CARDS研究译稿.doc

一项2型糖尿病患者服用阿托伐他汀预防心血管疾病的多中心、随机、安慰剂对照试验研究（CARDS研究）CARDS试验：阿托伐他汀在2型糖尿病患者心血管疾病一级预防中的作用CARDS研究：2型糖尿病患者使用降血脂药可预防冠心病的发生 【CARDS研究】阿伐他汀糖尿病合作研究联合阿伐他汀治疗糖尿病研究(CARDS)摘要背景：2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险性增加，但他汀类药物降脂治疗在糖尿病患者预防心血管疾病发生方面的作用尚未详细阐述。本文的目的是评价阿托伐他汀10mg/d对于LDL-C正常的2型糖尿病患者预防主要心血管事件是否有效。方法：该试验在英国和爱尔兰的132个中心进行，入选了40-75岁的2838例患者，随机分成安慰剂组（n=1410）和阿托伐他汀10mg/d治疗组（n=1428）。该研究所有受试者均没有心血管疾病史，LDL-C4.14mmol/L，空腹TG6.78mmol/L，并且至少有下列一种情况：视网膜病变、白蛋白尿、经常性吸烟和高血压。主要终点为以下事件首次发生的时间：急性冠脉综合征（ACS）、冠脉血运重建、脑卒中。意向处理分析。结果：因疗效明确该试验比预计的提前2年结束。平均随访时间为3.9年（3.04.7）。安慰剂组和阿托伐他汀组分别有127例（危险系数为2.46/100人/年）和83例患者（危险系数为1.54/100人/年）发生至少一次重大的心血管事件（发生率减少37 % 95% CI-52比-17，P=0.001）。该治疗方案预计在4年内每1000例患者至少减少37例主要血管事件的发生。其中，ACS减少36%（-55比-9），冠脉血运重建减少31%（-59比-16），脑卒中减少48%（-69比-11）。阿托伐他汀治疗后死亡率减少27 %（-48比-1，P=0.059）。阿托伐他汀治疗组没有其他的不良反应记录。分析：对于LDL-C正常的2型糖尿病患者，阿托伐他汀10mg/d能安全有效地降低首次心血管疾病的危险性（包括脑卒中）。但是2型糖尿病患者采用他汀类药物治疗时LDL-C的阈值水平尚未确定。关于患有该疾病的患者是否服用他汀类药物这一问题现在主要聚焦在是否所有病人进行该项治疗都具有足够低的危险性。前言2型糖尿病患者发生冠心病和脑中风的危险性增加24倍。心肌梗死和脑中风个案死亡率也增加，因此，首要预防作用显得尤为重要。研究结果表明糖尿病患者降低血脂对预防心血管疾病的发生起着重要作用。尽管糖尿病患者LDLC水平升高不明显，但却是此类患者发生冠心病的重要危险因素。英国糖尿病患者前瞻性研究中，LDLC每升高1mmol/L，发生冠心病的危险性将增加1.57倍。LDLC也是2型糖尿病患者发生脑中风的重要危险因素。针对糖尿病患者和冠心病患者的研究表明，服用他汀类药物进行降脂治疗可大大降低心血管疾病发生的危险性。HPS研究对2912例无血管阻塞性疾病的糖尿病患者进行研究，结果表明血脂降低可使心血管疾病的发生率降低33，而ASCOTLLA研究中2532例无冠心病的高血压患者血脂降低仅使冠心病的发病率降低16。目前糖尿病患者进行降脂治疗的比例仍然很低，即使患有心血管疾病。国际AUDIT研究中专家声称，大多数糖尿病专家并不同意应该将2型糖尿病患者血脂降至指南目标值以预防心血管疾病的观点。而且，此指南目标值与接受正常降脂治疗的糖尿病患者的目标值不一致。因此，我们需要更多的临床试验数据，从而更有力、更准确的证明2型糖尿病患者接受他汀类药物治疗的益处。