恩诺沙星微囊制剂及制备方法-终稿08.3.29.doc

说明书恩诺沙星微囊制剂及其制备方法技术领域本发明属于医药领域，具体地是涉及恩诺沙星微囊制剂及其制备方法。背景技术恩诺沙星是一种人工合成动物专用的抗菌药，属第三代喹诺酮类制剂。恩诺沙星有广谱杀菌作用，对静止期和生长期的细菌均有效，它对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，以及支原体有良好的杀灭作用，如绿脓杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌、巴斯德氏菌、变形杆菌、葡萄球菌、衣原体等有效。由于恩诺沙星是作用于细菌细胞DNA螺旋酶，可以使细菌不能形成超螺旋，染色体受损，从而产生杀菌作用。因其杀菌机理与其他药物不同，所以产生交叉耐药性的机会很小，而且恩诺沙星的毒性极小，使用治疗剂量无致畸、致突变作用，临床使用安全。在实际生产中，恩诺沙星由于其良好的使用效果，受到广大养殖户的信任。目前，市场上常见的恩诺沙星制剂形式主要有：片剂、可溶性粉、溶液、注射液等等。其中，注射液剂型属于个体给药，其缺点是不适合集约化大规模养殖的使用；其他剂型都为口服，适合个体给药，但是，由于恩诺沙星非常苦，并有气味，口服时，一方面会影响适口性，另一方面会对畜禽的胃有刺激，严重的时候引起呕吐，甚至有些猪闻到恩诺沙星的味道就不肯进食饲料。因此，如何消除恩诺沙星的苦味和气味，并且不影响恩诺沙星的治疗效果的新剂型研究引起人们的关注，目前国内相关研究主要有如下几种：第一，通过化学反应来改变分子结构。例如盐酸恩诺沙星、恩诺沙星钠、乳酸恩诺沙星等，但是这种方法会造成制药成本的上升，而且对药物的改善作用并不明显。第二，做成包被、微胶囊或掩味的剂型。专利号为ZL200510050039.5中国专利公开了一种包被剂型诺沙星微囊及制备方法，主要是在恩诺沙星颗粒外层用包衣剂两次包裹，另外可以再添加甜味剂，如此来掩盖恩诺沙星的苦味。该方法生产过程粉尘较大，除工人生产环境较差外，通过对市场上产品的分析，发现大部分存在包裹不全，包被率低的缺点。申请号为200610049243.X的中国专利申请公开了一种掩味型恩诺沙星的制备方法，即将明胶与甘油混和，做成明胶增塑剂复合溶液，再将恩诺沙星投入制成混悬液，之后将混悬液喷雾干燥，该方法过程非常复杂，操作不便。发明内容本发明需要解决的技术问题之一是提供一种新型的恩诺沙星微囊制剂，该微囊制剂有效消除恩诺沙星的苦味与气味，而且不影响恩诺沙星的使用效果。一种恩诺沙星微囊制剂，主要由含量为5%60%的恩诺沙星原料和含量为4095%的辅料制备而成，所述辅料为十二至十八碳脂肪酸、单硬酯酸甘油脂、硬酯醇、饱和甘油三酯、甘油单酯、石蜡、动物蜡、植物蜡、脂肪粉等中的一种或几种混合 。优选地，恩诺沙星原料的含量为10%50%，相应地，辅料的含量为5090，更优选为恩诺沙星原料的含量10或50，辅料的含量为90%或50%。优选地，所述辅料为硬脂酸，脂肪粉，单硬酯酸甘油脂和石蜡中的一种或几种。本发明另一需要解决的技术问题是提供制备上述恩诺沙星微囊制的方法。一种制备上述恩诺沙星微囊制的方法，主要包括以下步骤：(一) 将辅料加热，融化，并搅拌均匀，所述辅料为十二至十八碳脂肪酸、单硬酯酸甘油脂、硬酯醇、饱和甘油三酯、甘油单酯、石蜡、动物蜡、植物蜡、脂肪粉等中的一种或几种混合；(二) 将恩诺沙星原料与融化后的辅料混合，其中，恩诺沙星原料含量为5%60%，辅料含量为4095%，剪切搅拌5-60分钟，温度控制为65120；(三) 将步骤（二）中搅拌后的物料保温加热，温度为65-120；(四) 喷雾制粒；(五) 冷却，震荡过筛，收集。优选地，辅料加热融化的温度为55-120，更优选为6590；步骤（三）中的保温加热温度为65-100。本发明所述恩诺沙星微囊制剂的制备方法简单，成本低，易操作，损耗少，产品总收率高，其生产得到的恩诺沙星微囊制剂外观呈白色或淡黄色或黄色球形颗粒，显微镜下观察为半透明，粒径大小200m -850m，流动性好，更有利于与食物混合。由本发明提供的制备方法，结合所选用的辅料，得到的恩诺沙星微囊制剂与普通颗粒相比具有很大改进， 主要有：所用辅料简单，不要另加甜味剂，安全，对畜禽无毒副作用；完全掩盖了恩诺沙星的苦味，容易为畜禽接受，改变了恩诺沙星口服固体制剂难于应用于猪的现状， 扩大了其使用范围；稳定性好，可在胃肠中缓慢释放，保持药效的持久性，使有效血药峰浓度维持时间更长，作用更持久。