中国肺癌临床指.ppt

2010中国肺癌临床指南 1 一 概论 肺癌又称原发性支气管肺癌 系指源于支气管粘膜上皮和肺泡上皮的恶性肿瘤 生长在段支气管开口以上的肺癌称中央型肺癌 位于段以下支气管的肺癌称周围型肺癌 生长在气管或隆突处的为气管癌 很少见 根据生物学特性 肺癌分为非小细胞肺癌 NSCLC 和小细胞肺癌 SCLC 两大类 非小细胞肺癌又包括鳞癌 腺癌 大细胞癌和腺鳞癌等 2 二 肺癌的诊断 肺癌的临床诊断主要依据临床表现和各种影像学结果进行综合分析 但最后的确诊必须取得细胞学 痰细胞学除外 或病理组织学的证据 任何没有细胞学或病理组织学证据的诊断 都不能视为最后的诊断 在综合选择各种诊断手段时 应依据先简短后复杂 先无创后有创的原则进行 3 肺癌的基本诊断措施 年龄 45岁 吸烟指数 400的男性 为肺癌的高危人群 建议至少每年1次进行肺部体检 咳嗽伴血丝痰的患者 应高度怀疑肺癌的可能 咳嗽 70 血痰 58 胸痛 39 发热 32 气促 13 乃常见的五大症状 其中最常见的症状为咳嗽 最具有诊断意义的症状为血痰 肺癌的症状学没有特异性 凡是超过2周经治不愈的呼吸道症状尤其是血痰 咳嗽 或原有的呼吸道症状发生改变 或反复发作的阻塞性肺炎 要高度警惕肺癌存在的可能性 年度体检发现胸片异常 如肺结核痊愈后的瘢痕病灶 应每年追踪检查 如病灶增大应进一步排除肺瘢痕癌的可能 4 肺癌出现声音嘶哑 头面部水肿提示局部晚期的可能 5 10 的肺癌患者以上腔静脉阻塞综合征为首发症状 其他肺癌局部外侵的症状包括Horner综合征 Pancoast综合征 还有累及喉返神经的声嘶 肺癌患者近期出现的头痛 恶心或其他的神经系统症状和体征应考虑脑转移的可能 骨痛 血液碱性磷酸酶或血钙升高应考虑骨转移的可能 右上腹疼痛 肝大 碱性磷酸酶 谷草转氨酶 乳酸脱氢酶或胆红素升高应考虑肝转移的可能 皮下转移时可在皮下触及结节 血行转移到其他器官可见相应转移器官的症状 确诊为肺癌的患者 应进行ECOG或Karnofsky行为状态评分 肺癌患者的行为状态时最重要的预后因子之一 确诊为肺癌的患者 应评估体重减轻指数 Lagakos的ECOG研究显示 治疗前半年内体重下降超过5 的患者 预后明显差于不超过5 的患者 5 功能状态 PS 评分标准 Zubrod ECOG WHO ZPS 五分法 正常活动症状轻 生活自在 能从事轻体力活动能耐受肿瘤的症状 生活自理 但白天卧床时间不超过50 肿瘤的症状严重 白天卧床时间超过50 但还能起床站立 部分生活自理病重卧床不起死亡 6 Karnofsky评分法 KPS 百分法 100正常 无症状及体征 无疾病证据90能正常活动 但有轻微症状及体征80勉强可进行正常活动 有某些症状或体征70生活可自理 但不能维持正常生活或工作60有时需人扶助 但大多数时间可自理 不能从事正常工作50需要一定的帮助和护理 以及给予药物治疗40生活不能自理 需特别照顾及治疗30生活严重不能自理 有住院指征 上不到病重20病重 完全失去自理能力 需住院给予积极支持治疗10病危 临近死亡0死亡 7 二 胸正 侧位片临床初诊不排除肺癌的患者 应常规进行胸部正 侧位片检查 胸部正 侧位片检查是发现 诊断肺癌和提供治疗参考的基本方法 约有5 15 的肺癌患者可无任何症状 单凭X线检查发现肺部病灶 三 痰细胞学检查临床怀疑肺癌病例 常规进行痰细胞学检查 痰细胞学检查是目前诊断肺癌简单方便的非创伤性诊断方法之一 其最大优点是可在影像学发现病变以前便得到细胞学的阳性结果 无痰的患者可使用5 高张盐水雾化诱痰送检 痰细胞学检查阳性 影像学和支气管镜检查未发现病变的肺癌称为隐性肺癌 四 支气管镜检查临床怀疑肺癌的病例 