05罗红霉素体外抗菌作用的研究.pdf

中 国 扰 生 紊 杂 志 1 9 0 l 9 I 2 9 9 3 0 2 r 3 罗红霉素体外抗菌作用的研究 墨 李寨 李 家 泰 j 7 一 一 K I J J 北京 医科 大学临床 药理研 究所 北京 1 0 0 0 3 4 摘 妻本文 研究 丁国产 罗红霉 素对 3 9 1 株 1 豳床 分离 菌 的体外 抗苗 作用 a研 究 结 果 表 明 国产 罗红霉 素 的抗菌作 用与进 II罗 红霉 索一 致 罗 红霉 素对 红霉 索敏 感 的金 葡球 菌 表 葡 球 菌 化 脓 链球 菌 稀炎链 球菌 粪链 球菌 流感嗜 血 杆 菌 淋病 杂 瑟 氏 球 苗及 厌 氧苗 有较 好 的抗菌 作 用 其 MI 0 分 剐为0 1 2 5 0 1 2 5 1 1 4 4 0 i 2 5 0 0 6 2 mg L 细菌接 种 量对 国产 罗红 霉 素的体 外抗 菌作 用 因菌种 不屙而 异 金 葡球 菌和 表 衙球菌不 受 接种 量 的影 响 化脓 链 球菌 和肺 炎链 球菌 受接 种量 的影 响较 大 罗红 霉素 的体 外 抗 菌作用受 p H值的影 响 p H 7 时 对 金葡 球菌 和 表葡 球 菌 的抗菌 活性较 p H6 时明显 增强 实验 表 明国产 罗红 霉素 与红 霉索 有交 叉 耐药 性 关键同 堑壁壅 生皇 哒 董 E 且 罗红霉素 R o x i t h r o my c i n 结 构为9 一 0 一 2 一 M e t h ox y e t h ox y me t h yl o xl m e 一 e r y t h r o my c i n 是新 的1 4 员大环 内 酯类即红 霉素A的衍生物 在8 0 年代初期 开发成功 罗红霉素具有与红霉素相似的抗苗谱 对革 兰 氏阳性苗包括 金葡球菌 化脓链球菌 表 葡 菌 肺炎 链球 菌以及部分革兰 氏阴性 菌和 赝 氧菌有较强的抗菌作用 其 口服吸 收性 及 血药 浓度均较红霉素有较大 提 高 本文 旨在 研究 由上海医药工 业研究院帮绍兴制药 厂共 同提供的 国产罗红 霉 素的 休外抗 菌作 用 并与其 同类抗生素进 行了 比较 材 料与 方 法 l 抗 生素 罗红霉素 红 霉素 由上海医药工业研究 院厦 绍兴制药厂提供I进 口罗红 霉 素 由 罗 素 优克福香港有 限公司提供 进 Il l 麦迪霉 素由鸵滨 制药厂提 供 交涉霉索 由北京第 四 制药厂提供J柱晶 自霉素 由四川 抗菌素工业 研 究 所提 供 2实验茵株 近期临床分离菌株 3 9 1 株 均经我所临床 微生物实验室重新鉴定 其 中包括 金葡球 菌1 7 2 株 表葡球菌3 4 株 细小链球菌1 2 株 肺炎 链球菌1 6 株 化脓链球菌2 7 株 粪链球 菌l 1 株 流感 嗜血杆 菌2 4 株 淋病奈瑟 氏酋 7 株 厌氧菌3 8 抹 革兰 氏阴性杆菌5 0 株 其 中包括大肠埃 希氏菌 肺炎 克雷 白氏菌 变 形杆菌株 沙门市苗属 抄 雷氏菌属 志贺民 菌属 枸椽酸 盐杆菌餍 产气肠杆菌 阴海 肠杆菌 不 动杆 菌属等1 0 种阴性 杆菌各5 株 质控 菌 金葡球菌ATCC2 5 9 2 3 大肠杆菌AT CC2 5 9 2 2 3方 法 3 1 MI C的测定 采用平皿二倍稀释法 用多点接种仪定量接种 细 菌接 种 浓 度 为 1 0 CFU ml 3 2 M B C的测定 使 用试 管二 倍 稀释 法 将系列稀释 的抗生素溶液与菌应用液 混合 经3 7 1 8 2 4 h 孵育后 将培养接种于不舍抗 生素的 平皿 上 孵育 1 8 2 4 h 未见细 菌生 长的最低浓度为最低 杀菌浓 度 3 3 接种量影响的测 定 采 用平皿二倍 稀释法测定罗红霉索在不同接种量时MI C 值 的变 化 3 4 p I I 对MI C值的影响 采用平皿 倍 稀释法 用多 点接种仪定量种 菌于p H值为5 2 9 维普资讯 