CRRT抗凝技术.doc

CRRT抗凝技术首都医科大学附属北京友谊医院 冀晓俊CRRT 是连续肾脏替代疗法的英文缩写。 1995 年，在美国圣地亚哥召开的首届国际性 CRRT 学术会议上， CRRT 被正式定义为所有能够连续性清除溶质，并对脏器功能起支持作用的血液净化技术 ，又名 CBP 或者床旁血液滤过。 CRRT 治疗过程中理想的抗凝技术始终是一个难以解决的问题 , 虽然现在抗凝方式逐渐丰富，但始终都不那么完美，理想的抗凝方法仍然在探索之中。 一、体外循环的凝血机制 如（ ppt4 ）图片所示，血栓形成主要包括两个机制：一是通过血液与利器表面接触，起动内外源性凝学途径，进而一系列反应放大，最终凝血酶活化，纤维蛋白凝集；另一个机制是血小板黏附和活化，释放 ADP 、血栓素等，血小板积聚收缩最终形成血栓。无论是哪种抗凝方法，都是通过上述凝血机制的某一个或者某几个环节而起作用。 二、抗凝方法 常用的抗凝方法有普通肝素、低分子肝素、局部枸橼酸方法和局部肝素鱼精蛋白方法。除了以上四种常用的抗凝方法，其它几种应用比较少的抗凝方法有直接凝血酶抑制剂、 Xa 因子抑制剂以及抗血小板聚集剂等。（ ppt6 ）图片显示的是 2007 年在一项范围涉及 23 个国家的大规模的调查研究显示，在急性肾衰病人进行 CRRT 治疗时，普通肝素是最多被采用的抗凝方案，比例高达 42.9% ，其余的依次是枸橼酸、低分子肝素等，但使用的比例均不超过 10% 。另外，约三分之一的采用无抗凝的策略。 （一）普通肝素：普通肝素分子由 5,000-30,000Da 的片段组成。如（ ppt8 ）图片所示，普通肝素与抗凝血酶酸结合，主要通过抑制 FIIa 和 FXa 发挥作用，另外，它也能抑制 XII 、 XI 、 IX 因子活性，而且还能抑制血小板极聚集，通过多个作用靶位，起到抗凝作用。普通肝素的半衰期大约为 90 分钟。通过肾脏代谢，肾功能不全的患者中，其半衰期可以延长到 3 个小时。（ ppt9 ）图表显示的是不同风险病人普通肝素抗凝的给药方案和监测目标，可以作为参考。 1. APTT 的监测：肝素抗凝需要监测 APTT 并根据 APTT 监测结果调整治疗剂量。如（ ppt10 ）图片所示，每 4 到 6 小时监测 APTT ，目标 APTT 为 45-55 秒，如果 APTT 小于 40 秒，则需要追加肝素单位 Bolus ，并增加维持剂量 200 单位每小时；如果 APTT 在 40-45 秒水平，则无须 Bolus ，但要增加维持剂量 100 单位每小时；如果 APTT 是在 55-65 秒水平，则停止肝素输注 30 分钟，然后减少维持量 100 单位每小时；如果监测 APTT 是大于 65 秒，则停止肝素一个小时，然后减少维持量 200 单位每小时。 2. 普通肝素的优点和缺点 （ 1 ）优点：肝素抗凝临床方案成熟，价廉、应用广泛；给药方便，易于监测；半衰期短，过量可拮抗。 （ 2 ）缺点：出血是肝素最大的缺点，肝素抗凝的出血率达到 10 50% ；肝素抗凝的其他副作用还包括也就是肝素相关血小板减少（ HIT ）、肝素抵抗、转氨酶升高、骨质疏松，高脂血症等。 3. 普通肝素的适应证和禁忌证：普通肝素抗凝适用于无出血，凝血功能基本正常，以及血小板大于 60 10 9 的病例；而对于已经出血及有严重出血倾向， AT-III 缺乏显著缺乏的情况，应避免使用普通肝素抗凝。 （二）低分子肝素 (LMWH) ：低分子肝素是由普通肝素分离得到，分子量为 1000- 10 ， 000Da ， LMWH 主要通过抑制 FXa 发挥作用。也是通过肾脏清除，但半衰期较长。 1.CRRT 经验方案：用 20mg/L 盐水进行管路预冲， 10-40mg 依诺肝素 q6hrs 维持。可同时监测抗 Xa(aXa) 单位，调整在 0.1-0.4U/ml 之间。 2. 低分子肝素的优点和缺点：其优点是 LMWH 具有更可靠的抗凝作用 , 出血风险小， HIT 发生率低；缺点是监测困难，与普通肝素相比相对昂贵。 （ ppt18 ）图片显示的研究的结果显示，低分子肝素和普通肝素在滤器使用寿命以及出血风险方面，均无显著的差异，与普通肝素相比，低分子肝素并没有显著影响出血事件的发生。因此尽管理论上低分子肝素抗凝具有一定的优势，但目前并没有有利证据证明哪个更好。就安全性而言，两者都是系统抗凝方法，存在较大的出血风险，而且缺乏可信的出血预见手段。 （三）局部肝素化：理论上讲，局部抗凝既能起到局部抗凝维持体外循环的目的，又可避免系统抗凝带来的出血风险，是一种比较好的抗凝方法。局部抗凝包括局部肝素化和局部枸橼酸抗凝两种方法。 局部肝素化是向动脉管路中持续注入普通肝素溶液，同时持续的向静脉管路注入盐酸鱼精蛋白，初始剂量为 1:100 的比例，然后根据动脉管路内 APTT 值以及患者动脉的 APTT 值来调整肝素和鱼精蛋白的输注速度。其中管路 APTT 值超过 55s ，患者 APTT 低于 45s 或者接近于初始值。 局部肝素化方法相对比较复杂，更为不利的是肝素半衰期长于鱼精蛋白，因而在体内代谢后，有引起反弹性出血的风险，而且病人可能需要同时承担肝素带来的 HIT 和鱼精蛋白造成的过敏反应、血小板功能障碍、低血压、肺血管收缩等副作用。所以这种方法已经被逐渐的摒弃了。 （四）局部枸橼酸抗凝：在机体的凝血系统中， Ca 是很重要的元素，局部枸橼酸在体外回路中通过螯合钙离子达到抗凝效果。然后通过向机体输注钙离子从而抵消枸橼酸的抗凝作用。进入体内的枸橼酸在肝脏、肾脏及骨骼肌中代谢为碳酸氢盐。（ ppt24 ）图片的研究结果显示，枸橼酸的抗凝效果明显优于肝素，而出血发生率要小于肝素。同时，（ ppt25 ）图片显示枸橼酸的抗凝效果要远远优于肝素和低分子肝素。 1. 枸橼酸局部抗凝方案：枸橼酸抗凝液接血液管路动脉端，初始泵速为血液流速的 2.0-2.5% ，目标是使滤器中的枸橼酸盐的浓度达到 3 mmol/L ，然后 10% 的葡萄糖酸钙溶液接血滤管路静脉端，置换液中不含钙。监测目标是滤器后管路游离钙在 0.25-0.35 mmol/L ，外周静脉或者动脉的游离钙在 1.10-1.20mmol/L 。枸橼酸泵速和钙泵的泵速分别根据滤器后血滤管路游离钙水平和外周静脉或者动脉的游离钙水平进行调节。 2. 枸橼酸抗凝监测： （ 1 ）每次更换输液部位或管路后 1-2 小时内应监测离子钙； （ 2 ）若血泵停止数分钟以上，必须关闭 ACD-A 泵，以防止枸橼酸进入患者体内，关闭葡萄糖酸钙泵以防止过量钙进入患者体内； （ 3 ）若因病情需要停止血滤 , 应在重新开始血滤时按照停止前的速度设置 ACD-A 及葡萄糖酸钙泵速。 （ 4 ）如果 HCO3 - 增加 10 mmol/L ，首先需要确认枸橼酸输入的部位正确，如果确认无误以后，降低枸橼酸泵速 25% ， 2-4 小时以后再次测定 HCO 3 - ，如果测定结果仍然不正常，再次降低枸橼酸泵速 25% 。 （ 5 ）若患者血 Na 上升 10 mmol/L 或 155 mmol/L ，需要确认 ACD-A 输注部位正确，如果确认无误，降低 ACD-A 泵速 25% ， 2-4 小时后测定血 Na ，若测定结果仍不正常，输注 5%GS 。 3. 枸橼酸抗凝的并发症：尽管枸橼酸抗凝具有良好的效果，但它同样存在一些潜在的并发症，包括代谢性碱中毒、枸橼酸蓄积、高钠血症、高钙血症、低钙血症等。 （ 1 ）代谢性碱中毒：枸橼酸造成代谢碱中毒的主要原因是因为枸橼酸转化成碳酸氢根，其他原因还包括置换液中含较高的碳酸氢根，以及消化道丢失碱性液体。如果监测发现代碱中毒，可根据具体原因增加酸负荷、降低置换液中的碳酸氢根浓度等进行处理。 （ 2 ） 枸橼酸蓄积：主要表现为总钙增加，游离钙正常或者降低。其本质是枸橼酸输入超过了肝脏的代谢及 CRRT 的清除能力。出现 枸橼酸蓄积 时，可以通过减少或者停止枸橼酸 10-30min ，然后以原先速度的 70% 重新开始。 