CRRT抗凝治疗.doc

CRRT的抗凝技术文章来源：本站源创 发布人：杨向红 发布时间：2010-9-27 20:36:50CRRT的抗凝技术近年来血液净化理论和技术日益完臻, 尤其是连续性血液净化（CBP）技术的不断发展，通过清除和吸附大量炎症介质和内毒素等毒性物质、纠正酸碱失衡和水、电解质紊乱, 改善内环境, 营养支持治疗等, 广泛用于临床上各类危重病患者的抢救治疗，取得显著疗效，是临床上重要的器官支持治疗手段，而保证CBP成功治疗这类危重病的关键在于血液循环回路及滤器的抗凝。危重病患者引起严重全身性炎性反应综合征(SIRS)和多脏器功能障碍综合征（MODS）, 可抑制骨髓的造血功能, 表现为血小板减少、血小板功能障碍等，同时还伴有凝血激活, 抗纤溶先激活后抑制现象，抗凝血酶III(AT-III)减少, 体内呈高凝状态, 广泛微血栓形成, 以及创伤、术后大出血等, 均可消耗大量血小板, 患者呈极高危出血状态。因此, 临床上行CBP治疗患者如何进行有效、安全抗凝，是一个尚未解决的技术难题。抗凝治疗的目标有两个：（1）尽量减轻滤器膜和血路对凝血系统的激活作用，长时间维持滤器和血路有效性。（2）尽量减少全身出血的发生率，抗凝作用局限在体外循环。一般认为理想的抗凝剂有以下特点：（1）小剂量 ，维持体外循环有效时间长；（2）不影响或改善滤器膜的生物相容性；（3）抗血栓作用强而抗凝作用弱；（4）药物作用时间短抗凝作用局限在滤器内；（5）监测方法简单、方便、最适合床边进行；（6）过量时有拮抗剂；（7）长期使用无严重副作用。但遗憾的是到现在为止尚没有一种抗凝剂可以完全符合上述要求。本文根据我们临床的实际经验, 结合一些国际、国内的新观点来综述一下血液滤过的抗凝技术。一肝素抗凝法对于无出血倾向的患者来说，普通肝素仍是血液滤过的最常用的抗凝方法。肝素是由一组分子量各异的糖蛋白组成, 平均15 000道尔顿, 半衰期0.52.0小时, 平均50分钟。在体内与抗凝血酶(AT)结合而发挥抗凝活性, 可灭活凝血酶、凝血因子a、a、a等。肝素抗凝优点是临床经验多，半衰期短，过量可用鱼精蛋白拮抗，临床常用全血部分凝血活酶时间(WBPTT)、活化凝血时间(ACT)和试管法凝血时(LWCT)来监测，方便简单。缺点：出血发生率高，药代动力学为时间及剂量依赖性，个体差异大，可通过直接活化或通过免疫介导肝素所致血小板减少（HIT）。1常规肝素化抗凝法：适用于无出血倾向的患者，CBP开始前以肝素盐水(2 500IUL),预冲滤器及管路，闭路循环1530分钟； 治疗开始前给予首剂肝素2 0003 000IU(16 24mg)或0.30.5mgkg 1次推注；维持给药肝素5002 000IUh(416mgh)，使ACT较基础值延长80。2边缘肝素化抗凝法：适用于存在中危出血倾向的患者，CBP开始前以肝素盐水(2 500IUL),预冲滤器及管路，闭路循环1530分钟；测基础ACT后，给予首剂量肝素750IU(6mg)，35分钟后重测ACT值，根据剂量一时间的线性关系追加合适剂量肝素，使ACT较基础值延长40；治疗过程中，肝素追加量平均600IUh，调整速度以适应个体差异，保持ACT为基础值的140 。3体外肝素化抗凝法：适用于存在活动性出血及高危出血倾向的患者，肝素盐水(2 500IUL)冲洗浸泡管道及血滤器30分钟, 生理盐水将管路内肝素排净。