危重病人镇静、镇痛及神经肌肉阻滞剂的应用.doc

第三十七章 危重病人镇静、镇痛及神经肌肉阻滞剂的应用重症医学的发生与发展旨在为多器官功能障碍的非终末期重症病人提供全面而有效的生命支持，以挽救病人的生命，并最大程度地恢复和保持病人的生活质量。重症病人救治的目的在于支持多器官功能，恢复机体内环境稳定，救治手段则可以大致区分为祛除致病因素和保护器官功能。机体器官功能的维护有赖于组织灌注和通气氧合功能的正常。当重症病人的病理损伤来势迅猛时，致病因素一时难以立即祛除，器官功能若强行代偿则有可能因为增加代谢氧耗做功而进一步受到损害。危重病人疼痛、激动和焦虑可刺激应激反应，导致心肌氧耗增加、凝血功能亢进、免疫功能抑制、机械通气不同步、气管内导管及其它监护设施的意外拔除等副作用。镇痛与镇静治疗是特指应用药物手段以消除病人疼痛，减轻病人焦虑和躁动，催眠并诱导顺行性遗忘的治疗，有效镇静和镇痛可使危重病人处于“休眠”状态，降低代谢和氧需氧耗，以适应受到损害的灌注与氧供水平，从而减轻强烈病理因素所造成的损伤，为器官功能的恢复赢得时间创造条件。重症监护病房（Intensive care unit， ICU）中的治疗是一个整体，任何一个环节的缺陷都可能影响整体疗效。因此，镇痛镇静治疗与其它各种治疗手段和药物一样重要，不可或缺，需要危重症医师认真重视并掌握，趋利除弊，合理应用，以达到更好地挽救重症病人生命的目的。消除应激反应、提供舒适、促进治疗。本章试图就危重病人管理中镇静、镇痛和神经肌肉阻滞剂物的应用时普遍关心的几个问题所收集的最新资料进行评估。特别着重阐述药物选择、用药方法及指南的作用。此外还对各类药物使用的监测方法及药物可能诱导产生神经肌肉病变进行探讨。第一节 危重病人的镇静治疗一、危重病人镇静治疗的适应征危重病人由于病情危重，身体已处于应激状态，同时不良环境、有创性检查、机械通气等又使病人产生心理应激，出现烦躁、焦虑、恐惧、抑郁、疼痛不适及睡眠异常等。具体来讲,危重病人的身心应激因素、神经内分泌代谢反应包括以下几方面（图37-1）。病理生理改变低温、高热低血容量、缺氧饥饿、脱水、酸中毒感染、败血症心理应激因素恐惧、焦虑压抑疼痛不适睡眠异常身体应激因素敌意的环境有创监测治疗机械通气疲劳、定向障碍危重病人水、电解质紊乱水钠潴留钾排泄增加机体代谢变化碳水化合物：高血糖、糖耐量蛋白质：分解代谢、氨基酸用于糖原分解脂肪：脂质水解、自由脂肪酸消耗增加神经内分泌反应皮质激素ACTH胰高血糖素肾素、醛固酮ADH、GH胰岛素图37-1 危重病人的身心应激因素与神经内分泌代谢反应Bion和Ledingham对ICU病人的调查表明，焦虑和疼痛是其所经历的最常见的不愉快记忆。对此类病人给予必要的镇静治疗可以：提高病人的舒适程度；减少病人的应激反应；便于进行特殊治疗操作。镇静的指征包括：机械通气；昏迷病人；ICU躁动综合征；诱导睡眠等。在镇痛镇静治疗之前，应尽量明确引起病人产生疼痛及焦虑躁动等症状的原因，尽可能采用各种非药物手段（包括环境、心理、物理疗法等）祛除或减轻一切可能的影响因素，在此基础之上，开始镇痛与镇静治疗。镇痛与镇静治疗的目的和意义在于：消除或减轻病人的疼痛及躯体不适感，减少不良刺激及交感神经系统的过度兴奋。帮助和改善病人睡眠，诱导遗忘，减少或消除病人对其在ICU治疗期间病痛的记忆。减轻或消除病人焦虑、躁动甚至谵妄，防止病人的无意识行为（挣扎等）干扰治疗，保护病人的生命安全。降低病人的代谢速率，减少其氧耗氧需，使得机体组织氧耗的需求变化尽可能适应受到损害的氧输送状态，并减轻各器官的代谢负担。有少数报导还指出，对非常危重的病人，诱导并较长时间维持一种低代谢的“休眠”状态，可减少各种应激和炎性损伤，减轻器官损害。镇痛与镇静治疗并不等同，对于同时存在疼痛因素的病人，应首先实施有效的镇痛治疗。镇静治疗则是在先已祛除疼痛因素的基础之上帮助病人克服焦虑，诱导睡眠和遗忘的进一步治疗。二、镇静深度的评估什么是“ICU的理想镇静水平”仍有争议。1981年提出的ICU镇静目标是将患者与周围环境充分分离。近年来，镇静目标已有改变，大多数观点认为，病人处于“睡眠但容易唤醒”可能是ICU中比较理想的镇静状态。镇静的最佳水平取决于应用镇静剂的目的，包括减轻焦虑、解除疼痛或抑制呼吸驱动力，保持患者的正常睡眠-觉醒周期，使患者有适当的定向力和识别能力。通过调节镇静剂的选择和注射速度，使患者有一定程度的睡眠，但易被唤醒。镇静过浅将使病人继续处于焦虑和恐惧中，过深可造成患者定向力丧失和心血管功能不稳定，而且难以撤离呼吸机，使病人ICU滞留时间和住院时间延长。定时评估镇静程度有利于调整镇静药物及其剂量以达到预期目标。理想的镇静评分系统应使各参数易于计算和记录，有助于镇静程度的准确判断并能指导治疗。目前临床常用的镇静评分系统有Ramsay评分、Riker镇静躁动评分(SAS)，以及肌肉活动评分法(MAAS)等主观性镇静评分以及脑电双频指数（BIS）等客观性镇静评估方法。（一）镇静和躁动的主观评估1. Ramsay评分：是临床上使用最为广泛的镇静评分标准，分为六级，分别反映三个层次的清醒状态和三个层次的睡眠状态（表37-1）。