附图说明图1是本发明恩诺沙星微囊制备流程图图2是本发明恩诺沙星微囊显微镜（40倍）下示意图。1. 辅料；2. 恩诺沙星原料；3. 化料罐；4. 配料罐；5. 储料罐；6. 喷雾装置；7. 冷却系统；8. 振动筛。具体实施方式实施例一选用辅料1硬脂酸（符合中国药典或美国药典、欧洲药典、英国药典中硬脂酸（Stearic Acid）的质量标准）225kg投入化料罐3，如图1所示，加热到80，不断搅拌，待辅料1全部融化；将已融化硬酯酸从化料罐中泵入配料罐4，同时将已准确称量的25kg恩诺沙星原料2投入配料罐4，高速乳化剪切搅拌10分钟，其间温度要控制在80；将已配好的物料导入储料罐5，并加热温度至80-100；启动输料喷雾装置6，该喷雾装置6可为高速离心喷雾干燥机，将储料罐5中所配物料通过喷雾冷却（冷却系统7）制粒； 将所制成品颗粒用200um -850um震荡筛8过筛收集。最后得到303kg成品恩诺沙星微囊制剂（10%含量），粒径在200m-700m，收率可达97%。如图2所示，恩诺沙星微囊制剂在40倍显微镜下为半透明，淡黄色球形颗粒。实施例二选用辅料单硬酯酸甘油脂120kg投入化料罐，加热到70，不断搅拌，待辅料全部融化；将已融化硬酯酸钙单甘油脂从化料罐中泵入配料罐，同时将已准确称量的恩诺沙星80kg投入配料罐，剪切搅拌8分钟，其间温度要保持在80；将已配好的物料导入储料罐，并加热温度至80-100；启动输料喷雾装置，将储料罐中所配物料通过喷雾冷冻设备制粒；将所制成品颗粒用200m-850m 震荡筛过筛收集。最后得到190kg成品恩诺沙星微囊制剂(40%)，粒径在200m-850m，收率可达95%。实施例三选用单硬酯酸甘油脂60kg、脂肪粉60 kg、石蜡20 kg投入化料罐，加热到90，不断搅拌，待辅料全部融化；将已融化的辅料从化料罐中泵入配料罐，同时将已准确称量的恩诺沙星60kg投入配料罐，剪切搅拌8分钟，其间温度要保持在80；将已配好的物料导入储料罐，并加热温度至80-100；启动输料喷雾装置，将储料罐中所配物料通过喷雾冷冻制粒；将所制成品颗粒用200m-850m 震荡筛过筛收集。最后得到190kg成品恩诺沙星微囊制剂(30%)，粒径在200m-850m，收率可达95%。实施例四选用辅料1脂肪粉100kg投入化料罐3，加热到80，不断搅拌，待辅料1全部融化；将已融化脂肪粉从化料罐中泵入配料罐4，同时将已准确称量的100kg恩诺沙星原料2投入配料罐4，高速乳化剪切搅拌10分钟，其间要使温度保持在80；将已配好的物料导入储料罐5，并加热温度至80-100；启动输料喷雾装置6，该喷雾装置6可为高速离心喷雾冷却机，将储料罐5中所配物料通过喷雾冷却制粒； 将所制成品颗粒用200um -850um震荡筛8过筛收集。最后得到194kg成品恩诺沙星微囊制剂（50%含量），粒径在200m-850m，收率可达97%。恩诺沙星微囊制剂在40倍显微镜下为半透明，黄色球形颗粒。实验例五：将实施例四中制备得到的恩诺沙星微囊给需要治疗的猪喂食。经恩诺沙星微囊剂药代动力学实验证明：恩诺沙星微囊制剂和恩诺沙星原粉在猪体内的血药浓度测定值分别见表1和表2。两制剂在猪体内的药动学参数见表3和表4。表1 恩诺沙星微囊制剂在猪体内的血药浓度测定值（XSD，g/ml）时间（h）猪 号A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5XS.D00.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.00 0.00 0.10.036 0.012 0.075 0.029 0.082 0.169 0.169 0.169 0.000 0.000 0.07 0.07 0.250.309 0.177 0.117 0.224 0.378 0.293 0.169 0.303 0.000 0.067 0.20 0.12 0.50.626 0.549 0.396 0.726 0.524 0.434 0.408 0.385 0.196 0.541 0.48 0.15 0.750.709 0.542 0.404 1.118 0.965 0.476 0.495 0.662 0.399 0.598 0.64 0.24 10.885 0.684 0.697 1.226 0.960 0.740 0.751 0.606 0.550 0.939 0.80 0.20 1.51.038 0.906 1.037 1.309 1.307 0.940 