL：能促进甘油三酯TG分解）和卵磷脂胆固醇脂肪酰基转移酶剂（LCAT：将卵磷脂2位脂肪酰基转移到胆固醇的3位羟基并分别生成溶血卵磷脂和胆固醇酯，胆固醇酯被转至HDL内部，再由HDL带到肝脏代谢）被抑制，使血脂代谢产生不利的影响。激活人体内受体时将抑制LPL和LCAT的活性。使用阻断剂尤其使用部分激动活性的阻断剂较大剂量时，将使受体明显抑制，而受体的活性相对增强，继而抑制了LPL和LCAT的活性，产生对脂代谢的不利影响。Day早在1982年对阻断剂影响脂代谢的解释是组织中LPL被抑制也许就是受体相对兴奋的结果，因而延长了TG 的清除时间，使血浆TG水平升高，同时降低肝脏产生高密度脂蛋白（HDL）。使用阻断剂还降低胰岛素的分泌使糖代谢紊乱，间接使脂代谢发生变化。 5反跳现象 长期应用受体阻断剂时如突然停药，可引起原来病情加重，其机制与受体上调有关。因此长期用药者应逐渐减量直至停药。 6其他 偶见眼-皮肤粘膜综合征，个别患者有幻觉、失眠和抑郁症状。 7禁忌证：禁用于严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的病人，肝功不良者应慎用。-受体阻断剂的临床应用（六）发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：59) 酒石酸美托洛尔（倍他乐克 Metoprolol）【制剂】片剂：25mg；50mg。注射剂：5mg（2ml）。【药代动力学】本品为白色或类白色的结晶性粉末，味苦。极易溶于水，溶于乙醇、氯仿，几乎不溶于丙酮、乙醚。口服吸收完全，Tmax12小时。但肝脏首过效应明显，生物利用度约40%50%。消除半衰期约35小时，青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启【药理作用特点】 为选择性的1受体阻断剂，能有效地抑制异丙肾上腺素引起的增强心肌收缩力和加快心率的作用，能明显的减慢心率。抗高血压作用是由于降低总外周血管阻力所致，并能使左室肥厚消退，改善左室顺应性，降低肾血管阻力，改善肾功能。【临床应用】 1适应证 （1）高血压 抗高血压作用的持续时间比其半衰期长，故每日给药2次就足以控制24小时的血压。（2）心绞痛与心肌梗死 能明显减慢心室率，降低高血压病人的血压，同时降低耗氧量，从而缓解心绞痛。（3）心律失常 治疗持续性单形性室性心动过速，有效率约27%，因此不宜单独用于持续性单形性室性心动过速的治疗。（4）偏头痛 是防治偏头痛的一线药。（5）心功能不全 倍他乐克对有器质性心脏病伴心力衰竭, 在改善心功能、控制心律失常以及降低心力衰竭患者猝死率方面有明显疗效。2剂量与用法（1）口服用于高血压病，开始时一日2次，12.5mg/次；用于心绞痛，一日50100mg，分23次服。 （2）静注用于心律失常，开始剂量5mg，每5分钟重复注射，直至有效，一般总剂量为1015mg。【注意事项】 (1)常见有乏力、头痛、上腹不适、心动过缓等。个别病人有非特异性皮肤反应和雷诺现象，一般不严重。(2)显著的窦性心动过缓、度以上的房室传导阻滞、病窦综合症、支气管哮喘急性发作、心源性休克及洋地黄与利尿剂难以控制的心功能不全病人禁用。（3）慢性阻塞性肺疾患或伴有糖尿病和使用麻醉剂（易引起低血压和心动过缓）以及妊娠者慎用。-受体阻断剂的临床应用（七）发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：65) 琥珀酸美托洛尔缓释片（缓释倍他乐克 Betaloc ZOK）【制剂】片剂：47.5mg；90mg【药代动力学】本品为白色或类白色薄膜衣片。由数百至数千个直径约0.5mm或更小的球型微囊组成，每个微囊均为独立的恒速缓释单位，微囊的内核为活性药物琥珀酸美托洛尔，由不被蛋白酶水解的乙基纤维素多聚体外膜包裹，以准确控制药物的释放速度。倍他乐克缓释片可近恒速释放活性药物达20小时。口服后吸收完全，由于首过效应，单剂口服后的生物利用度约为50%。药物服用后迅速崩解成含琥珀酸美托洛尔的微囊，均匀分散于胃肠道中，药物的释放不受周围液体PH值的影响，在整个胃肠道的传输时间在35小时以上，以便于药物的持续吸收。