应常规进行支气管镜检查 这是肺癌诊断中最重要的手段 支气管镜检查可直接观察到气管和支气管粘膜上的病变 并可在直视下钳取 擦刷以获取病理组织学或细胞学的诊断 对位于支气管镜不能窥视到的周边病变 可在X线透视或超声波引导下行活检或刷检 还可利用冲洗的方法获得支气管肺泡灌洗液进行细胞学检查或其他检查 对纵隔或支气管粘膜下的病变 可采用经支气管镜针吸活检 经典方法 CT引导下 超声实时引导下等 来获取组织或细胞标本 8 五 经皮肺活检病理学检查对于肺部的病变 经常规的痰细胞学或支气管镜等非创伤性检查仍不能确诊的病例 可考虑行经胸针吸细胞学或组织学检查 TTNA TTNA可在CT或B超引导下进行 这项检查为创伤性检查 有引起气胸 出血的可能 极少数可能会引起针道种植转移 对于早期病变 TTNA应限于不愿意接受外科手术或有手术禁忌症者 六 术中快速冷冻切片检查肺部孤立的结节性病变且高度怀疑肺癌 其他方法未能确诊者 如果没有手术禁忌症 应选择胸腔镜下楔形切除术或剖胸探查术 术中快速冷冻切片检查 诊断与治疗同步进行 直径45岁时 60 以上的SPN为恶性 当结节的直径 1cm时 80 以上的SPN为恶性 七 怀疑为转移的结节怀疑转移的体表淋巴结或皮下结节 首选活检 如不能切除活检的 应先行细针穿刺细胞学检查而不要做部分切取的组织学检查 9 三 肺癌的UICC分期 肺癌的分期 采用2009年国际抗癌联盟 UICC 和国际肺癌研究会 IASLC 公布的第7版肺癌国际分期 TNM分期 10 原发肿瘤 T TX原发肿瘤不能评价 或痰 支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可视肿瘤T0没有原发肿瘤的证据Tis原位癌T1肿瘤最大径 3cm 周围为肺或脏层胸膜所包绕 镜下肿瘤没有累及叶支气管以上 即没有累及主支气管 T1a 2cm 1 T1b 2 3cmT2肿瘤最大径 3cm 但 7cm 或符合以下任何一点 2 累及主支气管 但距隆嵴 2cm累及脏层胸膜扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 但不累及全肺T2a 3 5cmT2b 5 7cmT3肿瘤最大径 7cm或任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者 胸壁 包括上沟瘤 膈肌 膈神经 纵隔胸膜 心包 肿瘤位于距隆嵴2cm以内的主支气管但尚未累及隆嵴 全肺的肺不张或阻塞性炎症 原发肿瘤同一叶内出现单个或多个卫星结节T4任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者 纵隔 心脏 大血管 气管 喉返神经 食管 椎体 隆嵴 同侧非原发肿瘤所在叶的其他肺叶出现单个或多个结节 11 区域淋巴结 N NX区域淋巴结不能评价N0没有区域淋巴结转移N1同侧支气管周围淋巴结和 或 同侧肺门淋巴结和肺内淋巴结转移 包括原发肿瘤的直接侵犯N2同侧纵隔和 或 隆嵴下淋巴结转移N3对侧纵隔 对侧肺门淋巴结 同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移 12 远处转移 M M0没有远处转移M1有远处转移M1a对侧肺叶出现的肿瘤结节 胸膜结节 恶性胸腔积液或恶性心包积液 3 M1b远处器官转移 说明 1 任何大小的非常见的表浅肿瘤 只要局限于支气管壁 即使累及主支气管 也定义为T1a 2 具有这些特点的T2肿瘤 如果 5cm或大小不能确定的归为T2a 如果 5cm和 7cm归为T2b 3 大部分肺癌患者的胸腔积液或心包积液是由肿瘤所引起的 