Ramsay评分被认为是可靠的镇静评分标准，但缺乏特征性的指标来区分不同的镇静水平。 表37-1. Ramsay 评分分值描述1病人焦虑、躁动不安2病人配合，有定向力、安静3病人对指令有反应4嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应敏捷5嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应迟钝6嗜睡，无任何反应2. Riker镇静、躁动评分(Sedation-Agitation Scale, SAS)：SAS根据病人七项不同的行为对其意识和躁动程度进行评分（表37-2）。表37-2. Riker镇静和躁动评分（SAS）分值描述定义7危险躁动拉拽气管内插管，试图拔除各种导管，翻越床栏，攻击医护人员，在床上辗转挣扎6非常躁动需要保护性束缚并反复语言提示劝阻，咬气管插管5躁动焦虑或身体躁动，经言语提示劝阻可安静4安静合作安静，容易唤醒，服从指令3镇静嗜睡，语言刺激或轻轻摇动可唤醒并能服从简单指令，但又迅即入睡2非常镇静对躯体刺激有反应，不能交流及服从指令，有自主运动1不能唤醒对恶性刺激无或仅有轻微反应，不能交流及服从指令恶性刺激：指吸痰或用力按压眼眶、胸骨或甲床5秒钟3. 肌肉活动评分法(Motor Activity Assessment Scale, MAAS)：自SAS演化而来， 通过七项指标来描述病人对刺激的行为反应（表37-3），对危重病病人也有很好的可靠性和安全性。表37-3. 肌肉运动评分法（MAAS）分值定义描述7危险躁动无外界刺激就有活动，不配合，拉扯气管插管及各种导管，在床上翻来覆去，攻击医务人员，试图翻越床栏，不能按要求安静下来6躁动无外界刺激就有活动，试图坐起或将肢体伸出床沿。不能始终服从指令（如能按要求躺下，但很快又坐起来或将肢体伸出床沿）5烦躁但能配合无外界刺激就有活动，摆弄床单或插管，不能盖好被子，能服从指令4安静、配合无外界刺激就有活动，有目的的整理床单或衣服，能服从指令3触摸、叫姓名有反应可睁眼，抬眉，向刺激方向转头，触摸或大声叫名字时有肢体运动2仅对恶性刺激有反应可睁眼，抬眉，向刺激方向转头，恶性刺激时有肢体运动1无反应恶性刺激时无运动恶性刺激：指吸痰或用力按压眼眶、胸骨或甲床5秒钟ICU病人理想的的镇静水平，是既能保证病人安静入睡又容易被唤醒。应在镇静治疗开始时就明确所需的镇静水平，定时、系统地进行评估和记录，并随时调整镇静用药以达到并维持所需镇静水平。（二）镇静的客观评估客观性评估是镇静评估的重要组成部分。但现有的客观性镇静评估方法的临床可靠性尚有待进一步验证。目前报道的方法有脑电双频指数（Bispectral Index, BIS）、心率变异系数及食道下段收缩性等。（三）谵妄评估谵妄的诊断主要依据临床检查及病史。目前推荐使用“ICU谵妄诊断的意识状态评估法(The confusion assessment method for the diagnosis of delirium in the ICU，CAM-ICU)”。CAMICU主要包含以下几个方面：病人出现突然的意识状态改变或波动；注意力不集中；思维紊乱和意识清晰度下降（表37-4）。表37-4. 诊断ICU内谵妄的意识错乱评价方法（CAM-ICU）特点评价指标1. 精神状态突然改变或起伏不定病人是否出现精神状态的突然改变？过去24小时是否有反常行为。如：时有时无或者时而加重时而减轻？过去24小时镇静评分（SAS或MAAS）或昏迷评分（GCS）是否有波动？2. 注意力不集中病人是否有注意力集中困难？病人是否有保持或转移注意力的能力下降？病人注意力筛查（ASE）得分多少？（如：ASE的视觉测试是对10个画面的回忆准确度；ASE的听觉测试病人对一连串随机字母读音中出现“A”时点头或捏手示意。）3. 思维紊乱如果患者已经拔除呼吸机的插管，判断患者的思维是否紊乱或不连贯，例如言语散漫或无关，思维不清晰或无条理，或无法预测地转移对象。对于仍使用呼吸机的患者，患者能否正确回答下列4个问题？1. 石头能否漂在水上？2. 海里是否有鱼？3. 1磅是否比2磅重？4. 你能使用铁锤钉钉子么？患者能否在全部评价过程中遵从问题和指导？1. “你是否具有任何不清晰的思维？”2. “举起这几个手指。”（检查者在患者面前举起2个手指）？3. “现在用另一只手做同样的事。”（不重复举手）4. 意识水平改变（除外警报的任何意识水平，即不眠、昏睡、木僵或昏迷）警报：正常，自发完全意识环境，适当的交流不眠：高度警报昏睡：昏睡但易于唤醒，不清楚环境中的一些事件，或与会见者没有适当的自发交流；当轻度刺激时变为完全清醒和适当交流木僵：难以唤醒，不清楚环境中的一些或全部事件，或与会见者没有自发交流；当强烈刺激时变为不完全清醒和不正确交流；只有强烈和重复刺激方可唤醒，一旦刺激消失，木僵者返回无反应状态。昏迷：无法唤醒，不清楚环境中的所有事件，对会见者没有自发交流或清醒，因此即使最强烈刺激也无法交流如果患者同时具有特点1和2，并具有特点3或4，则诊断为谵妄。