CBP开始后由肝素泵持续经动脉端输注肝素, 剂量(mg/h)=0.003QB60; QB为血流量(ml/min)，从静脉端注入鱼精蛋白，使体内凝血时间基本不变。鱼精蛋白的量根据中和试验，一般为1：11：1.5。简便方法首剂肝素2 000IU，追加1 000IUh，静脉端予鱼精蛋白首剂20mg，追加10mgh。值得注意的是由于鱼精蛋白的半衰期较肝素为短, 且两者的结合并不稳定, 故可发生反跳现象, 甚至引起出血。目前临床多用无肝素法替代之。二低分子肝素抗凝法低分子肝素(LMWH)为普通肝素经酶解后纯化得到, 分子量为本4 0006 000道尔顿。由于分子片断明显缩短, 与凝血酶(a)的亲和力下降, 故抗凝作用(致出血)减弱, 对凝血时间影响较小，同时与AT的结合力增强可迅速灭活凝血因子a, 从而保留了抗栓活性。适用于高危出血倾向的患者，逐渐成为CBP治疗的常用抗凝方法。低分子肝素首剂静注（抗a活性）15-20IU/kg，追加量为5-10IU/kg.h，根据抗a活性水平调整剂量，控制抗fXa活性在0.3-0.6IU/ml。低分子抗凝法的优点：个体差异小，诱发血小板减少可能性降低，出血副作用少。缺点：其半衰期较长,约2倍于普通肝素, 鱼精蛋白不能充分中和，监测手段复杂。三无肝素抗凝法对于活动性出血、重度血小板减少及其他因素无法应用肝素的病人, 无肝素抗凝是一种相对安全的治疗方法。肝素盐水(25005000IUL)冲洗浸泡管道及滤器30分钟, 生理盐水将管路内肝素排净。CBP过程中，每3060分钟，用生理盐水100200ml经滤器前冲洗，密切监测跨膜压。无肝素抗凝法的注意事项：（1）选择生物相容性好的血滤器以有效减少凝血的发生。（2）选择前稀释法。（3）建立通畅的血管通路，选择高血流量。（4）制定液体平衡方案时，应将冲洗液量计入其中。四局部枸橼酸抗凝法枸橼酸钠可与血浆中的离子钙结合生成难以解离的可溶性螯合物枸橼酸钙,使血浆中Ca2+浓度降低, 阻止凝血酶原转换成凝血酶，从而发挥抗凝活性。在血液回到体内之前，补充钙离子，体内钙离子浓度维持不变，无体内抗凝作用。枸橼酸根进人体内后，主要在肝脏、肌肉组织及肾皮质参加三羧酸循环，很快被代谢为碳酸氢根而无任何残留。与肝素相比，除了有体外抗凝的优势外，还具有生物相容性好，无肝素相关的白细胞、血小板降低；抑制黏附分子的表达；降低体外循环中离子钙水平，抑制了补体活化，改善了膜的生物相容性，是一种较为理想的抗凝剂，尤其适用于活动性出血及不耐受无肝素抗凝的患者。1961年Mortia首次报道在间歇性血液透析（IHD）时采用局部枸橼酸抗凝，获得了良好的局部抗凝效果，:而无全身抗凝作用，此后该技术在IHD的应用不断改进推广。但局部枸橼酸抗凝在CBP中应用，远较IHD困难，因为CBP持续时间长，易引起枸橼酸蓄积，同时患者多脏器功能不全，可能降低对枸橼酸的代谢而导致枸橼酸的蓄积。CBP治疗中采用枸橼酸抗凝方法有以下两种：1枸橼酸钠与置换液分开输入该方法优点为枸橼酸钠输入速度调整较灵活，可以根据病人的实际情况调整置换液成分。其缺点为很难确定合适的置换液钠和碱基浓度，较易出现电解质和酸碱平衡紊乱（高钠和碱中毒）。2枸橼酸钠置换液输入该方法优点为保证置换液中总的钠及碱基浓度在生理水平，长期使用不会出现电解质和酸碱平衡紊乱。