血小板活化标志物CD62p、PAC-1在心血管系统疾病中的研究进展.doc

血小板活化标志物CD62p、PAC-1在心血管系统疾病中的研究进展齐 茗 综述 审校（延安大学附属医院，陕西 延安 716000）【摘要】许多心血管系统疾病的发生与发展都与血小板的活化有关，而在血小板活化的过程中会释放出多种特异性的标志物（如CD62p，PAC-1），随着流式细胞仪在临床中的广泛应用，为血小板活化的检测提供了极大的方便，血小板活化对判断是否具有血栓形成和血栓形成倾向具有重要意义。本文就血小板活化在心血管系统疾病中的应用进行综述。【关键词】血小板活化；CD62p；PAC-1目前的研究发现, 血小板是从骨髓造血组织中的巨核细胞上脱落下来的胞质小块，其主要的功能是凝血、止血和修补破损的血管，此外，血小板还在动脉粥样硬化、炎症、肿瘤转移等的发生发展过程中起着重要作用 1,2。正常的血小板活化参与体内生理性止血的过程，然而，血小板活化过度则会引起多种血栓性疾病的发生,如急性心肌梗死、深静脉血栓等。在血小板活化的过程中，会释放出多种具有特异性的标志物，其中最具特征性的是CD62p和PAC-1 3，4。1.血小板活化标志物CD62p（也称为P-选择素，GMP140）是一种位于血小板特殊颗粒和血管内皮细胞的weibel-palade小体内的膜糖蛋白。在正常情况下，CD62p只少量表达在血小板表面，当血小板受到刺激时，迅速、大量地在血小板膜表面表达，通过N端的凝集素样结构域作用，介导活化的内皮细胞与单核细胞、中性粒细胞等的粘附功能，这些细胞不仅促进纤维蛋白沉积，还参与炎症反应和血栓的形成。用抗GMP140抗体处理活化的血小板后，其相互之间的粘附作用立即消失，说明GMP140可介导活化血小板或内皮细胞与白细胞之间的粘附，是血小板活化的重要标记物之一。PAC-1是血小板膜糖蛋白II bIIIa复合物，也是血小板表面较丰富的糖蛋白，含有与纤维蛋白原(Fg)、纤维连接蛋白(Fn)、vWF因子等粘附蛋白结合的特异位点，在正常情况下以单体形式存在，没有与配体结合的能力。当血小板活化后构型会发生改变，PAC-1分子上的受体暴露，与多种粘附蛋白特异性结合，加速血小板-纤维蛋白原-血小板聚集，是引起血小板血栓最后的共同途径。此外，GP II b-IIIa还参与细胞内的信号转导，因此可更直接反应血小板活化状态。2.血小板活化与相关疾病当血小板活化后，其形态、功能和代谢都会产生巨大变化，除形成血栓外，还可加速炎症、水肿、扩大梗死面积，参与免疫反应等。心肌梗塞、深静脉血栓形成等血栓性疾病在我国有很高的发病率，也是重要的致死原因。血小板活化是血栓形成的重要环节，检测血小板的活化状态可辅助诊断和监测血栓性疾病，对血栓前状态的判断意义也非常重大。2.1血小板活化与冠心病冠心病的发病原因多种多样，目前认为血小板活化在其发生、发展中起着较为重要的作用。血小板的活化是血栓形成过程中的重要因素之一。动脉粥样硬化斑块可使冠状动脉内皮受损，通过多种途径激活血小板，促使血小板黏附、聚集反应的发生，形成富含血小板的血栓，使冠状动脉堵塞，从而影响冠状动脉的血流，引起心肌缺血，促成冠心病的发生和发展。在冠心病患者中，血小板膜微黏滞度增高，膜的流动性增强，促使血小板不断活化，参与动脉粥样硬化的形成5。刘彦虹6等使用流式细胞术(FCM)对50例冠心病患者和50例健康人的血小板活化标志物CD62P、PAC-1进行检测。结果显示血小板活化标志物CD62P、PAC-1阳性百分率在通讯作者： ，陕西省延安市延安大学附属医院心血管内科，email： ，tel：冠心病组显著高于对照组，两组间比较差异具有统计学意义。表明冠心病患者存在血小板的活化，检测血小板活化标志物水平在冠心病的预防、治疗和复发的监测中有重要意义。2.2血小板活化与高血压高血压的发病机制至今未明，近年来，血小板活化在原发性高血压的发生发展过程中的重要作用，已经逐步引起了人们的重视。有研究表明，血小板活化、纤溶活性的异常和血管内皮功能受损在高血压的发生机制中起着重要作用7。高血压的主要危害是心、脑、肾、视网膜等重要靶器官的损害,尤其是血栓栓塞性并发症如急性心肌梗死、急性脑梗死等。在高压力血流冲击下血管产生的病理变化不是出血，而是血栓形成。患有高血压时，高血流剪切力、血管内皮损伤、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，均可促进血小板的活化。王中8观察36例原发性高血压患者和25例正常人的血小板活化标志物在血小板膜表面的分子数和血浆中的含量，结果显示原发性高血压组患者血小板膜表面血小板活化标志物分子数和血浆中的浓度均显著高于对照组。表明高血压患者体内明显存在血小板的活化。2.3血小板活化与下肢深静脉血栓形成 下肢深静脉血栓形成(deep vein thrombosis of the lowxtremity，LDVT)是最常见的周围血管疾病之一，其发病率约占周围血管疾病的40%，且呈逐年上升的趋势。