酒石酸美托洛尔缓释微丸的制备及处方因素考察.pdf

Ch i u e s c J o u r n a l o f Ne w Dr u g s 2 0 0 6 Vo 1 1 5 No 1 4 伤的心肌细胞活力提高 心 肌细胞线粒体脱氢酶活 性增强 培养液 中的 L D H漏 出量 降低 提 示 B A P E 对缺 氧损 伤心 肌细 胞 有 保 护 作 用 并 且 具 有 一 定 的 浓度依赖性 关于高浓度引起的作用抑制可能是 由 于 B A P E浓度过高引起细胞 外液渗透 压增 高 单细 胞萎缩 从而使细胞数 目下降所致 通过对 正常心 肌细 胞 的 研 究 发 现 B A P E能 促 进 心 肌 细 胞 对 D 6 一 H 葡萄糖的摄取 和心肌细胞 的生长 提高心肌 细胞 线 体脱 氧 酶活性 改 善能 罱代 谢 增 加线 粒体 的吁 吸能 力 本研究结果表 明 B A P E对缺 氧损伤心肌具 有 保护作用 其作用机制可能与促进心肌细胞对葡萄 糖 的摄 取 增 加 心肌细 胞线 粒 体脱 氖酶 活性 改 善能 量代i 身 于 彳 丁 关 B A P E的这些作用特点与小牛血去蛋 白提取 物 D E C B 基 本 相 同 但 是 否 与 钙 离 子 有 关 还需 要进 一步研 究 相 信 B A P E将 在心 肌损 伤 的 治 疗方 面 有广泛 的应 用前 景 作者简 介 李 冬 利 1 9 7 9一 女 硕 士研 究 生 联 系电 话 0 41 1 8 1 8 9 9 9 0 4 E ma i l l d l J 9 8 9 8 s o h u t o m 通讯作者 于 洪儒 1 9 6 7一 男 教授 主要 从事 生化 制 药研究 联 系电话 0 4 1 6 3 8 8 5 2 7 0 8 0 8 8 E m a i l y u h o n g r l 1 6 7 1 2 6 c o m 中国新药杂志 2 0 0 6年第 1 5卷第 1 4期 参 考 文 献 MAS AMI C t l l K T HRU T TS U YOS t l T T e t a1 P r i o r i n d u c t i o n o f h e a t s h o c k p r o t e i n s b y a n i t r i c o x i d e d o n o r a l l e n ll a t e s c a r d i a c is c h e m i a r e p r f u s i o n i n j u r y i n t h e r a t J T r a n s p l a t i t a t i o n 2 0 0 0 6 9 1 2 2 5 3 0 2 5 3 7 W U DM VAN ZW1 E TE N P A DOOI S HN E f f e it s o f e a l e i t o fin g e n e r e l a t e d p e p t id e a n 1 B I RN 4 0 9 6 RS O B l n v o a r d i a l i s e h c ml a i n a n e s t h e t i z e d r a t s J A c t a P h a r ma c o l S i tt 2 0 0 1 2 2 7 5 8 8 5 9 4 韩永 卿 洪儒 1 洪新 等 小牛血 上蚩 r 提取 物对体外培 养 心肌细胞 的增 卜作川 J f 1 化 药物 杂 2 0 0 3 2 4 5 2 3 2 2 3 5 杨育红 娄风霞 1 j 洪新 小牛 血太蚩 门提取 物 i 射液 对培 养 的心肌细胞缺氧 P f 给氧损伤的保护作用 J r l t 困I临床药弹 与治疗学 2 0 0 4 9 4 4 3 4 4 3 7 嗣培毅 美 藤爱 维治治 疗冠 心病 心绞埔 的疗效 分析 J 实用医学杂志 2 0 0 2 1 8 9 9 4 6 潘燕霞 林H Ii 袁文俊 等 内皮素 1预处理 刈培 养乳 鼠心肌细 胞低 氧损 伤 的 保 护 作 刚 J 生 理 报 2 0 0 3 5 5 2 l 7l l 