aSAS=镇静止痛量表，MAAS=运动活动评价量表，GCS=Glasgow昏迷量表。（四）睡眠评估病人自己的主诉是睡眠是否充分的最重要的指标，应重视对病人睡眠状态的观察及病人的主诉（主动地询问与观察）。如果病人没有自诉能力，由护士系统观察病人睡眠时间不失为一种有效措施，也可采用图片示意等方式来评估睡眠质量。三、常用镇静药物ICU理想的镇静药物应具备以下条件：起效快，镇静作用强，镇静程度易控制；对呼吸循环功能影响小；与其他药物无明显的相互干扰作用；消除方式不依赖于肝、肾或肺功能，具有多种体内代谢途径；消除半衰期短、不蓄积；价格低廉。但在临床实践中，对镇静药物的需求与理想程度之间仍然存在差异。最近发表的临床资料主要推荐在ICU使用地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮和异丙酚。此外，还介绍了氟哌啶醇及右美托咪啶（表37-5）。（一）地西泮地西泮（Diazepam，安定）曾广泛用于危重患者。它溶于脂类而发生再分布，对于呼吸或循环系统抑制作用小，但危重患者对其抑制呼吸和降低血压的作用可能很敏感。长期摄入可能因活性代谢产物而使镇静作用延长，故不适宜于ICU中的镇静使用。地西泮有助于长期住院及不能很快脱离呼吸机的患者的恢复。由于地西泮只溶于有机溶剂，故静注时可引起疼痛及静脉炎。地西泮由肝微粒体系统的酶代谢为两种活性产物去甲地西泮和奥沙西泮。在肝或肾功能不全患者及老年人，地西泮的排除半衰期显著延长，故对这类病人使用时尤需慎重。（二）咪达唑仑咪达唑仑（Midazolam，咪唑安定）作用时间短、溶于水、在生理性pH时嗜脂并迅速跨越血脑屏障。由于其在体内快速重分布，故作用时间远短于地西泮。为此它与异丙酚被推荐用于短期（24）治疗危重患者的焦虑。咪达唑仑的药效较地西泮高23倍。其不良反应为呼吸抑制和低血压，特别是存在血容量不足和摄入大剂量时。由于活性代谢产物蓄积，持久滴注时可使作用时间明显延长，特别是在危重患者更应注意。咪唑安定的药理作用是通过激活中枢神经系统中的氨基丁酸(GABA)受体，使其与咪唑安定受体成分结合，导致神经元超级化而产生抗焦虑和提高惊厥阈。咪唑安定的代谢产物羟基咪唑安定也具有药理活性，但它的效力只有咪唑安定的五分之一，延续作用时间很短。在连续滴注期间，羟基咪唑安定产生量很少，所以不会产生咪唑安定的药理作用。在肝廓清功能不足的患者，咪达唑仑的排除半衰期可延长到24甚至12。在持续滴注时药物间相互作用可能比较突出，红霉素、异丙酚及地西泮都抑制细胞色素450系统，咪达唑仑与其合用时，可发生代谢延迟而造成的镇静作用明显延长。（三）劳拉西泮劳拉西泮（Lorazepam，氯羟去甲安定）比地西泮的药效高510倍，优先用于长期治疗成人危重患者的焦虑。其作用与地西泮相仿，但不发生注射部位的疼痛或静脉炎。劳拉西泮的脂溶性较差，故需较长时间才有峰效应。它比咪达唑仑的作用持久且较少引起低血压，两者介导相同的顺行性遗忘，但劳拉西泮的价格较低，长期摄入时可诱发较能预示的觉醒。由于劳拉西泮是在丙二醇中稀释的，故在溶液中不稳定，并在静脉导管中可发生沉淀。摄入大剂量劳拉西泮或持续滴注时曾发生丙二醇的毒性作用，如急性肾小管坏死、乳酸酸中毒及渗透性过高状态。劳拉西泮也可口服，但丙二醇能使一些患者发生腹泻。劳拉西泮在肝中被葡糖醛酸化为无活性的产物。劳拉西泮的特点是起效慢，维持时间长。它的相对功效是咪达唑仑的23倍。由于劳拉西泮在神经系统的起效和消除时间均较慢，限制了其在急症中的应用。但有报道在64例接受机械通气超过3d的患者中对劳拉西泮及咪唑安定进行比较，发现在长期应用镇静剂治疗中，前者比后者更易维持理想的镇静水平。而从停药24后觉醒恢复情况看，两者无区别。劳拉西泮的新陈代谢不受年龄及肝功能障碍的影响。其给药方式灵活，可间断或持续给药。它和咪唑安定在ICU的应用现已被证实是安全有效的。目前亦有人提倡用劳拉西泮口服来避免长期应用咪达唑仑所致的戒断症状，促使患者早日出院。（四）异丙酚异丙酚（Propofol，丙泊酚）为一种烷基酚,不溶于水,其剂型为豆油、甘油和蛋磷脂中的1%悬液，在体内能提供4602.4KJ/L的热量。它有良好的镇静和催眠作用，但不止痛，其作用机制可能涉及中枢神经系统中的GABA受体。滴注时可达到预期的镇静水平，中断用药后可迅速恢复，在ICU中它与咪达唑仑被推荐短时间（24）使用。它可诱致低血压和心肌抑制。曾报道长期摄入时患者发生高甘油三酯血症和胰腺炎。为了防止感染，盛异丙酚的瓶子和滴注管道都应每12h更换一次，从瓶中抽出的液体也不应保存6h以上。它也可引起注射部位疼痛及代谢性酸中毒、横纹肌溶解及循环性虚脱。异丙酚在肝脏代谢，但由于其廓清超过肝血流速度，故已证明还有肝外代谢通路，为此异丙酚在肝功能衰竭患者的作用时间仍较短暂。异丙酚是机械通气时最常用的镇静药之一，其特点有：起效快，过程平稳，不良反应少；镇静水平易于调节；患者易与通气机同步。研究显示，使用异丙酚镇静的患者满意度高，镇痛药需要量也较少。