6 7 8 的系 列含抗生素平 皿上 测定MI c 值 3 5杀菌曲线 用含有定量抗生素的内 汤将菌 原液稀释并调节 至1 0 s CFU ml 对照 管不含 抗生素 3 7 C孵 育不 同时间 用平皿 菌落计数法计数各培养管中每毫升存活菌落 数 结 果 1 对临床致病茵MI C位的测 定 罗红霉素及其 同类对照 药 对3 9 l 株I 临床 分 离致病菌的敏感度测定结果见表l 实验结果表明 国产罗红霉素与进 口罗 红 霉素对常见革兰 氏阳性球菌 淋病 奈瑟氏 菌 和流感嗜血杆菌 的抗菌作扁一致 国产罗 红 霉素对红霉素敏感的金葡球菌 表葡球 菌 粪链球菌有较好的抗菌作用 MI Cs o 和MI C o 分 0 为0 1 2 5 0 1 2 5 4 和8 4 4 mE L 较 红霉素的抗菌作用略弱 对肺炎链球菌 化脓 链球 菌 流感 嗜血杆菌 的M I C o 为 I 1 4 mg L 与红 霉素的作用相近 对淋病 奈瑟 氏菌的MI C6 0 为0 1 2 5 mg L 与红 霉素相 同 值 得注意的是 国产罗红霉素与红 霉素存在 着交叉耐 药性 耐红霉素的菌对罗红霉素也 耐 药 本组 3 8 株厌氧菌包括 革 兰 氏 阴性 菌1 7 株 其中脆弱拟杆菌 5株 革 兰氏阳性菌2 2 株 其中革兰 氏阴性及 阳性杆菌对 国产罗红 霉素较为 教惑 MI C 5 0 和i v l l C D 分别为0 0 6 2 0 0 6 2 和0 1 2 5 8 mg L 与红霉素的作用相 表1 国产罗红 素疑其它抗生密对近期临床分离菌的体外抗菌作用 MI C rag L 苗 名 菌 株教 MI 0 罗 I 紊 I 0 M I 0 需 路 进 口 麦 迪 霉 紊 拄 晶 自 霉 紊 红 霉 紊 进 口 罗 红 霉 紊 M I M I C o M I q M I C IM I M I q 金 葡 球 筒 对 红霉 索 o o 3 1 o 2 5 0 1 2 5 8 o 1 2 5 8 l 4 l 4 2 8 敏 感 1 3 2 金 葡 球 菌 对 红霉 索 耐 药 4 0 2 5 6 2 5 6 2 5 6 2 5 6 2 5 6 2 5 6 l 6 2 5 6 1 6 2 5 6 6 4 2 5 6 表 葡 球 菌 红 霉 豪敏 感 2 4 0 0 3 1 1 0 1 2 5 4 0 1 2 5 2 0 5 z 0 5 j 0 5 2 表葡 球 菌 对 红霉 紊 耐药 1 1 0 2 5 6 2 5 6 2 5 6 2 5 6 2 6 2 5 6 8 2 5 6 3 2 2 5 6 2 2 5 6 肺 炎 链 球苗 1 6 0 2 5 2 5 6 l 2 5 6 l 2 5 6 0 5 2 5 6 0 5 2 5 6 0 5 2 5 6 化脓 性链 菌 2 7 0 5 2 5 6 1 2 5 6 4 2 5 6 1 2 5 6 0 5 2 5 6 0 5 2 5 6 细小 链球 苗 1 2 8 2 5 6 J 6 2 5 6 l 8 2 5 6 l 3 2 2 3 2 l 1 6 粪 链 球 菌 1 1 O 5 4 4 l 2 l 2 2 流感 嗜血杆 菌 2 4 2 2 5 6 4 2 5 6 4 2 5 6 l 6 2 5 6 I 6 2 5 6 l 6 2 5 6 淋病 杂 瑟 氏菌 7 o 1 2 5 5 6 0 1 2 5 2 5 6 0 5 2 5 6 l 2 5 6 o 2 5 2 5 6 o 2 5 2 5 6 厌 氧 菌 3 8 0 0 6 2 0 1 2 5 0 0 6 2 0 5 0 0 3 l 0 2 5 l 0 2 5 0 2 5 0 2 5 3 2 梭状 杆 菌 属 1 2 0 0 6 2 0 1 2 5 0 0 6 2 0 5 0 3 1 j O 2 5 0 5 2 5 0 2 b 0 2 5 3 2 小 韦容 氏球 菌 5 j 0 6 2 5 6 0 0 6 2 2 