美罗华维持治疗预后不良的非老年成人.doc

美罗华维持治疗预后不良的非老年成人弥漫大B细胞型淋巴瘤的前瞻性临床研究草案中山大学肿瘤防治中心目 录方案概要31试验目的93研究的持续时间和例数104试验设计105受试者的选择和退出115.1入组标准115.2排除标准125.3剔除标准125.4退出标准137 CHOP方案用药1510肿瘤评价1610.1疗效评价标准1610.2疗效评价指标1610.3疗效评价的时间1610.4疗效评价的手段1711安全性评价1711.1安全性指标1711.2不良事件评价1812不良事件记录与报告1812.1定义1812.2不良事件相关性1812.3严重不良事件1912.4报告过程1913退出和停止研究规则1913.1病人退出1913.2研究提前终止1913.3研究的随访2014统计学方法2014.1统计分析计划2014.2 疗效比较2014.3安全性比较20附录27附录1 1998年美国和国际淋巴瘤专家制定的成人惰性和进展NHL的疗效评价标准27附录2 ECOG体能状况分级标准29附录3 改良的Ann Arbor分期系统30附录4 严重不良事件表31方 案 概 要病人入选标准无化疗禁忌症的初治DLBCL或CD20阳性的滤泡级淋巴瘤患者。 达到以下条件：1、年龄60岁，18岁； 2、年龄校正的IPI2分；或IPI1分，2分合并大肿块（直径8CM）者。目的评价美罗华维持治疗在预后不良的非老年成人弥漫性大B细胞性非霍奇金氏淋巴瘤的作用。研究设计多中心、前瞻性、同期对照临床研究计划入组病人数366例研究持续时间本临床研究计划于2007年12月开始，在24个月内完成366例DLBCL的入组工作。治疗结束后至少随访3年。试验组美罗华用于DLBCL的治疗剂量为375mg/m，每3周1次在每次CHOP方案化疗前一天静脉输注,共使用68个疗程。每2疗程评价疗效，26疗程评价为CR、CRu的患者完成68疗程化疗后进入维持治疗阶段：美罗华375mg/m，每三个月静脉注射一次，维持两年，共注射8次。对照组美罗华用于DLBCL的治疗剂量为375mg/m，每3周1次在每次CHOP方案化疗前一天静脉输注,共使用68个疗程。每2疗程评价疗效，26疗程评价为CR、CRu的患者完成68疗程化疗后观察主要疗效指标无进展生存期，5年生存率次要研究指标无事件生存时间（EFS），有效率退组标准4个疗程化疗后SD、PD，6疗程后仍不达CR/CRu的患者均应退出研究。治疗前检查1、 体格检查；2、 血常规、生化常规、大便常规、小便常规、肝炎十项；3、 心电图；4、 CT/MRI/PET-CT;5、 骨髓细胞学检查，骨髓活检。治疗后观察指标1、 每疗程化疗前查血常规、生化常规、心电图；2、 每两疗程复查影像学检查 CT/MRI/PET-CT，有骨髓侵犯的复查骨穿，进行疗效评价；3、 进入维持、观察阶段的每三个月复查影像学检查、血常规、生化常规；4、 化疗结束两年后，每半年复查一次影像学检查、血常规、生化常规。1 研究目的：评价美罗华维持治疗在预后不良的非老年成人弥漫性大B细胞型非霍奇金氏淋巴瘤的作用。 2 研究设计 ：多中心、前瞻性、同期对照临床研究 。3 研究的持续时间和例数本项临床试验计划于2007年12月开始，至2009年11月结束。整个研究过程将为24个月；计划从10个研究中心共入组约366例CD20阳性的60岁的成人DLBCL患者。分两组，每组183例。4 4 试验设计本试验为多中心、前瞻性同期对照临床研究。目标病例数为366例。符合入选/排除标准的初治的CD20阳性的弥漫性大B细胞型及CD20阳性的级滤泡性淋巴瘤非霍奇金氏淋巴瘤的60岁的成年患者。分别接受试验组美罗华CHOP美罗华维持治疗 和对照组美罗华CHOP化疗。筛选病例符合入选/排除标准后入组，根据病人意愿分入试验组或对照组。试验组患者接受美罗华CHOP美罗华维持治疗，美罗华375mg/m2，每次CHOP方案化疗前一天用，共进行68疗程，每23周一疗程。试验组中经过4个疗程化疗后评价为SD的患者、6个疗程化疗后评价为PR的患者及评价为PD的患者均应退出研究。6疗程化疗后评价疗效，其中评价为CR、CRu的患者开始接受美罗华维持治疗，具体为375mg/m，每3月1次，共8次。对照组接受美罗华CHOP，美罗华375mg/m2，每次CHOP方案化疗前一天用，共进行68疗程，每23周一疗程。试验组中经过4个疗程化疗后评价为SD的患者、6个疗程化疗后评价为PR的患者及评价为PD的患者均应退出研究。6疗程化疗后评价疗效，其中评价为CR、CRu的患者观察随访。两组病例4疗程化疗后PR者可予原方案再化疗2疗程，如6疗程能达CR/CRu患者打够8疗程后可进入维持/观察组 。