1.161 0.954 0.784 1.400 1.08 0.20 20.990 0.884 1.110 1.461 1.463 1.117 1.250 1.173 0.864 1.664 1.20 0.26 41.214 1.054 1.445 2.196 1.847 1.223 1.399 1.547 2.133 1.530 1.56 0.39 61.156 1.224 1.789 2.500 2.141 1.294 1.529 1.521 1.643 1.524 1.63 0.42 81.162 1.115 1.758 2.487 2.196 1.313 1.645 1.325 1.530 1.537 1.61 0.44 120.950 0.942 1.582 2.488 3.144 1.098 1.451 1.057 1.390 1.566 1.57 0.72 240.832 0.503 0.665 1.187 1.585 0.679 1.051 0.760 1.005 1.080 0.93 0.31 360.449 0.153 0.237 0.525 0.893 0.408 0.530 0.354 0.395 0.400 0.43 0.20 480.388 0.126 0.071 0.278 0.472 0.255 0.405 0.196 0.248 0.416 0.29 0.13 720.211 0.036ND0.076 0.166 0.102 0.184 0.063 0.083 0.194 0.11 0.07 960.115 NDND0.021 0.058 0.041 0.084 0.020 0.027 0.091 0.05 0.04 注：ND 表示未检测到，低于检测限0.02g/ml表2 恩诺沙星原粉在猪体内的血药浓度测定值（XSD，g/ml）时间（h）猪 号B1B2B3B4B5A1A2A3A4A5XS.D00.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.00 0.00 0.10.522 0.586 0.432 0.371 0.298 1.368 0.291 0.015 0.563 0.350 0.48 0.35 0.251.454 1.055 0.845 0.985 2.475 2.275 1.749 0.582 1.031 0.796 1.32 0.65 0.52.253 0.823 2.401 2.258 2.827 2.260 1.920 1.660 1.306 1.357 1.91 0.61 0.752.982 2.046 2.446 2.181 3.035 2.465 2.446 1.877 1.503 1.406 2.24 0.55 13.123 2.966 2.602 2.419 2.758 2.398 2.608 1.918 1.651 1.399 2.38 0.56 1.53.273 3.040 2.500 2.328 2.708 2.541 2.467 1.942 1.945 1.558 2.43 0.52 23.077 3.658 2.805 2.143 2.440 2.304 2.307 1.948 2.280 1.562 2.45 0.59 42.528 3.367 2.454 2.382 1.933 2.039 1.928 2.064 1.993 1.544 2.22 0.50 62.190 2.960 1.984 1.656 1.566 1.639 1.664 1.472 1.863 1.488 1.85 0.45 82.035 2.660 2.196 1.568 1.528 1.416 1.286 1.371 1.621 1.518 1.72 0.44 121.483 1.938 1.714 1.142 1.055 1.071 0.958 1.457 0.818 1.278 1.29 0.35 240.562 0.824 0.794 0.549 0.372 0.516 0.291 0.546 1.388 0.748 0.66 0.31 360.200 0.283 0.277 0.241 0.082 0.255 0.111 0.331 0.519 0.550 0.28 0.15 480.087 0.035 0.205 0.387 0.406 0.080 0.103 0.226 0.105 0.030 0.17 0.14 72NDND0.014 