5 6 0 1 2 5 2 5 6 0 5 2 5 6 o 2 5 2 5 6 u 2 5 2 5 6 阳性 杆菌 j 3 o o 6 2 4 o 6 2 8 o 2 5 d lJ 2 5 l 6 0 1 2 5 8 o 2 5 4 消化 链 球菌 8 0 0 3 1 2 5 6 0 1 2 5 2 5 6 0 2 5 2 5 6 0 2 5 2 5 6 0 1 2 5 2 5 6 0 2 5 2 5 6 30 0 维普资讯 近 l 对小韦容氏球菌和 消 化 链球菌的MI C r o 为 0 0 6 2 0 1 2 5 mg L 较 红霉 索的作用 略 弱 由表1 可见 五种 大环 内酯类抗生素 中 罗 红 霉 素 的 抗菌 作 用较 红 霉 索 略 差 但优 于 交沙霉素 麦迪 霉紊 柱晶 白霉素 1 0 种革兰 氏阴性杆菌除志贺氏菌部分敏 感外 其它全部对 国产罗红霉素耐药 2细菌接种量对 国产 罗虹霉 素 MI c值 的 影 响 表2 实验结果表明 金葡球菌 表 葡 球 菌对 国产罗红霉素的敏感程度受 细 菌 接 种 量的影 响较小 在1 O CF U ml 接 种 量下 MI C 0 为 0 5 mK L 略有些升高 而化脓链 球菌 肺炎链球菌 受细菌接种量的影响较大 在细菌应 用液为1 0 CFU ml 时 全部表现为 耐药 其MI C 为2 5 6 mg Lt 在菌应用液 1 0 e CFU ml 时 则 有半数 以上菌敏感 Ml C s 0 为 0 5 和 8 mg L 3杀 茵实验 的结果 国产罗红霉素对 四种临床分 离 菌 MBC 与MI C值的 比较 表3 结果 表 明 罗红霉素 对金葡球菌 表 葡 球 菌 化 腋 链 球 菌的 MB C5 D 较MI C 5 o 高3 6 6 4 倍 l 对 肺 炎 链球菌 的MB C5 0 较MI C5 a 高5 1 2 倍 罗红霉 素对 以上 四种菌株均无明显杀菌作 用 在 实验终点2 4 h 时 杀菌 量仍达不到三个数量级 但在整个 实验期 内能保持 细菌数量不再增 长 为典型 的抑菌药 对照药麦迪霉素 同样为抑菌药 4 p H值对国产 罗虹霉素MI C的影响 表4 实验结 果表 明 国产罗红霉素 在 酸 性条件下完全失去抗菌活性 对所做 四种菌 的MI C全部为 2 5 6 mK L 罗 红 霉 素的抗 菌活性随p H值的升 高而 增加 在p H 7时的 抗菌作用较p H6 时增加 讨 论 罗 红霉素的体外 和体 内抗菌作 用 动物 衰2 接 种盈 CFU m1 对 国产 罗红霉素 体外抗菌作用的 影响 I o T l O d 0 1 f 14 03 MI MI C 目 M1 MI Q MI C 5 MI G 0 MI G lMI c 9 I MI C 5 MI 金葡球 苗 o 2 5 o 6 0 5 O 5 O 2 5 0 2 5 0 I 2 5 J O 1 2 5 0 0 6 o O 1 6 表 葡球 苗 O 5 0 5 o 2 5 o 5 o 2 5 O 2 5 0 1 2 5 1 2 5 O 1 2 5 o 1 2 5 啼炎链 球菌 6 4 2 5 4 8 l 6 0 1 2 5 8 0 2 5 化脓链 球菌 2 5 e 2 5 6 o 5 6 4 o 1 2 5 8 o o 3 l 注 肺 炎 链 球 爵 亚 化 陆 性 链 球 1 O 为 茵 原 藏 裘5 国 产罗 红 霉 素MBC 与 MI C 比 较 f 苗名 株数 MB MI MB G MI 0 MB C MI MB C MI q 垒葡 球菌 2 3 2 o 0 6 2 3 2 2 0 2 8 表葡 球菌 1 3 l O 0 6 2 6 0 5 8 啼炎链 球 菌 0 1 6 o 0 3 1 5 l 2 6 4 4 化脓 性链 球 菌 8 O 0 6 2 1 6 2 o 5 4 3 0 1 维普资讯 MI C mg L 菌 种 苗 号 口 H 5 pH