使用异丙酚镇静的患者恢复快，脑电图监测显示异丙酚停药后20min即恢复到基础水平。（五）氟哌啶醇氟哌啶醇（Haloperidol）为丁酰苯型抗精神病药，已用于治疗危重患者的谵妄。给ICU患者静注的生物利用度较好且可预示其作用程度，但FDA未批准其肠道外给药。控制谵妄的剂量个体间差异很大。对于急性激动的患者开始给予2mg，继而每隔1520min将剂量倍增1次。氟哌啶醇有一些重要的不良反应，包括降低癫痫发作阈、突发锥体外系反应、使QT间期延长等。心律不齐及摄入可延长QT间期的药物如胺碘酮或普鲁卡因胺的患者应慎用。（六）巴比妥类巴比妥类（Barbiturates）是最古老的镇静药之一，能降低脑组织的耗氧量，具有脑保护及潜在的抗惊厥作用，使用相当安全，因此，在伴有中枢病变、抽搐的患者使用时具有优势。因有明显心肌抑制作用，不宜用于心血管功能障碍者。硫贲妥钠经静脉诱导可用于气管插管，持续给药可控制癫痫持续状态。戊巴比妥等在体外膜肺(ECMO)的镇静中用得较多。苯巴比妥多采用负荷量肌注或静注能有效治疗频繁的惊厥发作，首剂1520 mg/kg，12后按5 mg/kg/d的维持量分次给药。巴比妥类不能与其他胃肠外酸性溶液配伍，必须单独静脉推注。现作用短、恢复快的新型镇静药正在逐渐取代苯巴比妥。（七）右美托咪啶右美托咪啶（Dexmedetomidine）为一种选择性2激动剂型新镇静药，正推荐用于ICU。它比可乐定结合2受体的亲和力高8倍，可为机械通气病人提供短期镇静作用，右美托咪啶镇静时没有呼吸抑制作用且易于唤醒。气管插管和拔管时减少血液动力学反应，减轻对外科手术的应激反应，加强止痛药的作用。FDA于1999年批准它作为镇静剂短期(24)给危重患者滴注。右美托咪啶快速给药可导致高血压，并且长时间用药可导致心动过缓和低血压，特别是在血容量不足病人更易发生，为此对于危重患者不能推注及持续滴注给药。肝功能不全时其清除可能延迟。血容量不足、心动过缓或心输出量低的患者可能易于发生不良反应，故患者的选择极为重要。其确切作用还有待于进一步研究。（八）依托咪酯依托咪酯（Etomidade）常用于麻醉诱导，有血液动力学副作用，也可为危重病人提供理想的镇静的作用，依托咪酯输入可引起轻度心血管抑制，而且，长时间使用依托咪酯还可导致肾上腺皮质类固醇合成受抑，使危重病人死亡率升高而不被推荐使用。（九）水合氯醛水合氯醛（Chlorali Hydras）是新生儿和3岁以下患儿最常用的镇静药，使用很安全，可经口服或直肠给药。在心律失常者、严重肝肾病者中禁忌使用。理论上此药有潜在的致癌作用，故不能长期用药。此外，冬眠合剂等镇静药物也在我国的某些ICU使用。表37-5. ICU常用镇静药物的药理学特点药 物起效时间（min）半衰期（h）代谢方式活性代谢产物独有副作用地西泮2-520-120羟基化和去甲基化有（延长镇静）静脉炎劳拉西泮5-208-15葡萄糖醛酸化无咪唑安定2-53-11氧化有（延长镇静）异丙酚1-226-32氧化无注射痛，高甘油三酯血症四、镇静治疗的实施ICU镇静用药的选择和使用应基于镇静药的药效学和药动学特征。新近对英国323个ICU信访调查结果表明，成人ICU最常用的镇静药为异丙酚、咪达唑仑、劳拉西泮。美国重症监护医学学会（Society Of Critical Care Medicine，SCCM）建议：对于短时间（24h）的镇静采用异丙酚或咪达唑仑，长时间（24h）镇静使用劳拉西泮，谵妄病人使用氟哌啶醇。尽管在实际应用过程中，不同ICU的药物选择、剂量、配伍、使用方式等各有不同，大部分都使用异丙酚、咪达唑仑、劳拉西泮这三种药物。2001年欧洲的ICU镇静药物指南推荐: ICU病人短期(24)镇静常用药物有咪达唑仑、异丙酚和吗啡；长期镇静(24)可用咪达唑仑、吗啡和芬太尼。然而，尽管咪达唑仑起效较快，但更适合较长时间的镇静，对于短时间的镇静，应选择起效更快，恢复更迅速且更有利于调整镇静深度的药物异丙酚。虽然应用异丙酚的费用要高于咪达唑仑，但如果采用“三明治”方案，即开始和停止镇静时应用异丙酚，期间应用咪达唑仑的复合用药方案可提供相似的有效镇静而减少异丙酚的用量，从而降低费用。ICU危重病人往往需要持续应用镇静药物，尽管这种方法可以提供稳定的血药浓度，保证病人的舒适度，但持续用药会影响病情变化的观察。对病人每天定时中断镇静治疗，可以评估病人镇静和焦虑程度，判断并发症和神经系统功能障碍的发生，是近年来提出的新方案。Kress等将128例在ICU接受机械通气和镇静治疗的成年病人随机分为两组，新方案组每天定时中断镇静治疗，直至病人清醒能按指令行事；传统组由医师决定在最后时间完全停用镇静药物。观察结果发现，无论采用何种药物，新方案组可显著缩短机械通气时间和ICU滞留时间，病人在ICU中清醒时间占85.5%，而传统组仅有9%，新方案治疗组的病人几乎不需要特殊测试来评价神经功能状态的变化。定时中断镇静治疗的优点在于利用病人清醒的时间及对言语指令的反应提供镇静质量的重要信息，较早的主动参与物理治疗，根据病人个体差异来调整药物用量，最终缩短机械通气时间和ICU住院时间。