本品在肝脏代谢，药物的剂量并不影响药物的释放特性。青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启【药理作用特点】 为选择性的1受体阻断剂，吸收浓度缓慢均衡，服药后3-7小时达最大血药浓度后可平稳保持24小时，达峰时间明显后移，药物-时间曲线呈“高原平台状”， 24小时血药浓度波动指数（ FI）和药效波动指数(FIE)较平片显著下降。无受体激动作用，具有负性变力和变时作用。【临床应用】1适应证 （1）高血压 能够有效降低高血压患者的血压。（2）心绞痛 其能够有效降低心绞痛患者的心绞痛和静息性心肌缺血的发作频率、持续时间和严重程度，提高患者的运动耐量。（3）心肌梗死 通过降低心率、心肌收缩力和动脉压减少心肌的需氧量，同时拮抗儿茶酚胺引起的脂肪分解，进一步降低氧耗，改善血供。（4）慢性心力衰竭 能够有效提高慢性心衰患者的生存率，降低因心衰恶化的住院率。（5）动脉粥样硬化 具有抗动脉粥样硬化作用，能够显著降低动脉粥样硬化斑块的形成，并能预防粥样硬化部位的内皮损伤。2剂量与用法（1）高血压 47.595mg,一日一次，从小剂量开始，根据病情调整剂量。 （2）心绞痛 95mg190mg,一日一次，需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量。 （3）心功能级的稳定性心力衰竭患者的用量 治疗起始的二周内，推荐的起始剂量为23.75mg,一日一次，二周后，剂量可增至47.5mg，一日一次。（4）心功能级的稳定性心力衰竭患者的用量 推荐的起始剂量为11.875mg，一日一次，剂量应个体化，在增加剂量过程中应密切观察患者，因为某些患者的心力衰竭症状可能会加重。12周后，剂量可加至23.75mg，一日一次。再过二周后，剂量可增至47.5mg，一日一次。【注意事项】 常见的不良反应有疲劳、头痛、头晕、肢端发冷、心动过缓、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和便秘，少见的不良反应有胸痛、体重增加，心衰暂时恶化、睡眠障碍。临床应用注意事项同酒石酸美托洛尔。-受体阻断剂的临床应用（八）发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：69) 盐酸普萘洛尔（ 心得安 Propranolol）【制剂】片剂：10mg；注射剂: 5mg（5ml）【药代动力学】为白色结晶性粉末；味微甜后苦。在水或乙醇中溶解，在氯仿中微溶。口服吸收快而完全，首次通过肝脏时70%被破坏，脂溶性高，主要分布在肺、肝、心脏中。肺中所含药物浓度相当于血中40倍，有利于逐步释放而作用于心脏。在血浆中浓度很低且大部分与血浆蛋白结合（90%），血浆半衰期为36小时。青岛大学医学院附属医院心血管内科陈清启【药理作用特点】 无选择性和内在拟交感活性，有膜稳定作用。普萘洛尔的心脏作用经常反应在钠排泄的改变，可能由于肾脏血流量减少和心排血量降低引起。【临床应用】 1适应证（1）心律失常 对交感神经兴奋引起的心律失常，如运动、情绪激动、甲状腺机能亢进引起的窦性心动过速或心律失常疗效显著。对房性早搏、室性早搏、阵发性室上性心动过速以及伴有预激综合征者有治疗作用。（2）心绞痛 较大剂量时可减少心绞痛的发作及硝酸甘油用量，并能增加运动耐受量。（3）心肌梗死 对心肌梗死的治疗效果，意见尚不一致，但近年趋向于认为普萘洛尔对心肌梗死有防治效果，能缩小梗死面积，显著减少心室颤动发生率。（4）高血压 对其它药物无效或有明显不良反应的高血压患者可试用本品治疗。（5）肥厚性梗阻型心肌病。2剂量与用法（1）用于心律失常 一次1040mg，一日34次。（2）用于心绞痛 开始一次10mg，一日34次，逐渐增加剂量。维持量可达一次4060mg，一日34次。（3）用于高血压 开始一次1020mg，一日34次，后可增至1次40mg，一日34次。（4）用于肥厚性梗阻型心肌病 一次1040mg，一日34次。（5）用于嗜铬细胞瘤 手术前3天，一日60mg（分2次服），同时服用。