e 口H pH 8 金葡 球 葺 1 6 2 1 2 8 8 2 O 2 5 1 1 2 1 2 8 g l O 2 5 3 5 l 2 8 8 I 0 2 5 5 5 l 2 8 五 1 0 2 5 7 0 1 2 8 8 l 0 2 5 寰葡 球菌 l l 3 9 1 2 8 4 0 5 0 1 2 5 1 2 7 8 1 2 8 4 1 0 1 2 5 1 2 3 0 l 2 8 4 1 0 1 2 5 l l 0 2 1 2 8 4 0 2 5 0 1 2 5 l 2 B 5 1 2 8 4 0 2 5 0 1 2 5 肺 炎链 球苗 1 2 b 0 1 2 5 0 25 0 03 1 1l 4 7 5 1 28 0 2 5 0 2 5 0 0 3 1 1 l 4 9 l 2 8 l 0 2 5 0 t 2 5 5 3 1 2 8 1 6 l 6 1 e B 6 l 2 8 1 6 3 2 0 6 化胜 链 球 菌 6 4 3 2 1 l l 1 5 l 2 8 1 1 1 T l 2 8 l O 2 5 O O 3 l l 1 8 1 2 8 2 0 5 0 0 3 t 1 4 0 l 2 8 2 0 5 0 1 2 5 1 1 2 0 l 2 8 J 6 8 0 5 和人体药代动力学以及犒床试验研究国外 已 有较多报道 本 文研究结果表 明 国产罗红 霉素对红 霉素敏 感的金葡球菌 表葡 球蔺 粪链球 菌 化脓链球菌 流感嗜血杆菌及压 氧苗等 有较好的作 用 与国外文献报道基本 一 致 1 e o 大环内酯类传统的抗菌谱主要是针对革 兰 氏阳性菌 但是研究开发新大环内酯类抗 生素的 目的却不在 于此 i 眸来肺炎军 团茁 感染发病率增加 抄 眼表 原体 已成为 泌屎生 殖系 感染的常 见致病原 大环内髂类新药如 罗红霉素 克拉红霉索等均为治疗军 团菌 支原体 衣原体 分支秆苗等 特殊致病原感 染的 有效药物 由于 目前临床诊断这些特 殊致病原常采用闻接方 法 直接分离 尚存在 一 些技术问题 因此本文主要观察了 国产罗 红霉素对临床常见致病蘸的体外抗菌作甩 3 02 对某些特殊致病原的抗营作用 有待进一步的 研 究 与红霉素相比 罗红霉素 具有 口服吸收 好 峰值浓度高 半衰期长的特 点0 故 其体 内抗茸活性超过红 霉索 是一个有前途 的 值得进一步研 究的新药 参 考 文 献 l Ch a n t o t腰 B r y s k e r A Ga s c J C J Ant i bi ot 1 9 8 6 t 3 9I 6 6 0 2 W i s e R J A n t i m r o b C e mot ho 1 989l 23l 29 9 s J one s R N Ba r r y A L Th or ns be r y C An t l mx c r ob Ag e nt s Ch e mo t h e r 1 983l 24 2O 9 4 Ba r r y A L I on e s R N Ant i ml e r ob 下 转2 g 8 页 维普资讯 Shang ha 2 0 00 40 AB TRACT Ph a r ma c k i n e t i c s o f Ce f i xi me i n h e a l t h y v o l u nt e e r s a n d t h e hi g h p e r f o r ma n c e l i q ui d c h r o ma t o g r a hy me t h od f o r t h e d e t e r mi n a t i o n of t h e c o n c e n t r a t i o n of Ce f l xi me i n s e r u m we r e d e s c r i b e d i n t h i s p ap e r Af t e r a s i