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简略稳定性研究设计介绍审评三部 霍秀敏 摘要 本文介绍了简略稳定性研究设计的括弧法和矩阵法，对其定义、适用范围、可能的风险及设计中需注意的问题分别进行了阐述，并列举了括弧法和矩阵法设计的实例。 稳定性研究设计分为完全试验设计和简略试验设计两种。完全试验设计是指在全部的时间点考察全部批次的样品，简略试验设计指不是在全部的时间点考察全部批次的样品。简略试验设计常用的有括弧法和矩阵法。 在ICH6大会上已有括弧法和矩阵法介绍，美国FDA及欧盟均颁布了括弧法和矩阵法有关的技术指导原则。近来，也经常接到国内研制单位的询问，故想借此机会将自己对括弧法和矩阵法的一些认识和理解做一介绍，与大家共同讨论。 在介绍括弧法和矩阵法之前，首先应该明确，并不是所有的稳定性试验均可以采用简略的试验设计，采用简略的试验设计是有条件的，它是在一些因素相近的条件下才可以代替完全试验设计。 在采用简略的试验设计之前要进行充分的分析和评估，但即使进行了充分的分析和评估，还要承担采用简略试验设计的风险，即依据简略设计的试验结果可能得到短于完全设计的有效期。 那么，何时可以采用简略的试验设计呢？应该说一些制剂可以采用简略的试验设计，原料药通常不适合采用简略的试验设计。采用括弧法还是矩阵法应根据慎重的考虑和科学的判断，因为，二者适用的情况是不同的。 下面分别介绍括弧法和矩阵法： 一、括弧法 1、什么是括弧法？ 括弧法实际上是制定一个稳定性研究的试验表格，即对测试样品的极端情况（规格、包装及装量）进行完全设计。这种设计是基于极端情况的稳定性可以代表中间情况的稳定性的假设。但是，往往选择的极端情况（规格、包装及装量）不一定是极端情况。所以，括弧法设计的试验结果有可能不能代表中间情况。 2、括弧法的适用范围 括弧法可用于相同或相近处方的多种规格样品的稳定性试验设计，包括：1）相同的混合颗粒或粉末装填在不同型号的空胶囊中制成的不同规格的胶囊剂；2）相同的混合颗粒或粉末不同重量压制成的不同规格的片剂；3）仅着色剂或矫味剂不同的不同规格的口服溶液剂等。括弧法还可用于处方中主药和辅料量相对变化的多种规格，但是，不能用于辅料不同的不同规格。 括弧法可用于相同容器不同容器大小或相同容器不同装量的情况。如果进行不同容器大小和不同装量的括弧设计时，应明确最大的和最小的容器代表包装的极端情况。因为，容器不同可能会影响产品的稳定性。 3、括弧法设计的风险 如果极端情况选择的不合适，或者极端情况的试验结果不能代表中间情况时，中间情况的稳定性将视为与最不稳定的极端情况一致，也就是说，中间情况的有效期不能超过最不稳定的极端情况的有效期。 4、括弧法设计的例子 三个规格（50mg、75mg和100mg）和三个不同大小容器（15ml、100ml和500ml）的情况。50mg和100mg规格、15ml和500ml容器应是极端情况。对极端情况要在全部的时间点考察全部批次样品的全部考察指标，也就是对极端情况进行完全设计。 其中T代表试验。 二、矩阵法 1、什么是矩阵法？ 矩阵法也是制定一个稳定性研究的试验表格，它是选择一些批次的样品在特定的时间点对全部的指标进行考察。这种设计是基于在特定时间点测定批次样品的稳定性可以代表其它批次样品的稳定性的假设。 2、矩阵法的适用范围 矩阵法可用于相同或相近处方的多种规格样品的稳定性试验设计，包括：1）相同的混合颗粒或粉末装填在不同型号的空胶囊中制成的不同规格的胶囊剂；2）相同的混合颗粒或粉末不同重量压制成的不同规格的片剂；3）仅着色剂或矫味剂不同的不同规格的口服溶液剂等。 矩阵法还可用于处方中主药和辅料量相对变化的多种规格、不同辅料的多规格，以及不同包装材料的情况。如果对两种包装材料进行矩阵法设计，产品必须不受空气、湿度和光照的影响。 3、矩阵法设计的类型和例子 3.1 时间点矩阵设计 该设计是对稳定性考察的时间点进行矩阵设计。时间点矩阵有减少1/2和减少1/3时间点两种设计，其减少程度是相对于完全试验设计而言。减少1/2是指完全试验设计的二个时间点减少一个时间点，减少1/3是指完全试验设计的三个时间点减少一个时间点。 例1：二个规格的矩阵设计。 在试验起始点、终点和12个月时考察二个规格全部批次样品的全部考察指标，实际上时间点的减少要少于减少1/2和减少1/3时间点的矩阵设计。 3.2 时间点和其它因素的矩阵设计 其它因素包括批次、规格和容器大小。 4、采用矩阵法设计需考虑的问题 4.1 分析变化因素、预测样品的稳定性，并了解数据的可变性。 4.2 时间点矩阵设计要在试验起始点、确定的中间点和终点考察全部批次样品的全部考察指标。如果申报之前整个试验还没有完成，则应在12个月或申报之前的时间点考察全部批次样品的全部考察指标，时间点至少三个。 4.3 采用矩阵法进行的不同规格、不同装量或不同大小容器样品的稳定性试验结果支持进行试验的所有规格、装量或容器，如果其中的某个规格、容器或装量不上市，其数据仍可作为上市其它规格、容器或装量的支持。 5、矩阵法设计的风险 通常，矩阵设计（除时间点矩阵设计）可能得到比完全设计更短的有效期。另外，矩阵设计没有足够的把握度确定主要的或相互的影响，会导致用不同设计因素得到的错误数据评估有效期。或者过多地减少了测定因素，导致试验数据不能确定产品的有效期。 只有时间点矩阵设计具有与完全设计类似的能力，可以察觉因素之间变化率的不同，故能确定一个可靠的有效期。这个特征是基于线性的假设，及在起始点和终点所有因素的全部测定。 三、数据的处理 简略设计的稳定性研究数据的处理与完全设计的稳定性研究数据的处理相同。 参考文献