机械通气时所需的镇静剂的制剂类型、所能接受药物的总剂量和镇静的水平均取决于患者的反应、所患的疾病以及意识程度。对严重疾病的患者，选用一种药物或联合应用另一种药物作镇静药物时，应考虑患者病情、镇静剂的使用指征及潜在的副作用，尤其是药物的心血管效应以及药物的相互作用。在MOF时，尤其是肝功能和肾功能衰竭时，应注意药物在体内的分布情况，通常不使用作用时间较长或在体内有蓄积作用的镇静剂。对严重疾病的患者使用镇静剂时，应仔细调整剂量，以获得最佳生物利用度。最近的资料分析还不能确定接受机械通气的ICU病人的最有效的镇静药物。急性激动病人的处理要求应用快速起效的镇静药物，咪达唑仑、安定和异丙酚均属于这类药物。然而，进行机械通气的败血症急性肺损伤的危重病人在急性期后常需要应用镇静药物。短期镇静（24h）的相关研究最多，且多为比较异丙酚和咪达唑仑的镇静效果及特性。在大多数研究中，两种药物均能产生类似的镇静作用，而应用咪达唑仑的病人的清醒时间较长。中期镇静（13d）的研究对各种镇静药物进行了比较，Hall等最近采用多中心随机研究，对机械通气的危重病人分别应用异丙酚和咪达唑仑进行了比较研究，结果发现，应用异丙酚的病人有更快速的清醒和拔管，但对从ICU转出时间无明显影响。McCollam等对机械通气的危重病人输注劳拉西泮、异丙酚和咪达唑仑进行前瞻、随机、比较研究，他们将肝肾功能衰竭、酒精滥用、脑外伤或昏迷的病人排除在本研究之外，结果发现，药物效果无统计学差异，然而，从经济学考虑（仅为药物费用），劳拉西泮是最便宜而应优先选择的药物。大多数长期镇静（3d）的药物比较研究均是比较异丙酚和咪达唑仑的应用，异丙酚使清醒更快速。研究也发现，神经功能评估要求所监测病人间断性保持清醒，因此镇静药物的选择十分重要。在双盲、随机、对照研究中，对要求机械通气3d以上的危重病人分别输注劳拉西泮和咪达唑仑进行比较研究，结果显示，劳拉西泮输注能提供更易于管理的镇静水平，且明显节省费用（图37-2）。危重病人特别是要求机械通气的病人应用镇静药物时，首先应排除引起激动的生理原因，如疼痛、低氧血症、高碳酸血症和其它结构或代谢异常。就镇静药物在要求机械通气的败血症病人中的应用效果的研究文献很少。尽管缺乏这方面的资料，但镇静药物常用于ICU病人焦虑和激动的治疗，已成为败血症病人治疗药物的重要部分。 持续镇静：劳拉西潘1-4mgiv/10 20min，以达到镇静目标，每2 6h追加，或异丙酚：5ug/kg/min静脉输入，直到达镇静目标考虑持续静注阿片类或镇静剂iv剂量超过每2h一次血动学不稳定：芬太尼25- 100 ugiv/5-15min；血动学稳定：吗啡2-5mgiv/5-15min重复给药至疼痛控制，再按计划给药p.r.n设定镇痛目标急性烦躁：每5-15mg咪唑安定2-5mg，直到烦躁控制氟哌啶醇：210mgiv/2030min，每6h给首剂的25设定控制谵妄的目标状态3d，是否使用异丙酚（神经外科手术除外）使用镇静评分评估烦躁和焦虑使用非药物治疗，优化环境使用疼痛评分以评估疼痛取消和纠正可逆的病因病人舒适和处于应镇静范围吗？ 每日评估镇静目标，逐渐减量治疗，维持镇静目标，考虑每日唤醒，如超过1周的高剂量治疗应渐减量并撤药使用谵妄评分以评估谵妄、燥狂换为劳拉西潘设定镇静目标是否静推劳拉西潘？使用低频率静推负荷量安定类或阿片类：减量推注，每天减量10-25% 图23-2 机械通气病人镇静镇痛规则（引自美国危重病人持续镇静镇痛临床实践指南）目前尚无文献直接针对要求机械通气的危重病人的特别镇静剂的应用和对其预后的影响进行探讨。镇静的应用评估一般包括起效速度、维持适当镇静水平的时间、副作用、清醒时间及对机械通气脱机的影响。镇静剂的药理学特点、预期作用时间和病人的伴发病情况均有助于指导我们安全正确的使用镇静药物。要求机械通气的败血症危重病人常有多种并存疾病，包括肝肾功能衰竭、血液动力学波动及血容量改变等。此外，伴发病的治疗常影响药物的代谢，镇静药物的选择应该考虑这些因素的影响。肝肾功能的改变可对苯二卓氮类药物及其代谢产物的清除产生影响。咪达唑仑由肝脏细胞色素P450 3A4同功酶代谢，肝功能受损时可使该酶作用降低。咪达唑仑的活性代谢产物羟基咪达唑仑可能因肾功能不全而被蓄积。老年病人的药物清除速度减慢可能也使苯二卓氮类及其代谢产物的作用时间延长。镇静药物及其活性代谢产物的蓄积可引起意外过度镇静。血容量不足或血液动力学不稳定的病人应用异丙酚可导致低血压。进行药物经济学研究时，大多研究只考虑药物的价格，但镇静药物应用的实际费用是由多个因素决定的，不仅包括药物的价格，而且还应包括其它因素如镇静治疗使机械通气的时间或ICU停留时间延长、药物准备和使用花费及副作用处理费用等。五、镇静治疗的副作用尽管镇静有诸多好处，但并不说明镇静没有不利影响，危重患者应用镇静药物可能增加发病率及死亡率。许多镇静药物由于其不利影响而使其在危重患者中的应用受到限制，这些影响包括循环呼吸功能抑制(如巴比妥类药物)、椎体外系综合征(如氟哌啶醇) 、抑制肾上腺分泌、增加复合创伤的死亡率（如依托咪酯）等。