ng l e o r a l do s e o f 2 0 0 mg Ce f i xi me i n 8 h e a l t h y v o l un t e e r s b o t h i n f a s t i ng S t a t e a n d a f t e r me a 1 t h e me a n Cm a x we r e 2 7 0 0 a n d 1 7 0 4 mg L t h e me a n Tl t Ke we r e 3 3 7 0 4 a n d 3 3 0 7 h t h e me a n AUC we r e 2 5 4 8 5 a nd 1 3 9 4 0 h m g L a n d 2 3 7 7 5 a nd 1 3 6 4 5 of t h e d r ug we r e e x c r e t e d i n ur i n e wi t hi n 2 4 h Th e me a n s e r t t m c o nc e n t r a t i o n a t 1 2 h we r e 0 8 3 0 2 6 a n d 0 4 5 0 1 8 mg L r e s p e c t i v e l y Th e d i f f e r e n c e o f Cmd x AUC a n d u r i na r y e x c r e t i on r a t e s o f Ce f i xi me b e t we e n v o l u n t e e r s i n f a s t i ng s t a t e a n d a f t e r me a l we r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t Th e HPLC me t h od wa s a c c u r a t e a n d h i g h l y r e p r od u c i b l e Th e d r a g o n c e nt r a t on s i n s e r um d e t e r mi n e d b y HPLC me t h o d we r e h i g h l y c o r r e s o n d e n t wi t h t h o s e ob t ai n e d b y b i o a s s a y KEY W ORDS Ce f i xi me I Ph a r ma c o k i n e t i c s H i g h p e r f o r ma n c e l i q ui d c h r oma t o g r a p h y 上接 第3 0 2 页 A g e n t s Che mot h e 1 9 8 8 3 3 2l 7 5 2 Che mo t he r I 9 86 t 2 9 5 5 8 6 H a r d y D I He u s e y D M Be ye r j M 8 Ki t s t H A S i de s G D A t i m c r 曲 e t a 1 Ant i mx e r o b Ag e nt s Che mo t h Ag e nt s Ch e mo t h e r 9 89 3 3 l I 4 1 e r 9 8 81 3 2 1 7 1 0 9 Tr e mb l a y D H J a o g e r H Fo ur t i l l mm o e B ar r y A L Th or ns b e r y C J o n es R J B e t a i Br J Cl i n Pr a e t 1 9 8 8l 4 2 N Ant i mi e r ob Age n t s Che mo t h e r Su P P l s 4 4 9 1 9 8 7 3 3 4 3 1 0