氢化铝锂还原_不饱和羰基化合物的新反应_一种合成1_3_二醇的简便方法[1].pdf

2003年第61卷 第2期 279 284 化 学 学 报 ACTA CHIMICA SINICA Vol 61 2003 No 2 279 284 氢化铝锂还原 2不饱和羰基化合物的新反应 一种合成1 32二醇的简便方法 李 洋 王 峰 曹小平 兰州大学化学化工学院 应用有机化学国家重点实验室 兰州730000 摘要 在0 下 以四氢呋喃为溶剂 用氢化铝锂还原 2不饱和酯和酮 除得到正常的还原产物一醇外 还以适中的产 率方便地得到1 32二醇 该反应原料易得 操作简单 有望应用于合成含有1 32二醇骨架结构的天然产物 关键词 氢化铝锂 还原 2不饱和羰基化合物 1 32二醇 A Novel Practical Reaction of 2 Unsaturated Esters and Ketones with Lithium Aluminum Hydride A Facile Route to 1 32Diols LI Yang WANG Feng CAO Xiao2Ping State Key Laboratory of Applied Organic Chemistry College of Chemistry and Chemical Engineering Lanzhou University Lanzhou 730000 Abstract A novel reaction of 2 unsaturated esters and ketones with lithium aluminum hydride in dry tetrahydrofuran solution at 0 affords in addition to saturated and unsaturated alcohols the corresponding 1 32diols in moderate yield The utility of the transformation is available for staring materials The synthetic routes are facile and the reactions can be performed on molar scales Direct application can be expected in the synthesis of the natural products containing 1 32diol structural unit Keywords lithium aluminum hydride reduction 2 unsaturated esters and ketones 1 32diols 很多具有生理活性的物质都含有1 32二醇结构单元的 骨架 例如天然产物roflamycoin mycoticins等 它们均具有很 好的抗菌杀菌活性 1 1 32二醇的合成方法已有许多文献报 道 其中大多是以 2位已有含氧官能团的羰基化合物为起 始原料还原制得 2 多酚羟基取代的芳基脂肪醇通常作为 合成树状物的单体 3 我们最近在合成聚醚类树状物时 4 以四氢呋喃为溶剂 在0 用氢化铝锂还原 2不饱和酯 1c 1d和1e 除了得到制备树状物所需要的关键中间体一醇 3 之外 还发现伴有一定量极性较大的化合物生成 作者试 图通过改变实验条件 让底物全部转化为一醇 3 但无论如 何也避免不了极性较大的化合物的生成 文献中未见相关的 报道 5 于是我们以 2不饱和酯1a为底物 优化实验条 件进行反应并对极性较大的化合物进行分离纯化 通过 1H NMR 13C NMR 和质谱的分析并与文献 6 对照后 初步 推测该化合物为1 32二醇 于是便将实验中欲合成树状物的 原料1c 1d和1e用氢化铝锂还原所得到的极性较大的组分 也进行分离纯化 通过谱图分析 确定了它们的结构是1 32 二醇2c 2d和2e 我们还尝试了芳环上含有吸电子基和给 电子基的底物 类似地也得到1 32二醇2b 2f和2g 所有产 物的1H NMR谱图中在 H3178 3185 和 H4184 5124处分 别为两个羟基所在碳原子上的质子的化学位移 在13C NMR 谱图中 C60150 61158和 C68145 74122处分别为这两 个碳原子的化学位移 我们设想这也可能是 2不饱和羰 基化合物的共同反应 因此又尝试了用氢化铝锂还原 2 不饱和酮4a 4e的反应 这些底物的羰基端或双键端分别 连有脂肪族或芳香族的取代基 同时还试验了芳环上含有吸 电子基或给电子基时对反应的影响 所有底物都以适中的产 率方便地一步得到了1 32二醇5a 5e 在1H NMR谱图中位 于 H3198 4117和 H4188 5103处分别为两个羟基所在 碳原子上的质子的化学位移 在13C NMR谱图中 C65132 E2mail caoxplzu Received August 2 2002 revised October 7 2002 accepted November 12 2002 国家自然科学基金 创新研究群体基金2001 1 2003 12 