CARDS研究的目的为2型糖尿病患者每日服用10mg阿托伐他汀后，与安慰剂组相比，对预防主要心血管疾病的发生是否有益。因疗效明确该试验比预计的提前2年结束。病人从英国132个临床研究中心登记注册的患者中随机抽取一部分患者参加糖尿病临床研究。4075岁的男性或女性患者，入组前至少6个月内诊断为2型糖尿病，至少有以下一种情况：高血压病史并接受抗高血压治疗，至少连续两次收缩压140mmHg或更高、舒张压90 mmHg或更高；视网膜病如，任一种视网膜病、黄斑病变或以前接受过激光凝固疗法；通过尿微量白蛋白试纸条检测出微量白蛋白尿或大量白蛋白尿，至少连续两次尿白蛋白/肌酐比率为2.5 mg/mmol或更高，固定时间内白蛋白清除率为20g/min或更高；经常吸烟（每天最少吸多少支无统计数据）。所有经常吸烟的病人劝其戒烟。具有心肌梗死病史、心绞痛病史、冠脉手术、脑血管意外或严重外周血管病变的病人不符合入选标准。根据病人的临床记录和病人自己的回忆选取合适的病人，第一次筛选时通过验血评价血脂水平是否符合标准，随后进行为期10周的洗脱期治疗。病人禁食12h后进行随访。以下情况的病人均予以剔除：基础LDL-C水平为4.14 mmol/L或更低，基础甘油三酯水平为6.78 mmol/L或更低。血浆肌酐高于150mol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）超过12，或与安慰剂组相比依从性小于80的病人。1997年11月至2001年6年进行随机分组。方法在每个研究中心，研究者根据电脑产生的随机号将入选病人随机分组（安慰剂组或阿托伐他汀10mg/d 组）。整个试验过程中，研究者、药剂师、试验负责人和病人均不知道随机号。前3个月，病人每月进行一次随访，第六个月时再进行一次随访，以后每6个月进行一次随访。每次随访时进行安全性检查、记录不良反应和终点事件、测量血压和体重。每个门诊部用各自的方法测量血压。每年测量一次静息心电图。每次随访时对病人的依从性进行评价：如果病人已服用了80的试验药品则认为依从性良好。每次随访时询问病人有无临床不良反应。需要通知试验负责人、具有生命危险或致命性，或可能引起持续或严重残疾的不良反应列为严重不良反应并记录。如果病人转氨酶升高到正常上限的3倍或以上，肌酸激酶升高到正常上限的10倍或以上，以及这种现象在同一病例中持续存在时，则停止试验。急性心血管事件并经医院确诊之后方可作为合格的终点事件。终点事件独立委员会回顾所有报道的心血管事件和死亡病例，并根据终点协议中规定的标准进行分类。冠心病导致突发死亡，但未能确诊是否存在急性心肌梗死的病例划分为急性冠心病死亡。除临床事件外，每年还应记录心电图以发现无临床表现的Q波异常的静息心肌梗死。病人服用固定剂量的安慰剂或阿托伐他汀10mg/d。试验期间，如果无论临床表现如何均进行降脂治疗，则研究者除试验药品外，还应给予其他药物治疗，不必考虑试验分组。其他药物治疗所需药物及剂量有：阿托伐他汀10mg，辛伐他汀40mg，普伐他汀40mg，氟伐他汀80mg，西立伐他汀0.3mg（被召回前）。如果LDL-C水平超过4.65mmol/L或甘油三酯超过9.0mmol/L，并维持4周以上，即使加强血糖控制，和/或饮食调节，也应终止试验，但病人还应继续治疗。2002年10月（如：试验的最后8个月），治疗方案进行了调整，如果血脂水平过高，不是终止试验，而是进行其他药物治疗（前面提到的药物和剂量）。不论LDL-C降至多低，病人都应继续服用试验药物。采用自动酶联法检测血清胆固醇和甘油三酯。用免疫学方法检测血清载脂蛋白A1和载脂蛋白B的浓度，试剂和标准品由仪器厂家提供。