三阴乳腺癌治疗PPT课件.ppt

三阴乳腺癌的研究现状 内容 概况影响预后因素治疗现况SYSUCC 001试验简介 内容 概况影响预后因素治疗现况SYSUCC 001试验简介 流行病学特点 种族差异明显 占15 左右 非洲裔美国黑人达39 这在非TNBC并不明显 发病年龄呈 两极 分化 40岁以下患者TNBC发病危险高4 5倍 65岁以上患者TNBC发病危险高1 9倍 临床特点 早期复发率高 内脏转移率高 分子特征 LancetOncol 2007 8 3 235 TNBC具有一些预后不良的分子特征 内容 概况影响预后因素治疗现况SYSUCC 001试验简介 TNBC是一类具有特定临床病理特征的乳腺癌 内容 概况影响预后因素治疗现况SYSUCC 001试验简介 病理类型与TNBC HighKi 67 HighEGFR 肿瘤大小 JClinOncol2011 29 21 2852 8 T1 2N0的TNBC全乳切除术后复发危险较保乳术明显较高 提示局部放疗的重要性肿瘤大小与淋巴结转移无相关性 n 233 n 235 淋巴结状况 1711例TNBC 中位随访53个月 平衡其他因素后结果 一旦有淋巴结转移 预后一致 JClinOncol2011 29 19 2628 34 EGFR表达者预后较差 RakhaEA etal ClinCancerRes 2009 15 2302 p 0 03 EGFR n 165 EGFR n 67 雄激素受体 AR 表达者预后较好 HR 0 47 0 23 0 94 HeJH etal MedOncol2012 29 406 410 TGF 高表达者预后差 TGF 高表达的TNBC 发生远处转移的危险性高2 3倍 HR 2 29 P 0 04 含TGF 等45个基因表达谱预测TNBC发生远处转移的准确性高达98 ASCO2012 Abs1043 2个TNBC亚型 TNBC至少分为两个亚型 Claudin lowsubtyple1 5 10 oftumors2 TypicallyTN3 Lowexpressionofclaudin3 4 74 Lymphocyteinfiltrates5 Stemcellfeatures Basal likesubtype1 10 25 ofalltumors2 85 ofTNtumors3 50 p53mutated4 highlyproliferative5 BRCA1 associated Oncologist2010 15 suppl5 49 56 5个TNBC亚型 根据microRNA表达谱将TNBC分为5个亚型 ASCO2012 Abs1007 高表达细胞周期和DNA损伤反应基因 高KI 67对铂类药物敏感 BL1 basal like1 BL2 basal like2 IM Immunomodulatory M Mesenchymal MSL mesenchymalstem like LAR luminalandrogenreceptor 7个TNBC亚型 富含EMT和生长因子途径基因 对mTOR和abl src抑制剂敏感 高表达AR 对bicalutamide敏感 高表达免疫因子 细胞因子等信号途径基因大量与侵袭有关的免疫细胞浸润 JClinInvest 2011 121N7 2750 67 TNBCtrialsseekingtotargetBLBCtumorbiologyshouldusetheASCO CAPguidelinesof0 asthecutoffsforERandPgRnegativity Basal likesubtype 内容 影响预后因素治疗现况SYSUCC 001试验简介 传统的预后因素不能很好预测TNBC的预后新的预测指标在不断涌现TNBC是包含不同亚型的一组疾病 内容 概况影响预后因素治疗现况SYSUCC 001试验简介 TNBC的治疗 无针对性的治疗指南无前瞻性的临床试验无特异性的靶点治疗 集中于化疗的选择和优化哪些药物更有效哪些方案更有效 一 蒽环 紫杉类药物 蒽环类有效率高但未能转化为生存受益 ClinCancerRes2005 11 5678 ClinCancerRes2007 13 8 2329 JClinOncol2008 26 1275 TNBC化疗疗效与OS LiedtkeC etal JClinOncol2008 26 1275 81 化疗后未取得pCR者占大多数 蒽环类药物相互矛盾的作用 Meta分析 4个III期随机试验 294例TNBC 蒽环类方案vsCMF 蒽环类方案较CMF降低复发风险23 HR 0 77 p 0 058 MA5试验回顾分析 CEF组 TNBC死亡危险较非TNBC高1 8倍 p 0 02 CMF组 TNBC与非TNBC死亡危险无差异CEF和CMF两组5年OS分别为51 和71 p 0 06 CancerRes2009 69 Abstr 705 JCO2009 27 Suppl 15S Abstr519 P53突变细胞对蒽环类抗药 P53突变率在TNBC明显较高 95 vs 5 forLuminalA 103例TNBC FEC FAC辅助化疗 p53 与p53 组复发风险分别为 1 19 0 38 3 7 和HR 0 31 0 1 0 97 可见 p53 TNBC患者并未由FEC