资助项目 68132和 C71108 75123处分别为这两个碳原子的化学位 移 1 实验部分 1 1 仪器与试剂 熔点用Reichert Microscope熔点仪测定 温度计未校正 IR谱图用Nicolet 170 FT2IR红外光谱仪 K Br 压片法 测定 1H NMR 和13C NMR谱图用Bruker AC 80 MHz Bruker Avence DRX 200 MHz或Bruker AM 400 MHz核磁共振仪测定 CDCl3 为溶剂 TMS为内标 MS谱图用HP 5988A四极质谱仪 EI 或ZAB2HS质谱仪 FAB 测定 HRMS谱图用Bruker Daltonics APEX 47e高分辨质谱仪 ESI 或SIMS 测定 薄层层析 T LC 使用GF254型硅胶 柱层析使用200 300 mesh硅胶 青岛海 洋化工厂生产 所用试剂和原料均为市售商品 分析纯 除 特殊说明外 一般不再纯化 直接使用 1 2 2不饱和酯和不饱和酮的合成 除1a 4a和4e为商品外 其它的 2不饱和酯1b 1g 通过wittig反应合成 7 10 2不饱和酮4b和4c通过 Claisen2Schmidt反应合成 11 4d通过Friedel2Crafts反应合 成 12 合成的这些原料的波谱数据均与文献中吻合 1 3 1 32二醇的合成 将氢化铝锂 20 mmol 放在新蒸的用金属钠干燥过的四 氢呋喃中 搅拌5 min后 分别加入 2不饱和羰基化合物 1a 1g和4a 4e 10 mmol 的四氢呋喃 10 mL 的溶液 保 持反应温度始终在0 用薄板层析跟踪 当反应完成后 用 少量水猝灭 过滤 滤饼用乙酸乙酯充分洗涤 滤液用无水硫 酸镁干燥 减压蒸去溶剂后 柱层析分离 洗脱剂为V 石油 醚 V 乙酸乙酯 4 1 得到1 32二醇2a 2g和5a 5e 它 们的谱图数据如下 1 3 1 12苯基21 32丙二醇 2a 白色固体 产率46 m p 63 65 文献值 13 63 65 1H NMR CDCl 3 80 MHz 2101 2184 m 2H CH2 2 185 brs 2H 2 OH 3182 t J 712 Hz 2H CH2OH 4188 t J 712 Hz 1H CHOH 7119 7136 m 5H 5 ArH 13C NMR CDCl 3 50 MHz 40143 61137 74122 125164 127155 128148 144126 IR K Br 3333 1454 1051 699 668 cm 1 MS EI m z 152 M 13 107 M C2H4OH 100 77 C 6H5 62 51 C 4H3 21 1 3 2 12 2 2氟苯基 21 32丙二醇 2b 白色固体 产率42 m p 43 44 文献值 14 44 46 1H NMR CDCl 3 200 MHz 1193 2106 m 2H CH2 2 138 brs 2H 2 OH 3182 t J 610 Hz 2H CH2OH 5124 t J 610 Hz 1H CHOH 6168 7162 m 4H 4 ArH 13C NMR CDCl 3 50 MHz 39103 61158 68145 1151 21 2 JC F 2114 Hz 124128 127111 128177 131116 1591 50 1 JC F 24318 Hz IR K Br 3345 2924 1489 1455 1277 1051 757 cm 1 HRMS ESI calcd for C9H12O2F M H 17110816 found 17110819 1 3 3 12 3 4 2二苄氧基苯基 21 32丙二醇 2c 无色液体 产率40 1H NMR CDCl 3 200 MHz 1182 1198 m 2H CH2 2 134 brs 2H 2 OH 3181 t J 512 Hz 2H CH2OH 4188 t J 512 Hz 1H CHOH 5118 s 4H 2 ArCH2 6 190 7100 m 3H 3 ArH 7125 7145 m 10H 10 ArH 13C NMR CDCl 3 50 MHz 40139 61138 71130 71140 73198 112178 115103 118168 120111 126191 127130 127142 127179 128146 134146 137125 137182 148170 149103 IR K Br 3356 2930 2878 1592 1444 1158 1034 828 695 cm 1 HRMS ESI calcd for C23H25O4 M H 36511747 found 36511748 1 3 4 12 3 5 2二苄氧基苯基 21 32丙二醇 2d 无色液体 产率46 1H NMR CDCl 3 200 MHz 1186 2107 m 2H CH2 2 178 brs 2H 2 OH 3183 t J 615 Hz 2H CH2OH 4190 t J 615 Hz 1H CHOH 5105 s 4H 2 ArCH2 6 144 6164 m 3H 