但如果胸腔积液多次细胞学检查未能找到癌细胞 胸腔积液又是非血性和非渗出性的 临床判断该胸腔积液与肿瘤无关 这种类型的胸腔积液不影响分期 患者应归类为M0 13 2009第7版肺癌国际分期标准 分期TNM隐匿性癌TXN0M00期TisN0M0I期IAT1a bN0M0IBT2aN0M0II期IIAT2bN0M0T1a bN1M0T2aN1M0IIBT2bN1M0T3N0M0III期IIIAT1a b T2a bN2M0T3N1 2M0T4N0 1M0IIIBT4N2M0任何TN3M0IV期任何T任何NM1 14 四 肺癌的外科治疗 最适宜进行手术治疗的肺癌 是I II期的非小细胞肺癌和部分经过选择的IIIA期如T3N1M0肺癌 影像学上已有明确纵隔淋巴结转移的N2患者 不宜马上进行手术切除 至于IIIB IV期肺癌 手术不应列为主要的治疗手段 15 五 肺癌的放射治疗 放射治疗是肺癌治疗的一种重要手段 对因医学原因不能手术或不可手术的肺癌 放射治疗使主要的局部治疗手段 对可手术的早期非小细胞肺癌 放射治疗是有效地辅助治疗手段 对有远处转移的肺癌 放射治疗是重要的姑息治疗方法 可用于控制肺癌的症状 16 放射治疗分类 根治性放射治疗适合于因医学原因不能手术或拒绝手术的I II期肺癌患者 也适合于局部晚期的IIIA IIIB患者 后一种情况往往与化疗同时或序贯进行 目前认为 在根治性放射治疗中 不管是单独放射治疗还是同步化放疗 放射治疗剂量是影响I III期非小细胞肺癌总生存的一个重要因素 姑息性放射治疗适合于晚期肺癌骨转移的疼痛 脑转移的瘫痪 脊髓压迫的截瘫等 主要用于控制肿瘤对身体局部的破坏和改善症状 术前放射治疗目前的临床证据不主张单独的术前放射治疗 肺上沟瘤除外 术前化放疗仅限于临床研究 术后放射治疗用于肿瘤切除不彻底 有残留 或术后病理证实手术切缘阳性的病例 17 六 肺癌的化学药物治疗 肺癌化疗分类 1 根治性化疗主要用于SCLC的治疗 其特点事足量足程的联合化疗 以争取达到长期生存或治愈的最终目的 2 姑息性化疗主要用于晚期肺癌 其特点是延迟病变的发展 减少患者症状 提高生存治疗 延长存活时间 3 新辅助化疗是术前化疗 通过化疗使病变转变为可手术 同时期望通过减少微转移而提高长期生存率 4 辅助化疗是完全性切除术后的化疗 期望通过减少微转移来提高生存率 特别是提高无瘤生存时间 5 局部化疗在影像介导下经支气管动脉内或病灶供血血管直接注入化疗药物 形成瘤内药物高浓度以达到提高疗效的目的 6 增敏化疗在放疗的同时所进行的目的为增进肿瘤细胞对放疗敏感的化疗 18 肺癌化疗的禁忌证和相对禁忌证 1 KPS2的肺癌患者不宜进行化疗 2 白细胞少于3 0 109 L 中性粒细胞少于1 5 109 L 血小板少于60 109 L 红细胞少于2 1012 L 血红蛋白低于80g L的肺癌患者原则上不宜化疗 3 肺癌患者肝 肾功能异常 其实验室指标超过正常值上限的2倍 或有严重并发症和感染发热 出血倾向者不宜化疗 4 在化疗中如出现以下情况应考虑药物减量或更换方案 1 治疗2周期后病变进展 或在化疗周期的休息期中出现恶化者 应停止原方案 酌情选用其他方案 2 化疗不良反应达4级 或出现严重的并发症对患者生命有明显威胁时 应停药 毒性反应恢复后再次化疗时原方案的药物应减量使用 再次出现4级的毒副反应 应考虑改用其他方案 19 小细胞肺癌的一线化疗方案 对于M0的小细胞肺癌 目前最佳的联合化疗方案的总缓解率可达80 90 完全缓解率40 50 中位生存期可达20个月 与无接受化疗的患者相比 有效地联合化疗能提高患者的中位生存期4 5倍 对于M1的小细胞肺癌 联合化疗方案的有效率大约60 中位生存期为7 