0.164 0.198 NDND0.017 0.021 ND0.04 0.07 96NDNDNDNDNDNDNDNDNDND- -表3 恩诺沙星微囊制剂在猪体内的药动学参数（XSD）时间（h）单位猪 号A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5XS.DDmg/kg10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 0.00 Coug/ml1.31 1.51 3.05 3.70 3.84 1.60 1.95 1.87 2.24 1.90 2.30 0.86 Ka/ h1.07 0.59 0.25 0.32 0.23 0.60 0.50 0.53 0.46 0.98 0.55 0.22 K/ h0.03 0.05 0.08 0.05 0.04 0.04 0.03 0.05 0.05 0.03 0.04 0.01 t1/2Kah0.65 1.17 2.81 2.18 3.02 1.15 1.40 1.32 1.50 0.71 1.59 0.71 t1/2Kh27.29 13.38 8.86 12.85 15.88 18.12 21.14 14.72 15.11 21.88 16.92 3.15 Tph3.59 4.51 6.82 6.72 8.93 4.87 5.86 5.04 5.93 3.84 5.61 1.51 Cmaxug/ml1.20 1.20 1.79 2.58 2.60 1.33 1.61 1.48 1.74 1.70 1.72 0.48 AUCmg/l. h51.69 29.17 39.03 68.63 87.89 41.86 59.59 39.81 48.92 60.07 52.67 15.64 lagtimeh0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.38 0.22 0.06 0.14 表4 恩诺沙星原粉剂在猪体内的药动学参数（XSD）时间（h）单位猪 号A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5XS.DDmg/kg10.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.000.00Coug/ml2.582.712.122.151.703.544.532.952.603.002.790.86Ka/ h8.374.364.421.992.562.570.892.793.4511.064.253.14K/ h0.070.090.050.040.030.080.080.050.070.100.060.02t1/2Kah0.080.160.050.350.270.270.780.250.200.060.250.21t1/2Kh9.81 7.65 10.42 9.41 9.37 8.79 8.78 12.94 10.38 7.22 9.48 1.64 Tph0.580.971.212.051.761.443.001.511.230.521.430.71Cmaxug/ml2.482.492.012.001.623.173.572.732.402.872.530.63AUCmg/l. h36.5429.8843.5860.2357.0244.8857.4155.0738.9231.3045.4810.29lagtimeh0.010.070.180.000.000.040.000.060.070.090.050.04通过以上数据表明：1、恩诺沙星微囊制剂与原粉的达峰浓度分别为1.72 h和2.53h。与原粉相比，本发明微囊制剂在猪体内的浓度较低，但维持时间更长。在给药后第72h时微囊制剂组与原粉组的血药浓度分别为0.11g/ml和0.04g/ml，在给药后第96h时微囊制剂组为0.05g/ml，而原粉组的血药浓度未能测到。2、以恩诺沙星原粉做对照，恩诺沙星微囊制剂内服给药后吸收完全，其相对生物利用度高达115.8 %。以上实施例1-3制备得到的恩诺沙星微囊制剂具有上述同样的功效，详细数据省略。上列详细说明是针对本发明的可行实施例的具体说明，并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技艺精神所为的等效实施或变更，均应包含于本案的专利范围中。910001 2002.8权利要求书1.一种恩