3 ArH 7128 7149 m 10H 10 ArH 13C NMR CDCl 3 50 MHz 40128 61122 70106 74106 101109 104178 127150 127194 128152 136180 146194 160101 IR K Br 3363 2924 1596 1451 1156 1049 737 697 cm 1 HRMS ESI calcd for C23H25O4 M H 36511747 found 36511748 1 3 5 12 3 4 52三苄氧基苯基 21 32二醇 2e 无色液体 产率48 1H NMR CDCl 3 200 MHz 1180 1193 m 2H CH2 2 164 brs 2H 2 OH 3178 t J 517 Hz 2H CH2OH 4184 t J 517 Hz 1H CHOH 5107 5111 m 6H 3 ArCH2 6 168 s 2H 2 ArH 7125 7150 m 15H 15 ArH 13C NMR CDCl 3 50 MHz 40139 61120 71119 74105 75119 105132 127143 127176 127180 128111 128142 128150 137108 137164 137182 140114 152176 IR K Br 3366 2924 2867 1591 1434 1115 736 697 cm 1 MS EI m z 470 M 16 379 M C6H5CH2 7 289 M 2C6H5CH2 H 4 91 C6H5CH2 100 HRMS ESI calcd for C30H30O5Na M Na 49311985 found 49311993 1 3 6 12 4 2甲氧基甲氧基苯基 21 32丙二醇 2f 无色液体 产率40 1H NMR CDCl 3 80 MHz 1180 2104 m 2H CH2 3 108 brs 2H 2 OH 3147 s 3H OCH3 3178 t J 516 Hz 2H CH2OH 4187 t J 516 Hz 1H CHOH 5116 s 2H CH2OCH3 6 197 7133 m 4H 4 ArH IR K Br 3392 2928 1608 1510 1234 1152 1003 922 cm 1 HRMS ESI calcd for C11 H13O2 M 2H2O H 17710910 found 17710907 1 3 7 12 3 4 2二氧亚甲基苯基 21 32丙二醇 2g 082 化 学 学 报Vol 61 2003 无色液体 产率48 1H NMR CDCl 3 200 MHz 1183 2107 m 2H CH2 2 153 brs 2H 2 OH 3185 t 2H J 515 Hz CH2OH 4189 t 1H J 515 Hz CHOH 5196 s 2H OCH2O 6157 6190 m 3H 3 ArH 13C NMR CDCl 3 50 MHz 40151 60150 74106 100197 106126 108109 118193 138146 146189 147178 IR K Br 3367 2923 1489 1247 1038 930 811 cm 1 HRMS SIMS calcd for C10H11O4 M H 19510657 found 19510653 1 3 8 12苯基21 32丁二醇 5a 5d 15 由4a得到5a的 1 R 3R 1 S 3S 2对映异构体为白 色固体 产率20 m p 60 61 由4d得到5d 5d 5a 的产率为19 1H NMR CDCl 3 200 MHz 1120 d J 610 Hz 3H CH3 1 153 2104 m 2H CH2 3 117 brs 2H 2 OH 4105 4117 m 1H CHOH 4191 dd J 316 916 Hz 1H ArCHOH 7117 7136 m 5H 5 ArH 13C NMR CDCl 3 50 MHz 24100 46195 68178 75123 125160 127155 128144 144141 IR K Br 3390 2969 1492 1376 1097 761 MS EI m z 166 M 3 148 M H2O 14 133 M H2O CH3 6 107 C 6H5CHOH 80 79 C5H4CH3 100 由4a得到5a的 1 R 3S 1 S 3R 2对映异构体为白色固体 产率20 m p 76 77 由4d得到5d 5d 5a 的产率为19 1H NMR CDCl3 200 MHz 1122 d J 612 Hz 3H CH3 1148 2104 m 2H CH2 2 186 brs 2H 2 OH 3198 4113 m 1H CHOH 5103 dd J 416 710 Hz 1H ArCHOH 7117 7136 m 5H 5 ArH 13C NMR CDCl 3 50 MHz 23145 46104 65133 71169 125152 127127 