【注意事项】 有胃肠道反应及乏力、嗜睡、多梦、幻觉等，罕见的有发热、皮疹、血小板减少和粒细胞缺乏症。心血管方面的副作用主要有心动过缓、低血压，充血性心力衰竭则是最严重的后果，甚至是致死性的。如产生显著心动过缓可注射阿托品，出现严重的心肌抑制时应静注异丙肾上腺素。心绞痛患者如突然停药可引起心肌梗死，窦性心动过缓应慎用。、度房室传导阻滞、严重循环衰竭、哮喘、酸中毒、肾功能不全、重症糖尿病等患者禁用。-受体阻断剂的临床应用（九） 发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：82) 马来酸噻吗洛尔（噻吗心安 Timolol）-受体阻断剂的临床应用（十） 发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：90) 纳多洛尔（ 萘羟心安 Nadolol ）-受体阻断剂的临床应用（十一） 发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：88) 比索洛尔（ 康可 Bisoprolol）-受体阻断剂的临床应用（十二） 发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：91) 阿替洛尔（ 氨酰心安 Atenolol）-受体阻断剂的临床应用（十三） 发表时间：2010-04-09发表者：陈清启 (访问人次：139) 卡维洛尔（卡维地洛,金洛 Carvedilol）肾上腺素受体激动剂2008-10-17 17:31【大 中 小】【我要纠错】包括非选择性的肾上腺素受体激动剂如肾上腺素、麻黄碱和异丙管上腺素以及选择性2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇、叔丁喘宁等。它们主要通过激动呼吸道的2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺昔（cAMP）含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，抑制过敏反应介质释放，增强纤毛运动，降低血管通透性，而发挥平喘作用。主要品种异丙肾上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇、特布他林、奥西那林、非诺特罗、氯丙那林、妥洛特罗、克仑特罗、丙卡特罗适应症治疗和预防呼吸疾病，例如哮喘、支气管炎。短效受体激动剂有引起心肌缺血风险 近期，欧洲药品管理局（EMEA）警告使用短效受体激动剂治疗呼吸道疾病的严重心脏病患者：如果出现心脏病恶化的症状应寻求医疗诊治；患有心脏病或存在心脏病风险的高危孕妇不得使用短效受体激动剂抑制子宫收缩。 沙丁胺醇（salbutamol）是一种短效2-肾上腺素受体激动剂，可作为拟交感神经药用于治疗哮喘、支气管痉挛和/或可逆气道阻塞，以及早产。药物警戒工作组（PhVWP）之前曾对吸入式和静脉注射用沙丁胺醇可能与心肌缺血有关的数据进行了评估。此次评估的数据包括临床试验、公布的流行病学研究和其他文献、自愿报告等。根据评估的结果，PhVWP建议对该产品信息做出以下修订：使用沙丁胺醇抑制子宫收缩不适用于原来就患有缺血性心脏病或具有明显缺血性心脏病风险因素的女性患者；沙丁胺醇用于治疗严重心脏疾病患者的呼吸道疾病时，应考虑监测患者的心肺功能，并警告患者如果出现心脏病恶化的症状应寻求医疗诊治。根据短效受体激动剂的药理特性，PhVWP认为从生物学上来说，所有短效受体激动剂均有可能会增加心肌缺血的风险。因此，PhVWP决定在所有短效受体激动剂的产品信息中添加和沙丁胺醇类似的禁忌证说明和心肌缺血的风险警告，并向有关部门通报，确定在药品特性概要（SmPCs）和包装说明书（PLs）中所添加的内容。欧盟批准的短效受体激动剂包括沙丁胺醇, 特布他林（terbutaline）, 班布特罗（bambuterol）, 非诺特罗（fenoterol）, 利托君（ritodrine）, 丙卡特罗（procaterol）, 克仑特罗（clenbuterol）, 妥布特罗tolbuterol, 瑞普特罗（reproterol）, 麻黄碱（ephedrine）, 奥西那林（orciprenaline）和海索那林（hexoprenaline）。