FAC辅助化疗中明显受益 108例LABC AnnOncol2007 18 997 1003 JClinOncol2009 27 suppl abst546 CALGB9344 TNBC受益含紫杉方案 FromCALGB9344 Hayesetal NEJM 2007 357 1496 更多证据 TNBC受益含紫杉类方案 JCO MeetingAbstracts 2006 24 Ab509 JCO2009 27 1168 BreastCancerResTreat2010 123 1 149 蒽环 紫杉类药物的疗效 从临床研究结果来看 蒽环类药物疗效可能有限紫杉类药物疗效似乎明确 以蒽环和紫杉为基础的辅助方案作为TNBC标准治疗的观念将来何去何从 加拿大一项专家调查 对TNBC辅助化疗方案的选择 CurrOncol2011 18 4 180 90 多西他赛疗效不及蒽环类 回顾性分析新辅助化疗中A与T的疗效 RR Group1 n 24 CEF 3 T 3Group2 n 24 T 3 A 3 p 0 039 ASCO2012 Abse11542 二 铂类 TNBC对DDP敏感机制 体外研究结果显示 BRCA1突变 DNA损伤修复功能缺陷P53家族成员p73基因激活 DNA不稳定 JClinInvest2007 117 5 1370 BrJCancer2003 88 8 1285 DDP治疗TNBC的有效性 AnnOncol 2008 19 1847 回顾分析以铂类药物为基础治疗的乳腺癌 有效率较高 但并未转化为生存优势 PET每周方案治疗TNBC PET对TNBC疗效显著 改善患者的DFS Frascietal AnnOncol 2009 20 1185 74例可手术TNBC T2 3N0 1 T 3cm PET方案 30 50 120mg m2 qw 8 总有效率98 pCR46例 62 中位随访41个月时 PET对Non TNBC如何 DDP治疗TNBC的有效性 NatRevCancer2009 9 7 463 JClinInvest2007 117 5 1370 提示 BRCA1突变的TNBC对DDP具有高敏感性 铂类药物对TNBC更有效 DDP对TNBC有一定疗效 但我们不知道 是否对TNBC比其他亚型BC更有效 是否比常用的紫杉 蒽环类更有效 另外 DNA损伤的药物还有烷化剂 TOPO酶抑制剂等 三 抗代谢药物 CMF方案对TNBC有效率最高 JCancerResClinOncol2007 133 423 9 305例可手术乳腺癌T2 3N0 1M0CMF 600 40 600mg m2 IV D1 8 Q28d 3 TNBC从CMF方案中受益最大 P 0 007 回顾分析IBCSGVIII和IX研究中随机至CMF化疗组1255例 56 中位随访11年 TNBC增殖比率高 对CMF类似的含抗代谢药物的方案较敏感 ColleoniMetal JClinOncol 2010 28 2966 TNBC RoleofclassicalCMFregimen 回顾分析 2003 2008年 156例TNBC 142例接受了化疗 中位随访86月化疗方案比例 CMF47 9 蒽环为基础方案25 4 紫杉为基础方案26 8 CMFvs蒽环类vs紫杉类5年OS 100 vs96 9 vs89 2 p 0 001 ASCO2012 Abs 1053 进一步验证了CMF方案对TNBC疗效并不差 卡培他滨两项早期乳腺癌研究 对比蒽环 紫杉基础上加入卡培他滨治疗中高危EBC的疗效及安全性FinXX XT CEXUSO AC XT 多西他赛 卡培他滨 3周 X 900mg m2bidd1 15T 60mg m2d1 3t dny 五年复发风险 25 或十年复发风险 35 n 1 500 FinXX试验设计 多西他赛 3周 T 80mg m2d1每3周 FEC 3周 F 500mg m2d1E 75mg m2d1C 600mg m2d1每3周 CEX 3周 C 600mg m2d1E 75mg m2d1X 900mg m2bidd1 15每3周 随机化 JoensuuHetal ASCO2010Abst531 主要研究终点 无复发生存激素受体阳性的患者可以接受他莫昔芬 绝经前 阿纳曲唑 绝经后 治疗5年 USO NO17629 试验设计 年龄18 70岁可手术淋巴结阳性 如果淋巴结阴性 肿瘤大小 2cm或者 1cm但ER PR阴性N 2661 AC 4个疗程 A 60mg m2C 600mg m2 T 4个疗程 T 100mg m2d1 q3w AC 4个疗程 A 60mg m2C 600mg m2 XT 4个疗程 T 75mg m2d1X 825mg m2bidd1 14 q3w p o 主要研究终点 无疾病生存 DFS 次要研究终点 OS 安全性注 ASCO2005年会议之后 HER2阳性患者接受曲妥珠单抗治疗 FinXX疗效 延长RFS趋势 HR 0 79 95 CI 0 60 1 04 P 0 087 所有患者 1 000 750 500 250 00 DFS 年 012345 HR 0 48 95 CI0 21 0 90 p 0 018 TNBC患者 年 T CEFXT CEX 1 000 750 500 250 00 012345 87 