对处于重症阶段的病人，镇静药的副作用可能引起严重的后果，副作用明显的镇静药在ICU的应用受到很大限制。ICU常用镇静药物的副作用包括：异丙酚：呼吸方面,使每分通气量、潮气量、功能残气量减少，尤其是和吗啡合用时易发生呼吸停止；注射部位疼痛，应选中心静脉给药；变态反应，但很难确定是脂肪乳所致的高敏；长期输入可致CO2产量增高，使脱机困难；可增加体内甘油三酯的水平，由于药物媒介的关系，异丙酚长期输入可能与高脂血症相关；儿童应用可引起致命性的代谢性酸中毒；可产生头晕、绿色尿。咪达唑仑：应用时易产生低血压，但比异丙酚发生率低；镇静延长；反常的精神作用，发生在咪达唑仑给药的早期及咪达唑仑与吗啡联合应用时，常见为定向力障碍和理解力的损害；发生快速耐药性及减敏性；撤药综合征，如撤药后出现癫痫、震颤、精神错乱、激动、兴奋等。劳拉西泮：其生化性质不稳定，易在输液容器中产生沉淀，因为此药需要反复多次地调整用药剂量来维持合适的镇静水平，从而导致应用时临床工作量大大增加，不适合用于短期镇静。从目前所得的资料看，短期镇静(24h)多主张应用异丙酚或咪达唑仑，长期镇静多主张应用劳拉西泮，更有利于减少副作用的发生。总之，要一分为二地对待镇静问题，对镇静要有明确的适应征,合理选择药物,用药后适时评定镇静效果，及时发现用药的副作用，达到目的及时停药，以便更好地实施镇静治疗。第二节 危重病人的镇痛治疗一、危重病人镇痛治疗的适应征在危重病人的临床诊治过程中，往往强调治疗的安全性和有效性，而对病人的舒适性重视不够。然而，危重病人在诊治期间的疼痛不适往往引起机体明显的病理生理改变，如疼痛可引起：交感神经兴奋性增高，因此使心率加快，心肌耗氧量增加；胃肠道动力减弱，甚至引起胃肠道并发症；限制咳嗽和深呼吸，并加重机体的应激反应。疼痛可致许多有不良后果的生理反应，包括创伤、手术或危重应激反应时，自主神经系统受到刺激而释放体液因子如儿茶酚胺、皮质醇、胰高血糖素、白细胞三烯、前列腺素、血管紧张素和内啡肽；交感神经系统的激活使心率、血压和心肌耗氧量增加，从而可导致心肌缺血或梗死。这些应激激素能引起血液凝固性增高及纤维蛋白溶解作用受抑制，以及诱发对胰岛素抵抗、代谢率增高和蛋白质加快分解。由于淋巴细胞和粒细胞数量减少而易发生免疫抑制。已有许多研究指出，疼痛的恰当治疗能减轻上述不良反应强度，减少并发症。在危重病人倡导和进行疼痛治疗，除了人道和伦理方面的考虑之外，其临床意义尚在于：调节减轻应激反应，降低儿茶酚胺和神经肽水平，尽早使组织、心肌氧耗和高交感活性引起的生命重要器官的高负荷状态恢复正常；改善损伤后的继发性分解代谢亢进，促进机体有氧合成代谢及创伤愈合，维持免疫功能；减少腹部和胸部手术后的肺部并发症；促进病人早期下床活动，减少深部血栓和肺梗塞的发生。二、疼痛的评估一、疼痛评估：疼痛评估应包括疼痛的部位、特点、加重及减轻因素和强度，最可靠有效的评估指标是病人的自我描述。使用各种评分方法来评估疼痛程度和治疗反应，应该定期进行、完整记录。常用评分方法有：（一）语言评分法(Verbal rating scale, VRS)：按从疼痛最轻到最重的顺序以0分（不痛）至10分（疼痛难忍）的分值来代表不同的疼痛程度，由病人自己选择不同分值来量化疼痛程度。（二）视觉模拟法(Visual analogue scale, VAS)：用一条100 mm的水平直线，两端分别定为不痛到最痛。由被测试者在最接近自己疼痛程度的地方画垂线标记，以此量化其疼痛强度。VAS已被证实是一种评价老年病人急、慢性疼痛的有效和可靠方法（图37-3）。不痛 疼痛难忍0 100 图37-3. 视觉模拟评分法（VAS）（三）数字评分法(Numeric rating scale, NRS)：NRS是一个从010的点状标尺， 0代表不疼，10代表疼痛难忍，由病人从上面选一个数字描述疼痛（图37-4）。其在评价老年病人急、慢性疼痛的有效性及可靠性上已获得证实。0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 不痛 痛，但可忍受 疼痛难忍 图37-4. 数字疼痛评分尺（五）面部表情评分法：（Faces Pain Scale， FPS）:由六种面部表情及0-10分（或0-5分）构成，程度从不痛到疼痛难忍。由病人选择图像或数字来反映最接近其疼痛的程度（图37-5）。FPS与VAS、NRS有很好的相关性，可重复性也较好。不痛 微痛 有些痛 很痛 疼痛剧烈 疼痛难忍 图37-5 面部表情疼痛评分法（六）术后疼痛评分法(Prince - Henry 评分法) 该方法主要用于胸腹部手术后疼痛的测量。从0分到4分共分为5级，评分方法如下(表37-6)： 表37-6. 术后疼痛评分法(Prince - Henry 评分法)分值描述0咳嗽时无疼痛1咳嗽时有疼痛2安静时无疼痛，深呼吸时有疼痛3安静状态下有较轻疼痛，可以忍受4安静状态下有剧烈疼痛，难以忍受对于术后因气管切开或保留气管导管不能说话的病人，可在术前训练病人用5个手指来表达自己从04的选择。疼痛评估可以采用上述多种方法来进行，但最可靠的方法是病人的主诉。