7 6 徐叔云 如濂 陈修 药理实验 力 法 M 第 3版 北 京 人 民 卫生出版社 2 0 0 2 1 4 3 5 编辑 朱振家 接受 日期 2 0 0 5 1 2 1 5 酒石酸美托洛尔缓释微丸的制备及处方 因素考察 黄健 高春生 单利 梅兴国 军 事 医学科 学 院毒物 药物研 究所 北 京 1 0 0 8 5 0 摘 要 目的 选用 E u d r a g i t R S 3 0 D与 E u d r a g i R L 3 0 D两种包 衣材 料 制 备 日服 2次 的酒 石酸 美托洛 尔缓 释徽丸 并对其处 方因素进 行考察 方 法 采用 G l a t t 流 化床 底喷溶 液上 药法制 备载药微 丸 考察缓 释聚 合物 E u d r a g i t R S 3 0 D与 E u d r a g i t R L 3 0 D的不同质量配比 2 3 7 3和 9 1 聚合物包衣增重 1 0 2 0 和 3 0 以及增 塑 利 嗣量 1 0 2 0 和 4 0 和放置时 间对药物释放 的影响 结果 当E u d r a g i t R S 3 0 D 与 E u d r a g i t R I 3 0 D的质量比 为9 l 聚合物包衣增重为 2 0 增塑剂碉量 为2 0 时 药物的释放行为符 合中国 药典对缓释制 剂释 放度 的相关规 定 结论 通 过调 整 E u d r a g i t R S 3 0 D与 E u d r a g i t R L 3 0 D之间 的比例 或提 高聚合物包衣增重等手段 能使酒 石酸 美 托洛 尔载 药徽丸具 备较理想 的缓释效果 关键词 酒石酸美托洛 尔 E u d r a g i t R S 3 0 D E u d r a g i t R L 3 0 D 缓释 徽丸 释放度 中图分类号 R 9 4 3 4 l R 9 7 1 9 4 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 3 3 7 3 4 2 0 0 6 l 4一l 1 7 2 0 5 Pr e pa r a t i o n o f m e t o pr o l o l t a r t r a t e s us t a i ne d r e l e a s e p e l l e t s HUANG J i a n GAO Ch un s he n g S HAN Li MEI Xi n g g u o I n s t i t u t e o f P h a r m a c o l o g y a n d T o x i c o l o g y T h e A c a d e my of Mi l i t a r y a n d M e d i c a l S c i e n c e s e n g 1 0 0 8 5 0 C h i n a Ab s t r a c t Ob j e c t i v e T o o p t i m i z e t h e f o r m u l a t i o n o f m e t o p r o l o l t a r t r a t e s u s t a i n e d r e l e a s e p e l l e t s C 0 3 t e d wi t h mi x e d Eu d r a g i t RS 3 0D a n d Eu d r a g i t RL 3 0D M e t ho ds Me t o p r o l o l t a r t r a t e p e l l e t s we r e l 1 7 2 1J 1 J 一 寸一 维普资讯 堕堑 I 4 p r e p a r e d b y Gl a t t fl u i d b e d t e c h n i q u e T h e r a t i o o f E u d r a g i t R S 3 0 D t o E u d l a g i t RL 3 0 D 2 3 7 3 a n d 9 1 w w i n t h e f o r mu l a t i o n wa