上述两组在每个疗程结束后进行常规评价，每2个疗程结束后进行一次客观疗效全面评价。完成所有治疗后进行随访。那些有巨大肿块（肿块直径5cm）的患者在完成6个疗程的化疗并评价药物疗效后，还将根据需要接受侵犯野的放射治疗。另外，治疗医师也可以根据具体情况决定是否对结外病变进行放射治疗。5 病例选择及退出51 入组标准1. 年龄1860岁，性别不限；2. 组织学检查证实为CD20阳性的级滤泡性淋巴瘤或CD20阳性的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤初诊患者；3. 年龄校正的IPI2分；或IPI1分，2分合并大肿块（直径8CM）者；4. 血常规、肝、肾功能正常；5. 无与本方案相冲突的其他严重疾病；无过敏体质者。5.2 排除标准凡是出现下列情况之一者不能入选本次试验：1. 从其它低度恶性NHL转化而来的DLBCL淋巴瘤；2. 原发性中枢神经系统淋巴瘤或原发性胃肠道弥漫大B细胞型淋巴瘤；3. 对外源性蛋白有过敏反应；4. 转氨酶3倍正常值，胆红素2倍正常值，碱性磷酸酶3倍正常值，肌酐2倍正常值；5. 疑诊及证实为中枢侵犯的患者；6. 有严重感染或器质性疾病的患者；7. 器质性心脏病，心功能不全、度以上心脏传导阻滞，6个月内发生过心肌梗塞；8. 伴有白血病血象/骨髓受累的患者(该项排除标准适用于第二部分患者)。5.3 退出标准患者可以在任何时候、以任何理由退出临床试验。研究者认为不适宜继续用药时从患者利益出发，也可要求患者退出。如果试验过程中受试者发生以下情况之一，研究者应当中断治疗该受试者退出试验。1）任何疾病进展的客观证据出现（根据NHL疗效评价标准评价为PD的患者）；2）两组受试者4疗程治疗后疗效评价为SD的患者；3）两组受试者6疗程治疗后疗效评价为PR的患者；4）受试者不愿意继续进行本临床研究自行退出；5）发生不可耐受的不良事件；6）受试者死亡；7）失访6 化疗方案： 名称剂 量给药方法用药时间美罗华375mg/m2静脉滴注第1天环磷酰胺750mg/m2静脉推注第2天吡喃阿霉素*50 mg/m2静脉推注第2天长春新碱1.4 mg/m2静脉推注第2天强的松100 mg/日口服第26天重复时间第1521天，疗程总数68个 * 如使用Epirubicin代替THP-ADM，则Epirubicin 剂量为75mg/ m2 化疗争取2周重复，可预防性使用G-CSF支持治疗。如血象不支持，下一疗程化疗可延至三周进行。7 治疗前后观察指标：71 治疗前检查： 1 体格检查；2 血常规血型、生化常规*、大便常规、小便常规、肝炎十项、HIV-Ab、2微球蛋白；3 心电图；4 病变部位及胸腹盆CT/MRI，或PET-CT（尽量行PET-CT检查）;5 骨髓细胞学检查（有条件同时行骨髓活检）。 * 生化常规最少包括以下指标：胆红素，谷草转氨酶，谷丙转氨酶，乳酸脱氢酶，碱性磷酸酶，白蛋白，球蛋白，总蛋白，尿素氮，血清肌酐，尿酸，血糖，电解质（钾，钠，血清钙和磷）。 72 治疗后观察指标 1 每疗程化疗前查血常规、生化常规、心电图； 2 每两疗程复查影像学检查 CT/MRI/PET-CT（化疗第15天检查）。有条件进行PET-CT检查者治疗早期尽量选用PET-CT评价疗效，CR后复查可选用CT/MRI；3 有骨髓侵犯的每两疗程复查骨穿； 4 进入维持、观察阶段的每三个月复查影像学检查、血常规、生化常规； 5 化疗结束两年后，每半年复查一次影像学检查、血常规、生化常规。 8 疗效评价指标无进展生存时间（progress-free survival, PFS）, 无事件生存时间(event-free survival, EFS ) ,5年总生存（OS）。9 疗效评价标准 按1998年美国和国际淋巴瘤专家制定的成人惰性和进展NHL的疗效评价标准进行评价，详见附录1。10 不良事件评价根据NCI CTC（第3版）常见毒性标准分级系统推荐的分级方法对不良事件的强度进行分级。11 研究随访 随访时间 两组患者在治疗结束后开始随访，每3月随访一次，直至观察到肿瘤进展。两年后改为半年随访一次。随访内容 两组受试者随访内容包括收集患者主诉、体格检查，血常规、生化常规及肿瘤评价。将上述随访内容记录于原始病历中。肿瘤评价内容需填写于病例观察表中。12 统计分析12.1 统计分析数据集的定义全分析集：对所有符合试验方案病例进行分析。脱落后的数据用LOCF方法估计。12.2 评价疗效指标12.2.1 主要观察的疗效指标：（1） 无进展生存时间（PFS）：入组至疾病进展时间。（2） 5年总生存率（OS）。12.2.2 次要观察的疗效指标：（1）治疗过程中及治疗结束后随访期的疗效评价和总有效率。