将不需要超速离心的样品（如血浆甘油三酯4 mmol/L）用肝磷脂-锰进行沉淀，用酶法测量上清液中HDL-C的浓度。根据Friedewald公式计算LDL-C水平。血清甘油三酯超过4.0mmol/L，则用超速离心法去除VLDL。测量沉淀中胆固醇的含量（LDL和HDL）。在第二个样品中，用肝磷脂-锰沉淀剩余的载脂蛋白B，测量上清液中HDL的浓度。LDL-C的含量相当于超速离心沉淀物中胆固醇的含量（ LDL+HDLHDL）。实验室对所有样品进行严格的质量控制。疾病预防控制中心实验室对血清HDL-C进行校正，此实验室在1999年2003年期间对86个样品，采用肝磷脂-锰的方法进行回归分析。将肝磷脂-锰沉淀的方法与直接测量的方法进行比较，后者测量的HDL数值比平均值低10。采用全自动血液分析仪SE-9500对含有EDTA的血样进行生化分析。采用高压液相分析仪检测含有氟化物的血样中HbA1c的含量，试剂和标准品由仪器厂家提供。实验室血糖正常上限为6.5。测量含有氟化物的血浆中糖的含量，其他的样品将血浆肝素化后再进行定量分析。其他所有样品均用日立公司生产的747自动分析仪进行分析，试剂和标准品由仪器厂家提供。每年取一次尿样检测肌酐和白蛋白，尿样应经过粘度检测且无菌。白蛋白与肌酐比例大于2.5mg/mmol/L时为微量白蛋白尿，比例大于25mg/mmol/L时为大量白蛋白尿。统计分析试验设计时阿托伐他汀10mg/d组主要终点事件应显著性减少1/3（P0.05）。主要终点事件分析时P0.049为显著性差异，此数值在中点分析误码率允许范围内。为获得准确的统计数据，假设安慰剂组年度终点事件累计发生率为2.35，需收集304例主要终点事件。首次发生的主要终点事件包括：急性冠心病事件（无症状性心肌梗死、不稳定性心绞痛、急性冠心病死亡、心脏骤停存活者）、血管重建术，或中风。阿托伐他汀对急性、住院病人心血管疾病的疗效，以及对总死亡率的疗效为次要疗效结果。所有分析数据均应认真对待，揭盲前应归纳到分析数据中。随机分组的病人和至少服用过一次试验药品的病人都进行分析。主要采用存活率Cox回归分析，比较两组终点事件的风险比，风险比可用来衡量有效值之间是否存在显著性差异。可以肯定的是试验中心的分组对风险比将产生很大影响。采用同一种方法比较两组死亡率和首次出现急性心血管事件的时间。将风险比和时间进行对比从而对风险比假设的有效性进行验证。采用异质化试验评价不同亚组间药物疗效（年龄、性别和基础血脂水平），分别评价药物对急性冠心病事件、冠脉重建术和中风的治疗效果。发现不同亚组间治疗效果的细微差异或亚组内显著疗效受到限制，尤其是当试验提前结束的情况下。采用线性混合模型对所有病人的数据进行分析，评价阿托伐他汀对血脂浓度的影响。此模型包括时间和疗效之间的关系。传统的方法是记录治疗后血脂降低的数值，而不记录治疗后的血脂浓度。计算1000个病人治疗4年（试验期的一半）主要终点事件绝对危险减少的倒数值。试验方案指出，预期主要终点事件发生25、50和75时记录相关数据和安全监测数据。中间分析采用不对称分析原则，如果与安慰剂组（3次中间分析，单侧检验分别P0.005，0.1和0.2）相比，阿托伐他汀组（任何一次分析时，单侧检验P0.0005，双侧检验P0.001）出现显著性差异则终止试验。第二次中间分析时，阿托伐他汀组出现显著性差异（双侧检验P0.001），根据安全监测数据结果终止试验。2003年6月12日CARDS研究指导委员会接受此建议并终止试验，比预期提前2年结束。