s o p t i mi z e d T h e f a c t o r s t o i n fl u e n c e t h e d r u g r e l e a s e b e h a v i o r s s h a s l o a d i n g we i g h t o f c o p o l y me r s E u d l a g i t R S 3 0 D a n d E u d r a g i t R1 3 0 D 1 0 2 0 a n d 3 0 w w p l a s t i c i z e r c o n c e n t r a t i o n 1 0 2 0 a n d 4 0 a n d s t o r a g e t i me w e r e e v a l u a t e d Re s u l t s T h c o p t i ma l d r u g s u s t a i n e d r e l e a s e wa s s ho wn a t t h e r a t i o o f Eu d r a g i t RS 3 0D t o Eu d r a g i t Rl 3 01 o f 9 1 t h e l o a di n g we i g h t o f c o po l y me r s o f 20 a n d t h e pl a s t i c i z e r c o n c e n t l a t i o n o f 2 0 Co n c l us i on r r h e o p t i n l a l s u s t a i n e d r e l e a s e o f t h e me t o p r o l o l t a r t r a t e p e l l e t s i s f e a t u r e d b y a d j u s t i n g t h e 1 a l i o o f E u d r a g i t R S 3 0 1 t o Eu dr a g i t RL 3 0D Ke y w o r d s m e t o p r o l o l t a r t r a t e E u d r a g i t R S 3 0 D E u d r a g i t R I 3 0 1 s u s t a i n e d 1 e l e a s e p e l l e t s di S S n 1 U It i n n 酒石酸美托洛尔 m e t o p r o l o l t a r t r a t e 是一种 常 用的 p 受体阻滞剂 用于高血压和冠心病 的长期治 疗 由于酒 石 酸 美 托 洛 尔 的 口 服 生 物 半衰 期 较 短 3 4 h 个体差异较大 有必要将其制成 口服缓控 释制 剂 以减 少血 药 浓度 波 动 增 加患 者 的依 从 性 目前已有缓 释片 剂在I 临床使 用 微 丸属剂 量分散型制剂 Mu l t i p a r t i c u l a t e d o s a g e f o r m s 与片 剂这种单剂量制剂 相比 具有更好 的疗效重现性 和 更小 的不 良反 应 发 生 率 随 着 新 材 料 的 不 断 l叶 I 现 和应用 缓 释微 丸 在 新 药 研究 与 开 发 中正 发 挥 着 更大 的作用 E u d r a g i t R S与 E u d r a g i t R L是 近 年来 出 现 的新 型缓 释包 农材料 是 丙烯 酸 乙酯 甲基 丙烯 酸 甲酯 和 甲丛 烯酸氯化互 甲胺乙酯组成 的阳离子聚合物 属 于水不 溶性 成 膜 材 料 在 水 中 可 溶胀 分子 中 季 胺盐基团的含量决 定它们 在水 中的溶胀性 和渗透 性 E u d r a g i t R S中季胺盐基团含量较低 渗透性 和 溶胀性较小 其形成 的包衣 可有效 阻滞 药物释放 E u d r a g i t R L季胺 盐基 团含 量较 高 渗透 性 和 溶 胀 性 较大 将 E u d r a g i t R S和 E u d r a g i t R