128138 144138 IR K Br 3304 2936 1456 1332 1048 704 cm 1 MS EI m z 166 M 3 148 M H2O 18 133 M H2O CH3 10 107 C6H5CHOH 100 79 C5H4CH3 72 1 3 9 12 4 2氯苯基 21 32丁二醇 5b 1 R 3R 1 S 3S 2对映异构体 白色固体 产率26 m p 69 70 1H NMR CDCl 3 200 MHz 1121 d J 612 Hz 3H CH3 1 166 1188 m 2H CH2 3 118 brs 2H 2 OH 4112 br 1H CHOH 4189 dd J 316 914 Hz 1H ArCHOH 7126 7133 m 4H 4 ArH 13C NMR CDCl3 50 MHz 24114 46192 68182 74144 126199 128152 133110 142188 IR K Br 3357 2967 1648 1490 1120 854 EI m z 202 M 2 1 200 M 3 182 M H2O 5 167 M H2O CH3 7 141 M C3H7O 68 77 C6H5 100 HRMS ESI calcd for C10H1037Cl M 2H2O H 16710436 found 16710442 C10H1035Cl M 2H2O H 16510466 found 16510467 1 3 10 12 4 2甲氧基 21 32丁二醇 5c 16 1 R 3R 1 S 3S 2对映异构体 无色液体 产率22 1H NMR CDCl 3 200 MHz 1122 d J 612 Hz 3H CH3 1 168 1194 m 2H CH2 2 185 brs 2H 2 OH 3178 s 3H OCH3 4 107 4116 m 1H CHOH 4188 dd J 314 918 Hz 1H ArCHOH 6175 7130 m 4H 4 ArH 13C NMR CDCl 3 50 MHz 24100 46196 55122 68166 74184 113181 126184 136167 159102 IR K Br 3415 2932 1611 1540 1299 1035 831 MS EI m z 196 M 1 178 M H2O 1 137 M C3H7O 44 91 C6H5CH2 41 77 C6H5 100 1R 3S 1 S 3R 2对映异构体 无色液体 产率23 1H NMR CDCl3 200 MHz 1124 d J 614 Hz 3H 1173 1197 m 2H CH2 2162 brs 2H 2 OH 3182 s 3H OCH3 4 102 4111 m 1H CHOH 4199 dd J 410 714 Hz 1H ArCHOH 6186 7130 m 4H 4 ArH 13C NMR CDCl3 50 MHz 23141 46108 55122 65132 71131 113177 126176 136153 158183 IR K Br 3415 2964 1610 1512 1247 1034 831 cm 1 MS EI m z 196 M 1 178 M H2O 1 137 M C3H7O 100 91 C6H5CH2 41 77 C6H5 46 1 3 11 1 R 3R 1 S 3S 21 32二苯基21 32丙二醇 5e 白色固体 产率35 m p 126 127 文献值 17 125 126 1H NMR CDCl 3 200 MHz 2117 t J 516 Hz 2H CH2 2 192 brs 2H 2 OH 4197 t J 516 Hz 2H 2 CHOH 7113 7136 m 10H 10 ArH 13C NMR CDCl3 100 MHz 46143 71171 125159 127145 128147 144112 IR K Br 3394 2941 1600 1401 1334 1029 759 700 cm 1 MS EI m z 210 M H2O 20 107 C6H5CHOH 24 104 C6H5CHCH2 100 79 C 5H4CH3 43 77 C6H5 47 2 结果与讨论 2不饱和酯 1 可方便地通过Wittig反应合成 用氢 化铝锂还原 2不饱和酯的过程是 将计算量的氢化铝锂 底物与氢化铝锂的摩尔比为1 2 放入干燥过的四氢呋喃 中 搅拌5 min后 逐滴滴入 2不饱和酯的四氢呋喃溶液 保持反应温度始终在0 用薄板层析跟踪至原料基本消 失 产生了两个新点 将它们进行分离纯化 经谱图分析鉴定 并与文献比较 确证为1 32二醇 2 的一对对映异构体和饱 和的一醇 3 图式1 产率见表1 图式1 2不饱和酯的还原 Scheme 1 Reduction of 2 unsaturated esters 182No 2李 洋等 氢化铝锂还原 2不饱和羰基化合物的新反应 表1 2不饱和酯用氢化铝锂还原成为1 32二醇的产率 Table 1 The yields of 1 