7 76 6 T CEFXT CEX 86 6 84 1 TNBC患者复发风险下降达50 以上 USO NO17629 疗效 DFS USO探索性分析 DDFS DFS 乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡 远处DFS 仅包括全身复发 死亡 不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件 新发乳腺癌划分为同侧vs对侧 侵袭性vs非侵袭性 DCIS USO NO17629 TNBC显著改善OS 01 3 4 所有 亚群 白人黑人西班牙人 阴性阳性 阳性阴性 是否 偏AC XT 偏AC T 所有 范围 阳性淋巴结 种族 ER PR状态 HER2状态 三阴性乳腺癌 0 20 40 612345610 风险比 O ShauhnessyetalSABCS2010 FinXX和USO结果 卡培他滨在TNBC中表现出显著疗效卡培他滨的不良反应是已知并可控的 CIBOMA AdjuvantCapecitabineMaintenanceTherapyforTriple NegativeEarlyBreastCancer 多中心 III期 随机试验 至2011年9月 8个国家 西班牙 巴西 墨西哥 智利 秘鲁 厄瓜多尔 哥伦比亚和委内瑞拉 入组876例TNBC患者 TNBCN 876 完成标准的局部 系统治疗 R 对照组 观察随访 实验组 卡培他滨1250mg m2 bid 服2周停1周 8程 主要研究终点 无疾病生存期 DFS EBCC2012abs422 4个患者发生的3 4级不良事件 按NCI CTCAE标准只有3级 EBCC2012abs422 CIBOMA试验结论 CIBOMA是第一项针对TNBC患者的前瞻性辅助治疗研究 2011年9月完成了招募工作 将在255件DFS事件后迚行疗效分析 卡培他滨作为辅助性维持疗法的安全性资料与已知的毒性资料相一致 75 6 的患者能够按计划完成其治疗15 3 的患者因毒性而停药者最常见的不良事件是手足综合征和腹泻 EBCC2012abs422 四 其他药物 依沙匹隆对TNBC的疗效 CliffordA etal TheOncologist2011 16 suppl1 1 11 X Xeloda Abraxane对TNBC的疗效 ABI 007主要由受体caveolin 1介导进入细胞caveolin 1在TNBC细胞上高表达 52 vs9 Non TNBC 期研究显示 Abraxane260mg m2q3w疗效 RR和TTP 优于paclitaxel175mg m2 骨髓毒性低 神经毒性高 BreastCancerResTreat2006 99 85 90 JCO2005 23 7794 803 Targetingtheandrogenreceptor AR inwomenwithAR ER PR MBC HR 与HR 的基因表达谱最大差异是表达AR Oncogene2006 25 3994 47 400 12 乳腺癌AR 24例患者接受Bicalutamide150mgqd21例可评价疗效 CBR19 SD 6mos4例 CR PR0 SD 6mos3例 PD14例 ASCO2012 Abs 1006 ANZ1001 ER andefficacyoftamoxifen aphaseIIstudyinTNBC ER 在TNBC的表达率20 ER 和ER 与TAM亲和力相似回顾性分析显示 在ER 阴性乳腺癌中 ER 阳性患者接受TAM治疗可改善患者生存转移性MBC ER 阳性 已入组12例 如果将有2例有效 则再入组38例 ASCO2012 Abs 1136 剂量密集方案可能更有效 剂量密集方案显著提高pCR JClinOncol2005 23 5983 5992 剂量密集方案可降低40 复发危险 Study1199T1 3N1 2M0 NEJM2008 358 1663 节拍化疗显著改善TNBC预后 TNBCT2 3N0 3M0n 30 ECF E 25mg 2d1 2C 60mg 2d1F 200mg m2civd1 21q3w 4 CancerChemotherPharmacol 2008 62 667 T 90mg 2d1 8 15q4w 3 Surgery CTX 60mg 2poqdMTX 2 5mgpobidbiw4 6mos 2年DFS达87 5 pCR40 TNBC临床试验 至2012年6月 155个TNBC相关临床研究正在进行中 内容 概况影响预后因素治疗现况SYSUCC 001试验简介 SYSUCC 001试验 可手术TNBC标准治疗后卡培他滨节拍化疗的多中心 III期 随机对照临床研究 NCT01112826 SYSUCC 001研究背景 问题 TNBC预后差 原因 早期复发率高缺乏治疗手段 血管生成和免疫逃避 节拍化疗 证据 卡培他滨降低TNBC复发低毒 方便等适合节拍化疗 发起该临床研究 SYSUCC 001研究计划 TNBCIb IIIb期按LN状况分层 R 对照组 观察随访 实验组 卡培他滨650mg m2 bid 连服1年 完成标准的局部 系统治疗 筛选 登记 签署知情同意书 分期 按第七版AJCC分期标准治疗 按NCCN及中国乳腺癌指