I 配合 使用 可 有效调 节包衣型缓释制剂的释药速率 本实验采用流化床喷雾溶液上药法制备酒石酸 美 托 洛 尔 载 药 微 丸 选 择 E u d r a g i t R S 3 0 D 和 E u d r a g i t R L 3 0 D这 2种渗透型包衣材料作为成膜材料 通过筛选两者的比例及其用量 研制了可持续释放 1 2 h的酒石酸美托洛尔缓释微 丸 为进一步研究和 开发 该药 的剂 量分 散 型缓释 制剂 奠定 基础 材料 与方法 1 实验 材料 酒石酸美 托洛 尔 广 东肇庆 定康 药业有 限 公 司 批 号 0 4 0 9 0 1 酒 石 酸美托 洛 尔缓 释片 1 0 0 m g 江西南昌济 生制药厂 批 号 0 4 0 6 0 5 E u d r a g i t R S 3 0 D和 E u d r a g i t R I 3 0 1 上 海 罗 姆 公 司 药 用 树 脂 部 空 白糖 球 6 1 0 7 5 0 x m 意 大利 戴 维 林公 副 柠檬 酸 j 乙酯 T E C 无 锡爱 维斯 化学 有 限公 羟 丙 甲纤 维 素 H P MC 6 c p s 海 运 宏 辅 料 有 限公 司 滑石粉 北京燕京制药厂 流化眯 G P C GI G l a t t 德 溶m仪 H a n s o n S R 8 1 l U S 美 紫 外一 可 见分光 光 度 计 H l r A C H I U 3 0 1 0 H本 磁 力搅拌器 D F 1 0 1 S 巩义市英峪 华仪器 2上药 包衣 称 取 3 5 0 g酒 酸 美 托 洛 尔原 料 微 热 搅 拌 状 态 下 片 水 制 成 3 0 的 溶 液 J J l l 适 H P MC 6 c p s 溶 解 即得 l 约溶 液 设 定流 化眯 进风 珏 度 为 6 5 取 空 f 糖球 6 1 0 7 5 0 t in 5 0 0 g 并 将 在流 化状 态下 预热 5 n l i l l 选 择 直 径 为 1 2 m i l l 的 喷 嘴 在 1 2 b a r的雾化 力下 以底喷 的 式按 照 1 0 1 5 m l mi n 的喷液速率进行 l 药 药过 中随时调整进风温度 和喷液速率 使物料社 度拧制 在 5 0 5 5 J 二 药 结 束 后 6 0 继 续 燥 1 0 I l l i l l 照 以下 公式 计算 上药 率 上药率 微丸总重量 一空白丸芯的量 一 黏合剂的量 投药量 1 0 0 3缓 释层 包衣 分别称 取 E u d r a g i t R S 3 0 D和 E u d r a g i t R I 3 0 1 的 2种水分散体 按 预选设定 的 比例混 合 加水适 量 搅 匀 将滑石粉 柠檬酸三 乙酯 和消泡剂 目 1 基 硅油 加 入适量 水 中 用 高剪切 匀 化机 匀化 5 mi n 将 此混悬液缓慢倒入上述水分散体 中 搅 匀 过 8 0目 筛 即得缓释包 衣液 包衣过程 中需对包衣液进行 持续搅拌 以防沉淀发生 设定流化床进风温度为 4 0 取酒 石酸 美托 洛 尔载 药 微 丸 5 0 0 g 并 将 其 在 流 化状 态 下 预 热 5 m i n 选 择 直 径 为 1 2 mm 的 喷 嘴 在 1 2 b a r的雾化 压力 下 以底 喷 的方式按 照 1 0 1 5 m L ra i n 一 的喷 液 速率 进 行 缓 释包 衣 包 衣 一 l 1 73 维普资讯 过程 中随时调整进风温度和喷液速率 使 物料温度 控制 在 3 2 3 5 包 衣 结 束 后 4 0 继 续 干 燥 2 0 m i n 将微丸从流化床内取出 4 0 烘干 2 4 h 即得 4释放 度测 定 取本 品 按 中 国药典 2 0 0 5年版释放度测定 法 附录 XD第一 法 转篮法 转 速为 1 0 0 r m i n 一 3 7 以 1 0 0 0 m L经 脱 气 处 理 的 水 为 释 放 介 质 分 别于 0 5 1 2 4 6 8 1 2 h取 样 0 4 5 p m滤 膜 滤 过 照紫外 可见分光光度法 中国药典 2 0 0 5年版二 部附录 A 在 2 