图1：试验设计4053例患者入选 804例不合格而退出基线期（3249例） 408例不合格而退出随机分组（2841例）2例非随机分组、未服药1421例完成试验1398例完成试验以下数据丢失：1例死亡（0.3）7例发病（0.9）失以下数据丢失：4例死亡（0.3）12例发病（0.9）1例非随机分组、未服药阿托伐他汀10mg/d组（n1428）安慰剂组（n1410）安慰剂组（n1412）阿托伐他汀10mg/d组（n1429） 结果4053例病人入选，3249例病人（80）进入基线期（图1）。未进入此期的常见原因是不符合随机分组原则（n647；81）；剩余的病人一般不再参加试验，或为替补。进入基线期的2838例病人随机分组，并服用至少一种试验药。有3位随机分组的病人服用第一次药物前因发现表1：基线特征安慰剂组（n1410）阿托伐他汀组（n1428）人口特征年龄（岁）61.8（8.0）61.5（8.3）60岁529（38）558（39）60-70岁708（50）703（19）30 Kg/m2）537（38）515（36）蛋白尿最小值153（15）148（15）最大值17（2）24（2）尿白蛋白/肌酐比值中间四分位数范围1.08（0.57-2.82）1.15（0.63-2.78）吸烟无485（34）498（35）曾经吸烟601（43）622（44）目前还在吸烟323（23）308（22）高血压血压1184（84）1193（84）收缩压（mmHg）144（16.1）144（15.9）舒张压（mmHg）83（8.4）83（8.5）降压药940（67）956（67）受体阻滞剂104（7）113（8）受体阻滞剂237（17）219（15）钙拮抗剂290（21）304（21）血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂315（44）637（45）利尿剂282（20）262（18）阿司匹林或其他抗血小板药物207（15）221（15）血肌酐（mol/L）102（15.0）102（14.7）HbA1c（）7.81（1.39）7.87（1.42）空腹血糖（mmol/L）9.84（3.21）10.01（3.27）不符合入选标准而未给药。排除标准包括：不符合随机分组原则（248；60）或疾病（47；11）。基线期仅有14例（3）病人由于依从性差而未进行随机分组；其他病例排除的主要原因是患者不愿意继续进行试验。入选病例主要为白种人（n2676；94），男性（1929；68），以及平均年龄62岁（SD 8）。两治疗组在年龄、性别、基线心血管病危险因素和糖尿病危险因素等方面进行平衡（表1）。入选时，1795例（63）病人有1项其他危险因素、859例（30）病人有2项其他危险因素、168例（6）病人有3项其他危险因素、16例（1）病人有4项其他危险因素（其他危险因素包括：白蛋白尿、视网膜病变、高血压、吸烟），且此比例在两组是相同的。随机分组前，116例（4）病人血浆LDLC高于4.14 mmol/L，418例（15）病人总胆固醇高于6.2 mmol/L。每组均有18%的病人（阿托伐他汀组268例，安慰剂组249例）仅在基线期服用二甲双胍，28的病人（阿托伐他汀组404例，安慰剂组392例）服用二甲双胍和磺酰脲，23的病人（阿托伐他汀组326例，安慰剂组329例）只服用磺酰脲。每组均有5例病人由于患有心血管疾病而不能进行随机分组。3例患有型糖尿病的病人入选（安慰剂组1例，阿托伐他汀组2例）。试验末期收集随机分组的2819例病人（99）的发病率和死亡率（图1）。阿托伐他汀组主要终点事件观察期的一半为4年（IQR 3.04.7），安慰剂组为3.9年（IQR 2.94.6）。