9月 下表列举了常用的小细胞肺癌化疗方案 目前EP方案仍是治疗各期小细胞肺癌的标准方案 20 常用的小细胞肺癌化疗方案 化疗方案剂量 mg m2 用药时间时间及周期EP依托泊苷100d1 3q21d 4顺铂80d1IP伊立替康60d1 8 15q28d 4顺铂60d1CAV环磷酰胺1000d1q21d 6阿霉素40 50d1长春新碱1d1 21 小细胞肺癌的二线治疗方案 目前唯一获得美国FDA批准的SCLC二线治疗药物为托泊替康 但只有一线化疗获得CR的患者最可能从二线化疗中获益 1 一线化疗后3个月以内进展 称为难治性小细胞肺癌 如果PS评分0 2者 二线化疗可选用药物有托泊替康 异环磷酰胺 紫杉醇 多西他赛 吉西他滨 2 一线化疗后3个月后进展 称为敏感性小细胞肺癌 如果进展时间在3 6个月以内且PS评分0 2者 二线化疗方案首选为托泊替康单药或联合用药 其他的有伊立替康 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 CAV 吉西他滨 紫杉类药物 口服依托泊苷 3 6个月以后进展 选用初始治疗有效地方案 4 对于一般状态差的患者考虑减量及加强支持治疗 22 非小细胞肺癌的一线化疗 化疗对非小细胞肺癌的治疗效果近年虽有提高 但尚不能令人满意 目前是IV期非小细胞肺癌主要的治疗手段 肺癌对化疗的有效反应 包括了完全缓解和部分缓解两种情况 但绝大部分患者所表现的仅是部分缓解 只有10 15 的局部晚期患者 不到5 的IV期患者可达到临床完全缓解 需注意的是 肿瘤的缓解并不等于生存期的延长 目前铂类是NSCLC有效联合化疗方案的基础 含铂两药方案是晚期非小细胞肺癌一线化疗的标准方案 23 常用的非小细胞肺癌化疗方案 化疗方案剂量 mg m2 用药时间周期GP 吉西他滨1000 1250d1 8q21d顺铂75d1或卡铂AUC 5d1DP 多西他赛75d1q21d顺铂75d1或卡铂AUC 5d1NP 长春瑞滨25d1 8q21d顺铂80d1TP 紫杉醇175 3h 200d1q21d顺铂75d1或卡铂AUC 5d1PP 非鳞癌 培美曲赛500d1q21d顺铂75d1或卡铂AUC 5d1EP 依托泊苷100d1 3q21d顺铂80d1 24 非小细胞肺癌的一线维持治疗 在非小细胞肺癌一线化疗的基础上 单纯增加化疗周期已被证明是不能给患者带来获益的治疗模式 Fidias等设计进行的随机对照研究 在一线化疗取得疾病控制的情况下改用多西他赛直至疾病进展 其无疾病进展时间5 7个月 优于多西他赛二线治疗的2 7个月 但总生存两组没有差异 培美曲赛维持治疗相对安慰剂 减少了50 的疾病进展 25 非小细胞肺癌的二线化疗方案 化疗方案剂量 mg m2 用药时间用药周期多西他赛75d1q21d培美曲赛500d1q21d现已证实多西他赛二线治疗优于最佳支持治疗 长春瑞滨 异环磷酰胺 能改善生存期和生活质量 培美曲赛与多西他赛疗效相近 但血液毒性较小 26 非小细胞肺癌的靶向治疗 1 吉非替尼为一种表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂 TKI 吉非替尼的客观缓解率25 左右 疾病控制率60 左右 中位生存时间 6个月 中位疾病进展时间 TTP 3个月 有研究选择不吸烟或以前轻度吸烟的腺癌患者 随机进行吉非替尼或紫杉醇卡铂一线治疗的比较 12个月的无进展生存率吉非替尼组优于紫杉醇卡铂组 分别是24 9 和6 7 需根据EGFR突变状态来选择吉非替尼或化疗进行晚期非小细胞肺癌的一线治疗 2 厄洛替尼另一种表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂 已被证实在二 三线治疗的情况下优于最佳支持治疗 能显著改善所有类型非小细胞肺癌的生存期及延缓症状恶化时间 吉非替尼和厄洛替尼已被国家批准为非小细胞肺癌的二线或三线治疗 根据现有证据 推荐在有EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌中一线使用吉非替尼或厄洛替尼 27 肺癌常用药物不良反应及注意事项 28 顺铂 消化道反应 严重的恶心 呕吐 常见于用药后1 6h 肾毒性 累积性及剂量相关性肾功不良是顺铂的主要限制性毒性 一般剂量每日超过90mg m2即为肾毒性的危险因素 主要为肾小管损伤 急性损害一般见于用药后10 15天 多为可逆性 反复高剂量治疗可致持久性轻至中度肾损害 目前除水化外尚无有效预防本品所致的肾毒性的手段 神经毒性 听神经损害所致耳鸣 高频听力下降 可逆 末梢神经毒性与累积剂量 300mg m2 增加有关 表现为不同程度的手 脚套样感觉减弱或丧失 有时出现肢端麻痹 躯干肌力下降等 一般难以恢复 癫痫及视神经乳头水肿或球后视神经炎则较少见 骨髓抑制 骨髓抑制 白细胞和 或血小板下降 一般较轻 3周达到高峰 过敏反应 可出现脸肿 气喘 心动过速 低血压 非特异斑丘疹类皮疹 其它 心脏功能异常 肝功能改变少见 29 注意事项 为预防本品的肾脏毒性 需充分水化 顺铂 PDD 用前12小时静滴等渗葡萄糖液2000ml DDP使用当日输等渗盐水或葡萄糖液3000 3500ml 并用氯化钾 甘露醇及呋塞米 速尿 每日尿量2000 3000ml 肾损害患者及孕妇禁用 避免采用与本品肾毒性或耳毒性叠加的药物 老年患者肾小球滤过率及肾血浆流量减少 药物排泄率减低 故慎用 如肾功正常 可给予全量的70 90 抗组胺药可掩盖本品所致的耳鸣 眩晕等症状 30 吉西他滨 血液系统胃肠道 约2 3的患者出现肝脏转氨酶异常 多为轻度损害 约1 3的患者出现恶心和呕吐反应 肾脏 约1 2的患者出现轻度蛋白尿和血尿 有部分病例出现不明原因的肾衰 有溶血性尿毒症的报道 过敏 约25 的患者出现皮诊 10 的患者出现瘙痒 少于1 患者可发生支气管痉挛 肺毒性 有肺水肿 间质性肺炎和ARDS的报道 心脏毒性 有AMI CHF和心律失常的报道 其他 约20 的患者有类似于流感的表现 水肿 周围性水肿的发生率约30 脱发13 嗜睡10 31 注意事项 对本药过敏的患者禁用 孕妇及哺乳期妇女避免使用 肝 肾功能损害的患者应慎用 Ccr30 80ml min代谢无明显差异 与其他抗癌药配伍进行联合或者序贯化疗时 应考虑对骨髓抑制作用的蓄积 滴注药物时间的延长和增加用药频率可增大药物的毒性 需密切观察 包括实验室的监测 本品可引起轻度困倦 患者在用药期间应禁止驾驶和操纵机器 32 紫杉醇 过敏反应 多数为1型变态反应 表现为支气管痉挛性呼吸困难 荨麻疹和低血压 几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟 骨髓抑制 为主要剂量限制性毒性 表现为中性粒细胞减少 血小板降低少见 一般发生在用药后8 10日 严重中性粒细胞发生率为47 严重的血小板降低发生率为5 贫血较常见 神经毒性 周围神经病变发生率为62 最常见的表现为轻度麻木和感觉异常 严重的神经毒性发生率为6 心血管毒性 可有低血压和无症状的短时间心动过缓 肌肉关节疼痛 发生率为55 发生于四肢关节 发生率和严重程度呈剂量依赖性 胃肠道反应 恶心 呕吐 腹泻和黏膜炎发生率分别为59 43 和39 一般为轻和中度 肝脏毒性 为ALT AST和AKP升高 脱发 发生率为80 局部反应 输