7 4 l m 波长处测定吸收度 另取 酒石酸美托洛尔对照品 用水配制系列浓度 的标准 样品 绘制标准 曲线 标准曲线法计算不 同时间本 品的药物累积释放百分率 标准 曲线 方 程 C 2 4 7 6 5 A一 0 5 8 r 0 9 9 9 7 线 性范 围 1 0 1 0 0 g m L 其 中 C为 测 定 浓 度 g mL A为吸 收度 5含 量测 定 参照 中国药典 2 0 0 5年版 二 部 酒 石 酸 美 托 洛 尔 缓释片质量标准项下的含量测定方法 选择紫外一 可 见分光光度 法作 为本 品的含量 测定 方法 溶 媒为 9 0 乙醇 测定波长为 2 7 4 a m 溶媒及空白辅料在 测定处无吸收 方法的回收率在 9 8 7 1 0 1 4 精确度 R S D 在 1 1 2 3 能满足测定要求 取本品内容物 精密称定 粉碎 混匀 精密称取 适量 约 相 当于酒石 酸美 托洛 尔 1 5 0 mg 置 1 0 0 m L 量瓶 中 加 9 0 的乙醇水溶液超声溶解并稀释至刻 度 摇匀 静置 用 0 4 5 m微孑 L 滤膜滤过 弃去初滤 液 精密量取续滤液 1 0 mL于 1 0 m L量瓶中 用 9 0 的乙醇水溶液稀释至刻度 摇匀 按紫外 可见分光光 度法 中 国药 典 2 0 0 5年版 二 部 附 录 A 在 2 7 4 a m 的波长 处 测定 吸 收 度 另取 酒 石 酸 美 托 洛 尔 对 照 品 同法测定 按 外标法计算 样品 中主药 的含量 结果 与讨论 1 载药微丸的制备 制 备载 药微 丸的 工艺 主要 有挤 出 滚 圆法 旋 转 离心式造粒法和流化床喷雾上药法等 从微丸的表 面球形度 微丸的粒径均一性 以及成 品率的角度考 虑 流化床喷雾上药法是比较理想的工艺 但该工艺 要求活性成分有较大的溶解度 否则需对药物进行 微粉化处理配制水分散体或使用有机溶媒 这样会 增多操作步骤或污染环境 酒石酸美托洛尔水中的 溶解度在 7 0 0 m g m L 以上 而且 比较稳定 因此 选择流化床丸芯喷雾上药法来制备酒石酸美托洛尔 一 1 1 74 一 史囤堑垫盘 笙 堂 塑 的载 药微 丸 本 实验通 过计 算载 药微 丸 的上 药率 来考 察该工 艺的制备效率 见 表 1 可见 3批载 药微丸的上药 率都在 9 0 以上 说 明药液 几乎没有浪 费 这和过 程中所观察到的床内以及过滤袋未见明显的粉末堆 积现 象相 吻合 另外 发 现 酒 石 酸 美 托 洛 尔 的干 燥 效率较低 若进液速率稍大就会导致微丸间明显 的 粘连 而且床内温度下降显著 因此 本实验采取了 间隔一定时间停止喷液 待床内温度恢复至预期值 后再 继 续 喷 液 的 措 施 这 样 需 要 较 长 的 制 备 时 间 为能缩短上药包衣时间 今后有必要在包衣溶媒上 进 行探 索 表 1 酒石酸美托洛尔载药微丸的制备结果 2 E u d r a g i t R S 3 0 D 和 E u d r a g i t R L 3 0 D 比例对 释 放的 影响 由于 E u d r a g i t R S 3 0 D 和 E u d r a g i t R L 3 0 D这 2 种材料同属于渗透 型缓释材料 但它们的渗透性 和 溶胀性不 同 因此可通过调整两者的比例 昆 合使刖 使缓释衣膜能够按预期设计 的速 率控 制药物 的释 放 H 为 了考察 不 同 比例 的 E u d r a g i t R S 3 0 D和 E u d r a g i t R L 3 0 D对微丸释药行为的影响 本研究 固定 包 衣 液 中 E u d r a g i t R S 3 0 D 和 E u d r a g i t R L 3 0 D 的总 量 调整两者的质量 比分别为 2 3 7 3 9 1 制备 相应 的酒 石酸 美托 洛 尔 缓 释 微 丸 测 定 不 同 时 间 的 释放 度 见 图 1 1 O O 8 0 量 篓6 0 n 疆4 0 鞋 囊2 0 0 U 4 b B 1 0 1 h 图 1 E u d r a g i t R S 3 0 D与 E u d r a g i t R L 