M胆碱能受体阻断剂和受体激动剂治疗哮喘疗效分析来源：中国热带医学 作者：方智野 郑明星 邓海燕 王健 2010-1-13 【摘要】 目的 研究M胆碱能受体阻断剂和受体激动剂治疗哮喘时受体的变化以及相关细胞因子和肺功能的变化 方法 选取稳定期哮喘患者和健康志愿者研究对象，对哮喘患者分别应用噻托溴铵、溴化异丙托品、沙丁胺醇。用放射性配基结合分析法测定外周血淋巴细胞受体的变化，测定血清白介素5（interleukin-4，IL-4）、白介素12（interleukin-12，IL-12）含量，测定治疗后的肺功能。 结果 健康对照组外周血淋巴细胞受体密度比哮喘各组显著升高(P0.01)。沙丁胺醇组治疗后受体密度较治疗前下降显著(P0.01)。噻托溴铵和溴化异丙托品组治疗前后受体密度变化不显著。哮喘各组治疗后IL-4均比治疗前显著降低(P0.01)，沙丁胺醇组降低IL-4作用显著(P0.01)。哮喘各组治疗后IL-12均比治疗前显著升高(P0.01)。治疗后，噻托溴铵组较溴化异丙托品组第秒用力呼气容积(FEV1)、呼气峰流速(PEF)升高更显著(P0.01)。 结论 长期应用受体激动剂会导致受体下调，长期应用噻托溴铵和溴化异丙托品对受体无影响。M胆碱能受体阻断剂和受体激动剂都能调节Th细胞亚群功能失衡。噻托溴铵较溴化异丙托品改善肺功能疗效好。 【关键词】 哮喘 噻托溴铵 溴化异丙托品 受体激动剂 IL-4；IL-12哮喘治疗中，受体变化起很重要的作用，应用选择性和非选择性M胆碱能受体阻断剂对受体有无影响未见报道，对气道炎性介质的影响很少报道。本研究在轻度哮喘病人中应用选择性和非选择性M胆碱能受体阻断剂、2受体激动剂治疗哮喘，用放射性配基结合分析法测定外周血淋巴细胞受体的变化，测定血清白介素4、白介素12含量，测定用药前后的肺功能变化，为临床用药治疗哮喘提供理论依据。1 对象和方法1.1 检测对象 健康志愿者10人，哮喘患者30例，男女不限，年龄1960岁，接受观察时30例患者均处于哮喘轻度发作期，支气管哮喘的诊断和病情评价标准根据中华呼吸病学会哮喘诊治指南。随机分为4组：（1）噻托溴铵治疗60d组10人;(2)溴化异丙托品治疗60d组10人;(3)沙丁胺醇组60d 10人;(4)对照组10人(健康志愿者)。1.2 给药方法 患者给药方法：噻托溴铵治疗组：噻托溴铵18g吸入，每天1次。溴化异丙托品治疗组：定量雾化器吸入40g,4次/d。沙丁胺醇治疗组：定量雾化吸入400g,4次/d。1.3 标本留取和测定 对哮喘患者，分别于治疗前、治疗后60d静脉取血。运用放射配体结合法测定人外周血淋巴细胞受体密度。取静脉血6ml，肝素抗凝、用淋巴细胞分离液分离淋巴细胞，在-70保存。取出标本（以下各步骤操作均在冰浴进行）打成匀浆，加2ml配制液待测。测定管中加入100l配制液，非特异性结合管中加入0.1g/L心得安100l，各管中加入放射性配基（25ICYP）约50万脉冲(min-1)0.1ml及膜碎片标本200l，放在37水温箱摇床内水浴30min，用记数仪测脉冲值，蛋白量用微量Lowry法测定，最后用下式算出每克蛋白的受体pmol数：受体密度=(测定管脉冲值-非特异性结合管脉冲值)/（测量效率配基比活度标本蛋白）。其中测量效率（75%）和配基比活度0.6均为常数。白介素4(IL-4)的测定用EASIA法,白介素12(IL-12)测定由本院核医学科完成。1.4 肺功能测定 哮喘患者，分别于治疗前、治疗后60d测定肺功能，记录第一秒用力呼气容积(FEV1)、第一秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV1/FRC)、峰流速(PEF)。1.5 统计学处理 各组间受体含量差异及IL-4、IL-12含量差异显著性检验用方差分析。用配对t检验检测治疗前后受体含量及IL-4、IL-12含量差异。资料的整理及统计分析由SPSS软件处理。