总之，观察期内阿托伐他汀组5384例病人出现主要终点事件，安慰剂组5166例。表2显示安慰剂组和阿托伐他汀10mg组在各个时间点服用阿托伐他汀或其他他汀的病人比例数。平均4年随访期间，假设没有病例丢失，仅考虑未发生主要终点事件的病人、安慰剂组9服用他汀类药物的病人和阿托伐他汀组85服用阿托伐他汀、其他他汀或同时服用两种药的病人。因此，如果所有病人服用试验药品的依从性都很好且没有增加药物剂量，则他汀类药物之间的差别不是75而是100。图2显示中间血脂和脂蛋白水平，表3显示平均血脂和脂蛋白水平，从而概括整个试验的疗效。阿托伐他汀组LDLC和甘油三酯显著降低，HDLC轻微升高（表3）。治疗期间，阿托伐他汀组中间LDLC水平为2.0mmol/L（图2），整个试验期间，阿托伐他汀组至少75的病人LDLC低于2.47mmol/L，至少25的病人LDLC低于1.66mmol/L。阿托伐他汀组主要心血管病发病率减少37（p0.001；图3和4）。调整基线期的年龄、性别和各试验中心的级别，各组间疗效无差别（危险性降低36，p0.002）。此结果与风险比例模型不相违背（时间风险比p0.93）。表4显示各组主要终点事件发生的情况。研究结果显示急性冠脉事件减少36，冠脉血运重建术减少31，中风减少48（图3）。安慰剂组急性冠心病的发生率为1.47，阿托伐他汀组为0.94。如果不稳定性心绞痛从非手术治疗急性冠脉事件中去除（允许与其他主要临床试验进行比较），则安慰剂组急性冠心病发生率为1.31，阿托伐他汀组为0.88（相对危险减少3395 CI53至3）。如果急性冠心病加上血运重建术，则安慰剂组急性冠心病发生率为1.93，阿托伐他汀组为1.18。入选病例时，由于性别（p0.59）和年龄（p0.58）不同并不能导致疗效不同。血脂水平高于和低于基线值的病人接受同样的治疗（图5）。病人基础收缩压（p0.2）、视网膜病（p0.7）、白蛋白尿（p0.34）、吸烟情况（p0.7）或HbA1c（p0.7）均相同。安慰剂组主要心血管病发病率为2.46，阿托伐他汀组为1.54。因此，阿托伐他汀10mg组的1000例病人4年随访期间，可减少37例首次主要心血管病事件的发生。27例病人需进行治疗以避免事件发生。然而，安慰剂组首次或再次发生主要心血管病事件几率为3.18，阿托伐他汀组为1.95。因此，阿托伐他汀10mg组1000例此类病人4年随访期间预计首次或再次发生主要心血管病事件的例数将少于50例。安慰剂组和阿托伐他汀组分别有82例（6；危险性为1.51）、61例病人（6；危险性为1.51）发生死亡，总死亡率降低了27（图3和4）。阿托伐他汀组急性心血管终点事件减少32。各治疗组之间不良反应或严重不良反应整体发生率没有区别。如果将安慰剂组中服用过其他他汀的病例排除，各治疗组之间不良反应或严重不良反应整体发生率仍保持不变。没有横纹肌溶解病例报告。安慰剂组和阿托伐他汀组各出现一例肌病，安慰剂组72例病人出现肌痛，阿托伐他汀组61例。常规安全检查时，安慰剂组有10例病人（0.7）出现肌酸激酶升高或高于正常上限10倍或更高，阿托伐他汀组有2例（0.1）。安慰剂组6/10的病人和阿托伐他汀组所有病人入组前肌酸激酶均高于正常值。安慰剂组仅有1/10的病人在试验任一时间点服用任一种他汀类药物。安慰剂组9例病人和阿托伐他汀组7例病人由于出现肌肉相关的不良反应而停用试验药物。安慰剂组14例病人（1）出现丙氨酸转氨酶升高或高于正常上限的3倍或更高，阿托伐他汀组17例（1）。安慰剂组有4例病人（0.3）天冬氨酸转氨酶升高或高于正常上限的3倍或更高，阿托伐他汀组6例（0.4）。