3 0 D的不同比例 对微 丸释药行 为的影响 从 图 l中可 以看 出 在 聚合 物 包 衣 增重 固定 在 2 0 的条件下 药物 的释放速 率随包 衣液 中 E u d r a g i t R S 3 0 D用量 的提高 而 减慢 当 E u d r a g i t R S 3 0 D与 E u d r a g i t R L 3 0 D的质量 比为 2 3时 微丸释 药曲线十分陡峭 2 h内基本完全释放 随着聚合物 用量的比例增 加至 7 3时 释药 曲线相对 变缓 但 维普资讯 Ch i n e s e J o u r n a l o f Ne w Dr u g s 2 0 0 6 Vo 1 1 5 No 1 4 2 h 内药 物 释放 仍 高 达 6 0 以上 当 E u d r a g i t R S 3 0 D与 E u d r a g i t R L 3 0 D的比例增加到 9 l时 2 h内 药物的累计释放量 降至 3 5 左 右 6 h内药物的释 放在 6 0 以上 具备了较理想的缓释效果 但在 6 h 后 药 物 的释 放 非 常缓 慢 直 到 1 2 h后 才 达到 8 0 以上 可见 当聚合物包衣增重一定时 通过调整渗 透性很低的 E u d r a g i t R S 3 0 D与渗透性较好 的 E u d r a g i t R L 3 0 D问 的配 比 可 在较 大范 围 内调节 微 丸释 药速率 这与 A l k h a t i b等 报道的结果相吻合 3 聚 合 物用量 对释 放 的影 响 聚 合物 的包 衣增重 对 于膜控 型 缓释微 丸 的药物 释放有显著性的影响 为考察不 同聚合物用量 对酒石酸美托洛尔微丸释药行为 的影响 本研究将 E u d r a g i t R S 3 0 D 与 E u d r a g i t R L 3 0 1 3的比例 固定至 9 l 设 1 0 2 0 3 0 这 3种 水平 的包 衣 增 重 制备相应的酒石酸美托洛尔缓释微丸 通过测定不 同时间点 的释放度 来考察聚合物 的不同用量对微 丸释药行 为 的影 响 见 图 2 1 00 8 0 量 羹 6 o 虹 藿 4 0 岳 s 瞄 20 0 U 2 4 b 1 U 1 t l h 图 2 聚合 物的包 衣增重对缓释微 丸释药行为的影响 从 图 2可 以 看 出 在 1 0 3 0 的 范 围 内 微 丸的释放速率随聚合物用量 的增加而减小 当聚合 物的包衣增重在 1 0 时 2 h的药物释放高达 6 0 以上 没 有 缓 释 效 果 增 加 聚 合 物 的 包 衣 增 重 至 2 0 时 2 h的药 物释 放 在 4 0 以 内 之 后药 物 以缓 慢 的速 率进 行 释放 而 聚合 物 增重 3 0 与增 重 2 0 的水平 相 比 在 0 1 2 h的范 围内 微 丸 的释 药 速率进一步减缓 可见 对于膜控型的缓释微丸 除 了 E u d r a g i t R S 3 0 D与 E u d r a g i t R L 3 0 D的 比例外 两 者 总 的用量对 药物 的 释放 有较 大影 响 4增塑 剂的 不 同用量 和放 置时 间对 释放 的影 响 增塑剂可 以提 高薄膜 的柔 韧性 有 助于 喷雾 液滴在微 丸表 面铺 展 和相互 结合 有利 于完 整薄 膜的形成 对于水 分散 体 而言 增塑剂 的作 用 更 加突 出 它 能降 低聚 合物 的最低 成 膜 温度 m i n i mu m fi l m f o r m i n g t e m p e r a t u r e MF T 使 聚 合 物 中 的乳 胶 粒在 包 衣 操 作 温 度 下 或 包 衣 后 热 处 理 过 程 中融合成致 密的薄膜 本实验选 用丙烯酸树脂 类 生国麴垫 查 笙望 鲞笙 塑 聚合物常用 的水溶性增 塑剂柠 檬酸三 乙酯 T E C 作为增塑剂 考察 了 l 0 2 0 和 4 0 以聚合物 干重计 3个水平对微丸释药行为的影 响 释放结 果 如 图 3 1 0 0 8 0 簪6 0 凸 鹫4 0 鞋 五 喾 2 0 0 0 2 4 6 8 1 