VAS或NRS评分依赖于病人和医护人员之间的交流能力。当病人在较深镇静、麻醉或接受肌松剂情况下，常常不能主观表达疼痛的强度。在此情况下，病人的疼痛相关行为(运动、面部表情和姿势)与生理指标(心率、血压和呼吸频率)的变化也可反映疼痛的程度，需定时仔细观察来判断疼痛的程度及变化。但是，这些非特异性的指标容易被曲解或受观察者的主观影响。三、常用镇痛药物危重病人最好选用纯阿片类激动剂进行疼痛治疗。常用的阿片类制剂都作用于受体,要根据各自的药代动力学来选用。最近的一份临床准则中所推荐的此类药物只限于吗啡、芬太尼和羟氢吗啡酮，而非甾体抗炎镇痛药和局部麻醉药的应用也日益引人关注（表37-7）。（一）阿片类镇痛药理想的阿片类药物应具有以下优点：起效快，易调控，用量少，较少的代谢产物蓄积及费用低廉。临床中应用的阿片类药物多为相对选择受体激动药。 所有阿片受体激动药的镇痛作用机制相同，但某些作用，如组织胺释放，用药后峰值效应时间，作用持续时间等存在较大的差异，所以在临床工作中，应根据病人特点、药理学特性及副作用考虑选择药物。阿片类药物的副作用主要是引起呼吸抑制、血压下降和胃肠蠕动减弱；在老年人尤其明显。阿片类药诱导的意识障碍可干扰对重症病人的病情观察，在些病人还可引起幻觉、加重烦躁。1.吗啡吗啡（Morphine）被推荐为ICU中使用的一线药，它溶于水，与脂溶性阿片类药如芬太尼相比，其峰效应出现晚(吗啡为30min，而芬太尼为4min)。摄入后通过阻滞交感神经及对窦房结的直接作用而导致静脉扩张及心率变慢。其主要不良反应为易于造成呼吸抑制，其他还有瘙痒、恶心、肠绞痛及奥狄括约肌痉挛，而不依赖于受体的不良反应则为释放组胺而导致的低血压、心动过速，敏感患者可能发生支气管痉挛。吗啡的排除半衰期为24。其活性代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸可发生蓄积而导致肾衰患者发生镇静过度。2.芬太尼芬太尼（Fentanyl）是人工合成的阿片类优选止痛药，它比吗啡的药效高80100倍，尤其适应有血液动力学不稳定或对吗啡过敏的危重患者。它与吗啡有类似的基于阿片受体的不良反应，但不释放组胺。只引起轻微的血液动力学改变，且不影响心肌收缩力。快速摄入大剂量时可引起心动过缓与胸壁僵硬。由于芬太尼溶于脂类，故小剂量时因从脑再分布至其他组织而使作用短暂。较大的蓄积剂量则依赖于排除而非再分布，在此情况下其作用时间延长而与吗啡相似（两者排除半衰期相似）。在肝或肾功能不全的患者，芬太尼的药代动力学无显著改变。芬太尼的代谢产物虽可发生蓄积，但大多无活性、无毒。只有当肝功能严重不全患者摄入大剂量时，芬太尼的药代动力学才可能发生改变。3. 瑞芬太尼瑞芬太尼（Remifentanil）是新的短效受体激动剂，在ICU可用于短时间镇痛的病人，多采用持续输注。瑞芬太尼代谢途径是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解。代谢产物经肾排出，清除率不依赖于肝肾功能。在部分肾功不全病人的持续输注中，没有发生蓄积作用。对呼吸有抑制作用，但停药后3-5分钟恢复自主呼吸。4. 舒芬太尼舒芬太尼（Sufentanil）的镇痛作用约为芬太尼的5-10倍，作用持续时间为芬太尼的两倍。一项与瑞芬太尼的比较研究证实，舒芬太尼在持续输注过程中随时间剂量减少，但唤醒时间延长。5.哌替啶哌替啶（Pethidine）镇痛效价约为吗啡的1/10，大剂量使用时，可导致神经兴奋症状（如欣快、瞻妄、震颤、抽搐），肾功能障碍者发生率高，可能与其代谢产物去甲哌替啶大量蓄积有关。哌替啶禁忌和单胺氧化酶抑制剂合用，两药联合使用，可出现严重副反应。所以在ICU不推荐重复使用哌替啶。6.羟氢吗啡酮氢吗啡酮（Oxymorphone）为一种半合成阿片类药，药效为吗啡的510倍。其起效时间与作用持续时间均与吗啡相似。不引起组胺释放，对血液动力学只有轻度作用，而且诱发瘙痒、镇静、恶心和呕吐的不良反应也小于吗啡，因而对于不能耐受吗啡的患者是一个良好的替换药。氢吗啡酮与吗啡相同，也是借与葡糖醛酸苷缀合而被代谢的，但也被还原型辅酶还原酶还原成两种活性代谢物，后者比母体化合物的止痛作用强，但产量很少，只有在肾衰患者或在较长时间内摄入大剂量时才蓄积到有毒性的数量。7.美沙酮美沙酮(Methadone)为合成的阿片类药，具有类似吗啡的特性并可经肠道内或肠道外给药。其作用时间较吗啡长很多，并具有类似的与受体相关的不良反应谱，但镇静作用较差。它的口服生物利用度为口服吗啡的3倍，半衰期也长。对于将有较长恢复期的患者是吗啡的一种良好替代药，患者病情一旦稳定，就可由滴注芬太尼或吗啡过渡为借饲管摄入美沙酮，从而使护理工作简化。美沙酮没有活性代谢产物，它在肝中被代谢，并有一小部分从肾排出，而60%则不经肾排除，故肾衰患者不会发生蓄积作用。（二）非阿片类中枢性镇痛药1.曲马多近年来合成的镇痛药曲马多(Tramal)属于非阿片类中枢性镇痛药。