安慰剂组有3例病人丙氨酸氨基转移酶升高，1例病人天冬氨酸转移酶升高，均接受了其他他汀治疗。安慰剂组和阿托伐他汀组2/3的病人服用过降压药（表1）；4年期间，安慰剂组595例（84）病人、阿托伐他汀组605例（83）病人服用降压药。在此期间，安慰剂组病人收缩压和舒张压分别为144（SD 17）和79（10）mmHg，阿托伐他汀组分别为143（17）和80（10）mmHg。4年期间，安慰剂组平均体重指数为29.4 kg/m2（SD 4），阿托伐他汀组为29.2 kg/m2（4）。4年期间，安慰剂组平均HbA1c为8.1（1.5），阿托伐他汀组为8.3（1.5）。4年期间，服用胰岛素及同时服用胰岛素和口服降糖药的病人增加；安慰剂组仅139例（20）病人服用胰岛素，阿托伐他汀组为156例（21），同时服用胰岛素和口服降糖药的病人安慰剂组为118例（17），阿托伐他汀组为137例（19）。仅服用口服降糖药的病人数有所下降，安慰剂组为403例（57），阿托伐他汀组为397例（54）。讨论CARDS研究结果显示，LDLC无明显升高的2型糖尿病患者服用阿托伐他汀10mg/d可使主要心血管事件显著减少37，中风减少48。治疗结果与治疗前胆固醇水平无关。LDLC水平明显低于治疗指南目标值，且安全性较好。安慰剂组和阿托伐他汀组不良反应事件相似，无肌溶解病例。由于疗效显著试验比预期的提前2年结束。阿托伐他汀组所有原因死亡减少27。试验提前结束说明所观察到的死亡病例数少于预期。试验周期缩短表明所有原因死亡明显减少。然而，此数据的合理解释是阿托伐他汀组可使死亡率显著降低，尽管疗效的确切结果尚未确定。试验结果为扩大他汀类药物适应症提供了强有力的证据，即对2型糖尿病患者的一级预防作用，且安全性好。此结果强调降脂治疗对2型糖尿病患者心血管疾病的一级预防作用，同时应注意控制血糖和血压。CARDS研究结果是非常可靠的。筛选期任一治疗组数据缺失都意味着临床用药安全性数据缺失。试验终点对发病率和死亡率的评估基本完整。揭盲前所有数据准确可靠，数据分析人员与试验主办方无关。如果所有病人均按试验要求接受治疗，则安慰剂组和阿托伐他汀组平均差应该是75而不是100。因此，主要心血管病终点事件危险性降低37为保守性估计，如果病人依从性好且没有附加治疗，则主要终点事件可能降低49。CARDS研究中主要心血管事件危险性的降低高于HPS研究和ASCOT-LLA研究的研究结果，但趋势保持结果一致。HPS研究入选2912例不伴有阻塞性血管性疾病的糖尿病患者。5年随访期，安慰剂组主要血管事件降低13.5，阿托伐他汀40 mg组降低9.3，相对危险性降低33（p0.0003）。CARDS研究中各治疗组间LDLC平均差为0.9 mmol/L、1.20 mmol/L。ASCOT-LLA研究中降脂治疗组，无冠心病的高血压病人或近期发生脑血管事件的病人发生非致死性心肌梗死和致死性冠心病的危险性显著降低36（p0.0005），服药剂量与CARDS研究一致，均为阿托伐他汀10 mg。然而，ASCOT-LLA研究中，2532例合并高血压的糖尿病患者发生非致死性心肌梗死和致死性冠心病（主要终点事件）的危险性降低16。在所有试验人群中，冠心病危险性的降低不显著（p0.43），与治疗组的疗效也无显著性差异例如：无其他治疗作用。与CARDS研究和HPS研究相比，ASCOT-LLA研究中糖尿病患者的治疗效果较差的原因可能具有偶然性，尤其是糖尿病患者发生冠心病的例数增加了84例。ASCOT-LLA研究者的其他解释是安慰剂组糖尿病患者的附加治疗多于非糖尿病患者。