0 1 2 f h 0个J j 1 0 一0个 2 0 0个J I 4 0 O 一3个J J 1 0 o一3 个J J 2 0 咕3个J J 4 0 图 3 增 塑 剂 刚 量 和放 置 时 I司对缓 释微 丸释 约 行 为 的影 响 从图 3中可以看出 在聚合物包衣增重为 2 0 E u d r a g i t R S 3 0 D与 E u d r a g i t R L 3 0 D 比例 为 9 l的 情况 下 增 塑 剂用 量 在 1 0 4 0 范 围 内 微 丸 的 释放 速率 随 T E C 用量 的增 加 而减 慢 当增 塑 剂 用 量 为 l 0 时 微 丸 的缓 释 效 果 不 明 显 这 可 能 是 因 为 1 0 用量的增塑剂 还不足以将聚合物 的 M F T降 到操作 温度 4 0 o C 之下 难 以形成 致 密而 义均 一 的 衣膜 起 不 到有 效 的 缓 释 作用 将 增 塑 剂 的用 量 升 至 2 0 以上时 酒石酸美托洛尔微 丸的药物释放具 备 了较 明显 的缓释 效果 另外 由于本 研究采用 的 T E C为 水溶性 增塑 剂 有报道认为不同用量的水溶性增塑剂 可能对贮 存 过 程 中 缓 释 包衣 微 丸 的 释放 行 为 产 生影 响 We s s e l i n g 等 认为样品在长期放置过程 中 药物的 释 放随增 塑 剂用量 的增 加 而减 少 而 H a me d等 的 结论正好相反 因此本研究将含有不同用量的 T E C 的样 品经 长期放 置 通 过 测 定 其 不 同 放 置 时问 的药 物 释放 度 考察 增塑 剂 T E C的用量 是 否 影 响酒 石 酸 美托洛尔缓释微丸的质量 从 图 3中可 以看 出 室 温放置 3个 月后 微 丸的释放速率随增塑剂用量 的 增加而下降 尤其是对于 T E C用量为 4 0 的微丸 这种 趋势 更加 明显 这 表 明微 丸在 长期 放 置 过 程 中 有 过老化 现象 发 生 过 老化 是 指增 塑剂 用量 达到 一 定程度 使聚合物的 MF T低 于室温 使衣膜在贮存 过 程 中继 续 老 化 的一 种 现象 We s s e l i n g等 认 为 过老化会使衣膜更加完 整和紧固 使微 丸释药速率 减慢 而 H a m e d等 认 为 在过老化过程 中 丸芯 药物可能会向衣膜扩散 破坏衣膜结构 使得释放加 快 而且水溶性增塑剂含量较高时 在释放过程中会 使衣膜表面产生较多的孔隙 也会使得微丸的释放 一 1 1 7 5 维普资讯 Chh l e e J o u r n a l o f Ne w Dr u g s 2 0 0 6 Vo 1 I 5 No 1 4 速率 快 本实验的研究结果与 We s s e l i n g 等人的一 致 I 能是 因为 两者 的 聚合 物包 衣增 重 都较 大 2 0 以上 农层较 厚 药物 渗透和增塑 剂溶解性 的影 响不 明显 H a m e d等 的 研 究 中 聚 合 物 包 衣 增 重 仅 6 衣膜较薄 因此在放置和释放过程中 药物和增 塑剂的溶解性容易对微丸释放行为产生影响 5 酒 石 酸美托 洛 尔 包衣 缓 释 微 丸 的 制 备 及 含 量 和 释放 度测 定 按照表 2的处方 制备 3批洒石酸美托洛尔缓 释微儿 并灌装 l号普通明胶胶囊 规格为每粒胶囊 含酒 酸 美托 洛尔 l 0 0 m g 表 2 酒石酸美托洛尔缓释微 丸的处方 处 方类 型 药 包 农 处 力 原辅料名称 酒 酸 美 托 洛 尔 蔗 糖 儿 芯 61 0 7 0 0 HP MC 6 C 1 S 蒸馏水 缓 释也农处 载药微丸 Eud r a gi t RS 3 0D Eud r a gi t Rl 3 0D TEC 蒸馏 水 滑 石 粉 原辅料用量 g 3 5 0 5 0 0 7 l 0 00 5 00 3 0 0 相 当于千树脂 9 0 g 3 3 相当于 1 树脂 9 9 g 20 5 0 0 3 0 白 先测定其含量 结果见表 3 再按照缓释制剂 释放度的要求测 定本 品和参 比制 剂 酒 酸美 托洛 尔 缓 释 片 1 0 0 m