曲马多可与阿片受体结合，但亲和力很弱，对受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，对k和受体的亲和力则仅为对受体的1/25。临床上此药的镇痛强度约为吗啡的1/10。治疗剂量不抑制呼吸，大剂量则可使呼吸频率减慢，但程度较吗啡轻，可用于老年人。主要用于术后轻度和中度的急性疼痛治疗。2. 可乐定 可乐定（Clonidine）是一种中枢性降压药，作用于2受体激动剂，近10多年来已广泛用于麻醉镇痛治疗，但用于ICU还仍属个案报道。可乐定用于镇痛有其独特的优点，包括与局麻药合用能延长和增强麻醉效果，与阿片类药物合用于术后镇痛能减少全麻药的用量，以及有助于产生完善的术前镇静、稳定血流动力学等等。临床使用中大多建议局部用药，经脊髓给药效果优于全身用药。目前普遍看好本品用于镇静镇痛方面的广阔前景。3.氯胺酮氯胺酮（Ketamine）为一种苯环已哌啶类全身麻醉药，是唯一低于麻醉剂量时仍能产生镇痛作用的静脉麻醉药。它通过N甲基D天冬氨酸受体及受体起作用。在ICU中它主要用于造成剧痛的操作如给烧伤患者清创和更换敷料等。本品镇痛效能强，毒性较低，使用安全，可反复给药，易被医患人员所接受，其在 ICU中的应用正逐渐增多。氯胺酮的最大优点是对呼吸循环抑制使用弱，很少引起呼吸抑制，并能通过其交感神经兴奋作用缓解哮喘的发作。但本品能使呼吸道腺体和唾液腺分泌增加，用药前应加用0.02mg/kg的阿托品以减少气道分泌物。氯胺酮被肝的微粒体系统代谢为去甲氯胺酮，后者的活性约为母体化合物的20%30%。氯胺酮的排泄受肝肾功能影响，肝肾功能不全者，用药剂量要适当降低。本品还可引起颅内压、眼内压的升高，出现精神症状，因此禁用于颅内压升高者及头部外伤、 高血压、精神病、眼球开放性创伤者。氯胺酮一方面可因引起儿茶酚胺释放而使血压、心率及心输出量增加，另一方面则对心肌有直接抑制作用。长期病情危重患者的儿茶酚胺贮备已消耗殆尽，故可发生氯胺酮的心肌抑制作用。滴注亚催眠剂量的氯胺酮曾用于极难借麻醉药和苯二氮卓类药镇静的患者。这种低剂量（5ug/mg/min）的滴注不致发生氯胺酮的常见不良反应，如血压增高、心动过速、颅压升高、过度分泌，以及生动的梦境和幻觉。长期推注大剂量的氯胺酮能产生耐药性。由于它潜在的不良反应，故不推荐常规用于危重患者，但在较难于控制病情时使用还是有益的。它也有扩张支气管的作用，故而对气管内插管麻醉的患者有好处。（三）非甾体抗炎镇痛药非甾体抗炎镇痛药(Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)，适用于轻至中度疼痛，尤其是以炎性疼痛为主的镇痛治疗。对于剧烈疼痛，则需与阿片类药物合用，具有协同作用，能减少不良反应的发生率，并能促进肠功能的早期恢复及降低膀胱痉挛的发生率。由于NSAIDs不能产生即刻的镇痛效应，所以掌握给药时间相当重要。除酮洛酸（Ketorolac）、酮洛芬(Ketoprofen)外，一般不用担心NSAIDs引起的出血问题，但NSAIDs仍禁用于需禁食、消化道溃疡、有凝血功能障碍者。酮洛酸、酮洛芬的镇痛效果强，用于ICU患儿术后急性疼痛的治疗，是阿片类药物的重要辅助用药。酮洛酸对炎性疼痛、骨骼肌肉疼痛、胸膜性疼痛及镰状细胞病引起的血管闭塞危象有效。通常经静脉给药，剂量为每次0.5mgkg（每次最大剂量为30mg），每6小时1次，使用时间不宜超过5天。本品会影响血小板功能，故应在手术结束并在有效止血后才能使用。对乙酰氨基酚（Acetaminophen，醋氨酚）是NSAIDs中最常用的药物，安全性高，但对于其镇痛作用的合理应用还有待于进一步研究。（四）局麻药物局麻药物主要用于术后硬膜外镇痛，其优点是药物剂量小、镇痛时间长及镇痛效果好.目前常用药物为左旋布比卡因和罗哌卡因。左旋布比卡因的镇痛时间比利多卡因长2-3倍，比丁卡因长25%。但其高浓度会导致肌肉无力、麻痹、从而延迟运动恢复。降低左旋布比卡因的浓度可大大降低这些并发症。罗哌卡因的心脏和神经系统的安全性比布比卡因高，小剂量时，对痛觉神经纤维具有选择性，对痛觉神经纤维的阻断优于运动神经纤维。大量资料证实，局麻药加阿片类用于硬膜外镇痛，不但降低了局麻药的浓度及剂量，镇痛效果也得到增强，同时镇痛时间延长。但应注意吗啡和芬太尼在脑脊液中的长时间停留可能导致延迟性呼吸抑制。除此之外，临床上还应关注硬膜外镇痛带来的恶心、呕吐、皮肤瘙痒、血压下降及可能发生的神经并发症。合理选择药物、适时调整剂量及加强监测，是降低并发症的保证。表37-7. ICU常用镇痛药物的药理学特点药 物半衰期（h）代谢方式活性代谢产物副作用芬太尼1.6-6氧化无蓄积吗啡3-7葡萄糖醛酸化有（肾衰）组织胺释放羟氢吗啡酮2-3葡萄糖醛酸化无酮洛酸2.4-8.6肾排泄无出血（胃肠道、肾）醋氨酚2化合反应无肝细胞毒性四、镇痛治疗的实施疼痛对重症患者产生负面影响，如心动过速、心肌氧耗增加、血液高凝状态、免疫抑制和持续分解代谢等，适当的镇痛是重症患者的首要目标之一，美国麻省总医院危重症监测治疗手册推荐的镇痛方式包括：（一）药物镇痛治疗阿片类药物仍是ICU病人的主要镇痛药物，阿阿片类药物的选择