因此，CARDS、HPS和ASCOT-LLA研究均证实：他汀类药物可以有效预防2型糖尿病患者发生心血管疾病。CARDS研究中急性冠脉事件显著降低与各治疗组间LDLC平均值1.20 mmol/L保持一致。然而，LDLC水平与脑中风之间的关系还不是很清楚，因此，他汀类药物对脑中风的治疗作用尚未确定。大规模meta分析显示所有脑中风事件之间无相关性，或与缺血性脑中风呈正相关，与出血性脑中风呈负相关。流行病学研究中LDLC水平与脑中风的非相关性从一定程度上阐明出血性脑中风和缺血性脑中风没有区别。他汀类药物研究meta分析显示，LDLC每降低1 mmol/L，脑中风事件减少21。因此，LDLC每降低1.2 mmol/L，脑中风事件将减少25。如果采取双侧检验，则脑中风事件减少48，尽管95CI包括25效应。药物治疗可迅速产生疗效。风险比评估不受影响，且治疗初期开始获益，相对危险降低。的确，post-hot分析显示，第1年主要终点事件相对危险降低33，第2年降低45（p0.002）。从阿托伐他汀安全获益的糖尿病患者比例数具有一个经验值。尽管入选标准要求病人符合随机分组的原则或具有几种心血管病危险因素，但实际上许多2型糖尿病患者至少存在一种危险因素。例如：Tayside研究中无心血管疾病史的代谢紊乱的病人，至少70的病人合并高血压、吸烟、或视网膜病（不包括白蛋白尿）。此项研究结果说明，CARDS研究结果可直接用到2型糖尿病患者身上。美国NHANES 研究数据分析显示82的糖尿病患者具有至少一项CARDS研究入选危险因素。而且，CARDS研究中，在基线危险因素的基础上治疗效果没有出现其他结果的记录，说明相对危险降低1/3，包括没有危险因素的2型糖尿病患者。没有危险因素的2型糖尿病患者的降脂治疗一级预防试验尚未开展。良好的安全性已有报道，从而可以合理的推断所有无心血管疾病史的2型糖尿病患者相对危险性将有所降低。选择有效病例的基本原则是绝对危险性的降低，而非仅仅是相对危险性的降低。CARDS研究4年随访期中期，安慰剂组发生主要心血管事件的危险性为10，因此即使最保守估计例如：评估持续的危险性而非随着年龄的增加危险性增加CARDS研究10年内病人发生主要心血管疾病的危险性为25。100例病人接受阿托伐他汀每日10 mg治疗4年，发生主要心血管疾病事件的例数减少37例，首次或再次发生心血管事件的例数减少50例。4年期间，首次发生主要心血管事件每27例减少1例。4年随访期中期，我们已对绝对益处进行了评估。HPS研究中无阻塞性疾病史的糖尿病患者发生心血管疾病的绝对危险与CARDS研究中安慰剂组5年内发生的危险性相当。HPS研究者估计无阻塞性血管性疾病的糖尿病患者服用辛伐他汀5年发生主要心血管疾病的例数将减少30例。将CARDS研究结果外推到5年，预计阿托伐他汀组事件发生数可减少46例。目前对2型糖尿病患者进行降脂治疗预防主要心血管疾病的指导原则有多种。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组指出糖尿病患者降脂治疗预防主要心血管疾病LDLC的目标值为3.35mmol/L或更低。对于LDLC介于2.63.35mmol/L之间的糖尿病患者，NCEP治疗指南指出应进行药物治疗，年龄小且危险性小的病人除外，不同于欧洲协会联盟治疗指南，美国糖尿病协会也指出此类病人应进行药物治疗。在三项指南中降脂治疗的目标值均为2.52.6 mmol/L。关于这些指南，CARDS研究的某些关键点包括，入选病例时2/3的病人LDLC水平为美国糖尿病协会开