4. 枸橼酸抗凝的优点和缺点：其优点是提高滤器使用时间；增加效率；出血风险小。缺点是管路护理相对复杂，劳动量相对大；电解质监测相对频繁；严重肝功能衰竭和乳酸酸中毒的患者在枸橼酸代谢方面存在缺陷。 （五）其他抗凝方法：包括直接凝血酶抑制剂、 Xa 因子抑制剂、抗血小板聚集剂等。 1. 直接凝血酶抑制剂：目前主要包括重组水蛭素和阿加曲班。 （ 1 ）水蛭素： 主要经肾脏代谢，正常半衰期为 1-2 小时，肾功能不全半衰期明显延长； 关于水蛭素抗凝的研究，目前还很少， 需要更多循证学依据来指导用量及说明安全性。无解毒药，出现过量、出血等并发症时，凝血酶原复合物，重组 FVIIa ，高通量血液滤过可能有助于降低水蛭素的血液浓度。 目前认为在 HIT 时，可以应用水蛭素作为 CRRT 的抗凝方案。 （ 2 ）阿加曲班：由肝代谢，半衰期 18-40min ，阿加曲班对 APTT 和 ACT 呈剂量浓度依赖性影响。阿加曲班应用达峰时间是 1-3h ，停用后 APTT 和 ACT 的值迅速回到基础值。同样它也是在患者出现 HIT 时，可考虑使用阿加曲班来作为抗凝的方式。 2. 蛋白酶抑制剂 - 甲磺酸萘莫司他：甲磺酸萘莫司他是人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，能直接抑制凝血酶、凝血因子 a ， a 以及纤溶酶、激肽释放酶、血小板。分子量 540Da ，半衰期短 5-8min ，由动脉端输入，达到滤器充分抗凝，回输入体内后，快速代谢而不影响体内凝血过程。能被强阴离子透析膜吸附，不推荐用于 AN69 膜。其副作用主要为过敏反应、粒细胞缺乏症和高钾血症。 3. 血小板抑制剂 - 前列环素：前列环素（ PGI2 ）通过阻止血小板粘附功能和聚集功能，从而发挥强大的抗凝作用。潜在的优点是选择性抗凝作用，潜在的缺点是其扩张血管的作用可能导致低血压。目前资料显示，肝素联合前列腺素抗凝相对于前列环素单药抗凝更有效。 4 、其他抗凝剂：包括像达那肝素，磺达肝素纳，活化蛋白 C 等，这些抗凝方法应用更少，循症依据不足，不做过多的介绍。 三、无抗凝治疗 目前并没有一种完全理想的抗凝方法，因此出于安全考虑，对于已有出血或出血高风险的病人，无抗凝是普遍性的选择。（ ppt43 ）图片所示，无抗凝策略占到的比例高达 30-60% 。 （一）无抗凝方法：标准的无抗凝方法，采用前稀释方法，即通过稀释血液来减少凝血。同时在滤器前动脉端连接生理盐水冲洗系统，每小时冲洗 1-2 次，每次 100-250ml 盐水。 （二）无抗凝指征：凝血指标并没有特定分界点提示肾替代治疗是否应行无抗凝策略。传统来讲，当 INR2-2.5, APTT60s, PLT60 103 / L 时，可以考虑无抗凝的策略。但是延长的凝血时间也可能是因为凝血酶活性造成凝学物质消耗所致，这种情况下，会发生频繁的滤器凝血，这时候有必要选择某种恩形式的抗凝。 （三）无抗凝注意事项：选择生物相容性好的滤器可有效减少凝血的发生；建立通畅的血管通路，提供充分的血流量；盐水冲管降低血液粘稠度；置换液补充最好采用前稀释；报警及时反应。 四、 KDIGO 给出的抗凝策略 对于需要 RRT 的 AKI 病人，应该在评估抗凝获益和潜在风险基础上作出是否抗凝的决定。 （一）如果病人不存在出血风险增加或凝血障碍而且没有接受全身抗凝治疗，推荐使用抗凝 (1B) 。 （二）不存在出血风险增加或凝血障碍而且没有接受全身抗凝治疗的病人，建议：间歇 RRT, 推荐肝素或低分子肝素抗凝 ( 1C ) ； CRRT, 无枸橼酸禁忌证，推荐使用枸橼酸局部抗凝 (2B) ； CRRT, 存在枸橼酸禁忌证，推荐使用肝素或低分子肝素抗凝 (2C) 。 （三）对于出血风险增加的病人，建议 : 如果没有禁忌，首选局部枸橼酸抗凝，其次无抗凝 (2C) ；对于出血风险增加的病人， CRRT 应避免应用局部肝素化抗凝 (2C) 。 （四）出现 H