目前研究发现血小板在血栓性疾病形成过程中起着重要的作用，而只有活化的血小板才参与血栓的形成过程。目前已知体内血栓形成的反应起始于血小板的活化，活化后的血小板高度表达P-选择素，通过各种机制始动血栓形成过程中的凝血反应。因此，P-选择素可作为血小板活化的特异性标志物9。研究表明， PAC-1也可作为活化血小板的特异性分子标志物。LDVT是血管系统的常见疾病，对其早期诊断和治疗极其重要，其诊断的金标准是深静脉造影，但不能用于早期诊断，而且其为有创检查，栓子容易在检查过程中脱落，所以检测CD62P、PAC-1的变化对LDVT 的诊断及疾病监护具有重要意义，也对LDVT 的抗血小板治疗提供依据。余鑫等10的研究表明，血小板活化标志物可作为LDVT 的良好检查指标，对LDVT 的诊断及疗效判断具有重要临床意义。2.4血小板活化与房颤房颤的常见病因是器质性心脏病，尤其是对心房产生影响并使其扩大，房颤的发生机制十分复杂，涉及心房的特殊结构、心房自主神经节的功能、以及心房电重构和结构重构等。附壁血栓容易在房颤时发生而引起血栓栓塞，传统对房颤左心房血栓形成机制的研究多侧重于房颤导致左心房血流动力学异常方面，认为左心房血栓形成的重要原因是左心房失去有效收缩导致血液淤滞所引起的。房颤时心房内血流紊乱、流速变慢，会使血小板相互聚集和血小板不断地撞击，激活血小板11，既往文献亦证实房颤患者血小板活化同缺血性脑卒中有关12。王志荣等13应用流式细胞术对84例持续性房颤患者（血栓阳性者22例，血栓阴性者17例）、20例窦性心律和20例正常对照组血液中血小板活化标志物进行检测发现，房颤组血小板活化标志物水平明显高于窦性心律和正常对照组。血栓阴性者和血栓阳性者血小板活化阳性率明显高于正常组和窦性心律组，且血栓阳性者较血栓阴性者血小板活化率高。2.5血小板活化与感染性心内膜炎感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是由病原微生物循血行途径引起的心内膜、心瓣膜或邻近大动脉内膜的感染并伴赘生物的形成。感染性心内膜炎并发栓塞严重影响患者的预后。发生栓塞的原因是多方面的，其中也与凝血机制的异常和内皮细胞损伤有关。感染性心内膜炎的严重并发症是栓塞，近年来早期外科干预及抗生素的应用，并未降低其栓塞事件的发生率。细菌感染时多种因素引起血小板活化，通过各种机制加重血管内皮细胞的损伤，启动并加强血小板活化，使其表面的P-选择素表达增加，再通过脱颗粒使血浆中P-选择素水平增加。通过彼此间相互作用于血小板、血管内皮细胞，导致它们损伤与激活，同时内皮功能受损，还使黏附和血栓形成前内皮细胞表面阴离子或负电荷消失，引起内皮-血小板轴发生改变，最终使相应的凝血途径激活而产生血栓。侯晓霞等14的研究显示，IE栓塞阳性组P选择素高于IE栓塞阴性组和对照组，而后二者的血浆P-选择素水平差异无统计学意义，P-选择素可以作为IE高度危险性栓塞病人有用的生物分子标记物。2.6血小板活化与心力衰竭 慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心血管疾病发展的终末阶段，其血栓形成的发生率高达5%15。临床研究表明，CHF患者的血液处于高凝状态，并与CHF的严重程度相关，具有发生血栓栓塞的倾向。CHF患者易发生血栓形成的机制尚未完全阐明，CHF时，由于心排出量绝对或相对不足，组织淤血、缺氧，进一步损伤血管内皮细胞。慢性心力衰竭时血小板活化的可能机制如下：CHF时激活交感神经系统，释放儿茶酚胺增加，通过1肾上腺素能受体使血小板激活；CHF时缺氧、异常的血流动力学等损伤血管内皮细胞，释放多种细胞因子，引起血小板的活性增加。陈世德等16通过检测60例CHF患者及20例健康者血小板颗粒膜蛋白-140(GMP-140)的水平，结果CHF组GMP-140显著高于正常对照组，慢性心力衰竭患者广泛存在血小板活化。3.小结综上所述，血小板过度活化在心血管疾病的发生、发展过程中起着非常重要的作用。当血小板活化后，其形态结构、功能和代谢均会发生变化，血小板活化广泛参与了包括冠状动脉疾病、高血压、下肢深静脉血栓、心房颤动、感染性心内膜炎、心力衰竭等在内的多种疾病的发生、发展过程，并与某些疾病的发病率和死亡率密切相关。总之，血小板活化与多种心血管系统疾病有关，其活化程度可由血小板活化标志物表达水平的高低来反应。在血小板活化的过程中会释放多种特异性的标志物（如CD62p、PAC-1），因此，检测血小板的活性，有利于对心血管疾病血栓栓塞事件的早期预防，也为临床合理的应用抗血小板药物提供理论依据。【参考文献】1、Jurk K, Kehrel BE. 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