32diols by reducing 2 unsaturated esters with LiAlH4 表2 2不饱和酮用氢化铝锂还原成为1 32二醇的产率 Table 2 The yields of 1 32diols by reducing 2 unsaturated ketones with LiAlH4 282 化 学 学 报Vol 61 2003 2不饱和酮可通过 Claisen2Schmidt反应得到 4b 和 4c 或者Friedel2Crafts反应得到 4d 在与还原 2不饱和 酯相同的反应条件下 用氢化铝锂还原 2不饱和酮 4 时 所得的1 32二醇5a 5d都以两对非对映异构体的形式 存在 可用柱层析的方法将它们仔细分离纯化 由4a和4d 所得到的产物是相同的 5a 5d 产率也大致相等 见表 2 我们只得到1 32二醇5e的对映异构体 而未得到内消旋 体 反应中所得到的一醇总是以饱和的和不饱和的混合物 6 和 7 存在 用普通的柱层析方法很难将它们进行分离纯化 图式2 图式2 2不饱和酮的还原 Scheme 2 Reduction of 2 unsaturated ketones 我们推测反应可能的机理如图式3所示 如果反应底 物为 2不饱和酯 则氢化铝锂先经过中间体8将它们还 原为 2不饱和醛 2不饱和醛或酮经过图式3所示的 过程得到1 32二醇 即氢化铝锂中的负氢首先与 2不饱 和羰基化合物中的羰基进行亲核加成反应 得到中间体9 当用水猝灭反应时 一分子水与中间体9反应 经过过渡态 10 放出一分子氢气得到中间体11 11再进行分子内加成 经过六元环过渡态得到稳定的中间体12 12继续与水反应 放出氢气 生成氢氧化锂 氢氧化铝及最终产物1 32二醇 我 们同时以干燥的四氢呋喃 无水乙醚 钠回流处理 和苯 无 水氯化钙处理 为溶剂进行平行反应 发现以四氢呋喃为溶 剂时产率最高 用无水乙醚做溶剂时产率较低 而以苯为溶 剂时基本上无1 32二醇 这是因为四氢呋喃和乙醚是强极性 非质子溶剂 且四氢呋喃比乙醚的路易斯碱性更强 而苯是 弱极性非质子溶剂 也是很弱的路易斯碱 因此溶剂四氢呋 喃更有利于稳定中间体12 18 无水乙醚的作用次之 苯基本 上无此作用 这样便使得该反应在这些溶剂中的效果不同 反应中所选择的底物均为芳香族 2不饱和羰基化合物 我们还尝试了脂肪族 2不饱和羰基化合物的底物 但得 不到理想的结果 因此推测底物中的苯环可能有稳定过渡态 的作用 由 2不饱和酯和酮为原料一步合成1 32二醇未见文 献报道 虽然反应中总是伴随着一醇的存在 但它们的Rf值 相差大 可以方便地分离纯化 该反应原料易得 操作简单 产率适中 可大量地由 2不饱和羰基化合物一步得到1 32二醇 因而有望应用于合成含有1 32二醇骨架结构的天然 产物 图式3 可能的反应机理 Scheme 3 The possible mechanism References 1 a Wasserman H H van Verth J E McCaustland D J Borowitz I J Kamber B J Am Chem Soc 1967 89 1535 b Schlegel R Thrum H Zielinski J Borowski E J Antibiot 1981 34 122 c Lipshutz B H K ozlowski J A J Org Chem 1984 49 1147 d K iyooka S 2I Sasaoka H Fujiyama R Tetrahedron Lett 1984 25 5331 2 a Narasaka K Pai F 2C Tetrahedron1984 40 2233 b Masamune S Sato T K im B M Wollmann T A J Am Chem Soc 1986 108 8279 c K iyooka S 2I Kuroda H Shimasaki Y Tetrahedron Lett 1986 27 3009 d Chen K 2M Hardtmann G E Prasad K Repic O Shapiro M J Tetrahedron Lett 1987 28 155 e Anwar S Davis A P Tetrahedron1988 44 3761 f Mori Y Kuhara M Takeuchi A Suzuki M Tetrahedron Lett 1988 29 5419 g Ch nevert R Fortier G Rhlid R B Tetrahedron 1992 48 6769 382No 2李 洋等 氢化铝锂还原 2不饱和羰基化合物的新反应 h Shimizu M Yamada S Fujita Y K obayashi F Tetrahedron Asymmetry2000 11 3883 i Angelaud R Landais Y Tetrahedron2000 56 2025 3 a Hawker C J Fr chet J M J J 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