其缺点为停止输入置换液即没有抗凝，高容量时容易造成枸橼酸钠蓄积，如Palsson报道的置换液配方只适合于置换液2000ml/h，加大置换液量就可能引起枸橼酸蓄积中毒。据此情况南京军区总院推出了可适用于不同置换速度的枸橼酸置换液，他们将置换液分为A、B两部分。A为电解质部分，B为碱基部分。碱基包括枸橼酸根和碳酸氢根，根据置换液速度决定枸橼酸钠输入量，保证最后进入体内的枸橼酸根速度在22mmo/h左右，同时加入适量碳酸氢钠，使最终置换液中钠及碱基浓度在生理水平。国内也有报道采用商品化的枸橼酸-葡萄糖抗凝溶液A（ACD-A）用于高危出血患者CBP时的抗凝治疗，其具体方法为：ACD-A液以血流速度的2%-2.5%为初始速度（约为170-235ml/h），经输液泵于滤器前输入，将10%葡萄糖酸钙于血路管的静脉端经输液泵输入，起始速度20ml/h（含钙4.4mmol/L）。随后ACD-A液及钙剂输入速度根据血清及滤器后离子钙水平调整，维持滤器后离子钙水平在0.30-0.40mmol/L范围，血清钙在0.9-1.2mmol/L范围。局部枸橼酸抗凝法可通过监测WBACT或离子钙水平来监测其抗凝效果，一般要求静脉端WBACT较正常延长一倍或静脉段离子钙水平维持在0.25-0.35mmol/L。局部枸橼酸抗凝法安全性监测至关重要，血清枸橼酸根浓度测定是最直接方法，其安全浓度为.5-0.8mmol/L，但枸橼酸根浓度测定较难普及，最常用的方法是监测血清离子钙水平，一般要求血清离子钙水平在0.9-1.2mmol/L。局部枸橼酸抗凝法的并发症为：容量负荷过多，低钙血症，枸橼酸中毒，高钠血症及代谢性碱中毒。局部枸橼酸抗凝时要注意如下问题:(1)枸橼酸盐需经肝脏代谢方可生成碳酸氢盐,在合并严重肝功损害的病人中要慎用(2)枸橼酸盐的代谢是在三羧酸循环中完成的,此一过程为需氧反应。当病人存在低氧血症时其代谢速度减慢,循环中出现蓄积时可引起血浆总钙水平增高而游离钙水平下降,并伴有进行性酸中毒。此时,宜停用枸橼酸钠而改为无肝素抗凝。五前列环素（PGI2）抗凝法前列环素具有抑制血小板聚集、粘附的作用,对体内凝血系统影响较小, 已在常规IHD中成功用于高危出血倾向及肝素不耐受的患者。起始剂量5ngkg-1min-1,根据需要每20分钟增加剂量1ngkg-1min-1。但前列环素半衰期仅2分钟，且无中和制剂，剂量调整需监测血小板聚集状态，有比较高的剂量依赖性低血压发生率，限制了其在CBP中的应用。六甲磺奈莫司他抗凝法甲磺奈莫司他(FUT)是一种人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，分子量仅为539D,可抑制a、a因子，从而具有抗凝活性，并具有抗血小板聚集的作用。其体内半衰期仅23分钟,对血脂无影响,且不易引起出血，是一种很有希望的抗凝剂。一般血液透析滤过的使用剂量为0.3mgkg-1h-1，血液滤过为0.1mgkg-1h-1。七Orgaran抗凝法Orgaran是一种低分子葡糖胺聚糖，用于肝素引起的血栓性血小板减少患者的抗凝治疗。用于血液滤过时。负荷剂量为2500U，维持剂量为200-600U/h/，以保持血浆抗a因子浓度在500-800U/L。由于葡糖胺聚糖混合物与肝素抗体的交叉反应性降低，所以该制剂发生出血的危险性也较为明显。八水蛭素抗凝法水蛭素是一种由65-66个氨基酸组成的天然抗