g 1 4 8 h的 药物 累积 释放 量 结 果 用 F I A推荐的相似因子 进行检验 见表 3 表 3 酒石酸美托洛尔缓释微丸的含量及释放度结果 计算 相似 因子 的方 程是 n 5 0 I g 1 1 n W t x r 1 o 0 式中 为相似因子 为 t 时问参 比制剂累积 释约 分率 为 t 时间受 试 制 剂 累积 释 药 百 分 率 n为取点 数 目 wt 为权 重 判断标准 当 值在 5 0 1 0 0之间时 认 为 2 种制剂的体外释药行为无显著性差异 F 值愈接近 1 0 0 相似程度就愈高 由表 3结果 可见 3批 自制样 品 在 1 4 8 h的释 放度 分 别 在 3 0 3 3 5 6 6 l 7 6 7 9 之间 均符合中国药典 2 0 0 5年版对美托洛尔缓释制 剂释放度的规定 3批 样品与参 比样 品的 检验 结果分别为 7 8 8 5 7 7 均大于 5 0 说明 自制样 品与 一 1 1 7 6 一 l 新约杂忠 2 0 0 6 第 1 5咨筇 I 4期 市售 缓 释产 品的 释放行 为 没有 差 肄 结 论 本实验利川流化J 术底喷包农技 术研制了水溶性 药酒 酸美托洛尔的缓释微丸 经过系统的 素 考察 发现通 过调整 聚合物 L t E u d r a g i t R S 3 0 I j E u d r a g i l R I 3 0 D的 比例 或 聚 合物 的总 体 l j l I 使 酒 石酸 美托 洛尔 缓释 微丸 的药 物释 放 达到坝 期 的缓 释特征 增 塑剂 的刖 量 需 严 格 控 制 2 0 左 右 比较 合适 过低不能让聚合物形成连续衣膜 过高容易使 衣膜 在贮存 过 程 E 出现过 老化 现 象 作者简介 黄 健 1 9 7 6一 男 硕 士研 究生 联 糸 电话 01 0 6 6 9 3 1 6 3 8 E ma i l h y s a mms 1 2 6 k o l n 通讯 作者 悔 兴 国 1 9 5 4一 男 博士 主导 帅 王要从 事 生物技术 药物 和 药 齐 I 学 研究 联 系 电话 0 1 0 6 6 9 3 2 6 4 4 E ma i l x g me i y a h o o t o m 2 3 4 1 5 6 7 8 参 考 文 献 Q UA RT E R MA N C P K E N D A I I MJ E 1 I I N G P G I l a ma I e v e l s a l l d n e g a t i t ll r o tl o t l O l d e f f e c t o f me to t n o h d f o l l o i n g s i a g h d o s e s o f a C 1 1 ll e mi m a l a n d s u s t a i n e d h c f o r mt d a t i u l J j E u r J C l i a P h a t I l t O C O f 1 9 7 9 1 5 1 1 9 7 1 0 3 S G HUH Z P KI EI NEBUDDE I A Il e W mu t i p a l t i t u l a h d c l a c d r e l e a s e Me n a a r t I Di s s o h l l i o n p I o p c r t i h a n t i r e l e a s t in c c h a n i s m J J C o rn r o l l e d R e l e z w 1 9 9 7 4 7 9 1 8 1 1 8 9 KRA M AR A T 1 RK S VRE H l F S t a t i s t i a l o p l i fi z a t i o u o t t c lu t e a t s t Ma i n e d r t e a v e p e l l e t s e o a h d wi t h I t d mt f l a c r I t f i h u s J J P h r m 2 0 0 3 2 5 6 1