疗效评价包括CR、CRu、PR、SD和PD；总有效率（CRCRuPR）病例数 / 总例数100（2）无事件生存时间(EFS) ( event-free survival, EFS ) ：从入组至治疗失败进展或任何原因死亡的间期。12.4 统计分析方法12.4.1 对于剔除，脱落病例逐一进行统计描述。12.4.2 对于治疗前数据进行统计描述。进行两组间的比较，可比性比较主要采用c2检验或确切概率计算，t检验和非参数检验。12.4.3两组无进展生存时间及无事件生存时间的比较用Logrank检验。总有效率的两组比较用c2检验或确切概率计算， 12.4.4 不良反应采用统计描述方法，两组不良反应发生率的比较采用c2检验或Fisher确切概率法。12.4.5 统计分析将采用SAS6.12统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。附录1：1998年美国和国际淋巴瘤专家制定的成人惰性和进展NHL的疗效评价标准Bruce D. Cheson, Sandra J. Horning, Bertr Coiffier, Margaret A. Shipp, Richard I. Fisher, Joseph M. Connors, T. Andrew Lister, Julie Vose, Antonio Grillo-Lpez, Anton Hagenbeek, Fernando Cabanillas, Donald Klippensten, Wolfgang Hiddemann, Ronald Castellino, Nancy L. Harris, James O. Armitage, William Carter, Richard Hoppe, George P. Canellos Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkins Lymphomas Journal of Clinical Oncology, Vol 17, Issue 4 (April), 1999: 1244标准包括治疗后CT扫描正常淋巴结最长径可达1.5 cm，CR/CRU (unconfirmed/uncertain ) 为疗后肿瘤缩小 75% 但仍有残存肿块。淋巴瘤病人的疗效评价是以增大的淋巴结及淋巴结肿块缩小为基础，因此多大淋巴结属正常淋巴结是关键。通过没有恶性疾病病人的淋巴结活检、尸检和CT扫描大量的研究，一般情况下正常淋巴结上限考虑为1cm，但在不同的解剖部位如纵隔、腹部、盆腔是有差别的。参考了英国Cotswolds会议确定HD病人正常淋巴结标准为 1.5cm，使用最长横径能提供更准确的疗效。腹部或纵隔肿块经历了缩小50%，稳定了24月无其它可测量的病变应不妨碍其评价为CR。疗效评价 （见下表）一、 CR：1、 所有临床上、影像学上可检测的病灶消失，与疾病相关的症状和生化异常 ( 如LDH ) 全部消失。2、 所有的淋巴结及肿块必须缩小至规定的正常标准 ( 疗前最大横径 1.5cm者缩小至 1.5cm ，疗前最大横径1.11.5cm者缩小至 1cm) 或两个最大垂直径乘积之和 ( Sun of products of greatest diameters、SPD ) 缩小 75%。3、 疗前CT扫描脾增大，必须回缩并体检不能扪及。疗前其它器官的增大如肝、肾如考虑为淋巴瘤侵犯，必须缩小。4、 如疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺或活检，且病变已消失。目前，流式细胞计数、分子学或细胞遣传学检主要供研究用，尚不常规作为疾病存在的依据。二、CRU：包括上述a和c且具有如下1个或2个特征。1、 存淋巴结肿块 1.5cm但与疗前比较SPD已缩小 75%，单个淋巴结与疗前融合肿块相比SPD缩小75%。2、 确定的骨髓侵犯。三、PR：1、6个最大淋巴结或淋巴结肿块SPD缩小 50%。所选择的淋巴结应该是：二个垂直径能准确测量；尽可能在身体的不同部位；若纵隔、腹膜后受侵，应包括这些部位。2、其它部位淋巴结、肝、脾不增大。3、 脾、肝结节SPD缩小 50%。4、 除脾、肝结节外，其它器官的侵犯没有进展，但无量化要求。5、 骨髓侵犯无进展。6、 无新病灶。四、SD： 既不符合PR，又非PD者。五、PD：1、 任何疗前明确异常淋巴结在PR或无效时的SPD最小值基础上增加 50%。2、 治疗期间或治疗结束出现新病灶。六、 CR/CRU复发：1、 任何新病变的出现或疗前侵犯部位增大 50%。2、 疗前在短轴大于1cm淋巴结其最长径增大 50%或超过一个以上淋巴结的SPD 50%。 NHL疗效标准疗效体格检查淋巴结淋巴结肿块骨髓CR