高效替勃龙(利维爱)一种独特的激素替代治疗.doc

替勃龙(利维爱)：一种独特的激素替代治疗John M Swegle, Michael W Kelly目的：回顾替勃龙的药理学、药代动力学和在绝经症状治疗和预防骨质疏松症中的有效性和安全性。数据来源：数据来自1966年至2003年7月Medline搜索和欧加农公司，并搜索综述的文献目录。研究选择和数据引用：评价有关替勃龙的研究性和综述性文章，由于替勃龙在欧洲应用已许多年，有大量的文献报道，因此，本文着重收集1995年以来的研究报道。数据合成：替勃龙具有雌激素样作用，有效地治疗绝经症状和绝经有关的骨质疏松症，关于替勃龙对乳腺癌或心血管疾病和静脉血栓的影响尚未明确，其独特的药理学特性可对传统的激素替代治疗（HRT）提供一种安全的替代，已在许多国家广泛应用许多年，但尚未在美国应用。结论：最近的研究结果质疑HRT对围绝经和绝经后妇女的安全性，替勃龙是这些传统治疗方案的一种替代治疗，进一步研究将确定现已认知的替勃龙安全性。关键词：激素替代治疗；绝经；替勃龙绝经引起机体许多变化，多数触及生活质量。由于雌激素水平在围绝经期开始波动许多妇女出现潮热、盗汗和情绪变化等症状，这些症状常常导致妇女寻求治疗，多年来激素替代治疗（HRT）成功地用于绝经有关症状的治疗，因此妇女依赖于HRT，希冀减轻骨质疏松、预防心血管疾病和改善生活质量，但是，目前HRT的作用仍不明了。替勃龙（7-甲基异炔诺酮）是一种具有弱雌激素样和孕激素样活性及雄激素样作用的药物，它具有独特的药理学作用，提供雌激素作用但无需同时使用孕激素，替勃龙由荷兰的欧加农研究和发展实验室研制，在其他国家有许多名称，包括力维爱、力微非木和勃欧婷，其应用指征包括治疗绝经相关的潮热盗汗症状和预防绝经后骨质疏松症。本文回顾替勃龙的总体情况，着眼于其独特的特性和怎样影响处方决策。药理学替勃龙结构类似异炔诺酮，其父代化合物没有药理活性，它转化成为三种活性代谢产物：3-OH 替勃龙，3OH替勃龙及4异构体（图1），每一种代谢产物发挥组织特异性作用，产生了替勃龙独特的药理学作用。尽管更强调对FSH的抑制，但事实上正常剂量的替勃龙抑制FSH和LH，而对催乳素没有作用。3-OH 替勃龙及3OH替勃龙表现出替勃龙的雌激素活性，根据体外研究数据，它们仅具有微弱的雌激素作用，不到乙炔雌二醇活性的5，代谢产物结合到阴道、大脑和骨骼的雌激素受体，对子宫内膜作用微弱，约85使用替勃龙的妇女无内膜增生，内膜层保持萎缩状态，在治疗的最初数月中，阴道出血和点滴样出血仅见于510的妇女。羟代谢产物也体现替勃龙对骨骼的作用，类似于HRT，它们与雌激素受体结合，导致骨转化降低，改善骨密度。替勃龙对乳腺有独特的作用，羟类代谢产物抑制硫酸酯酶活性，进而减少雌酮转化为雌二醇，引起雌激素刺激降低。同时，4异构体抑制乳腺组织增生和引起凋亡。4异构体也具有重要的孕激素样和雄激素样作用，以类似于天然孕酮方式结合到孕激素受体上，但孕激素活性弱，约为炔诺酮的12，4异构体的孕激素样作用主要作用于子宫内膜，减少内膜增生，无需格外使用孕激素，尽管孕激素样活性可能引起葡萄糖代谢的轻微下降，但因空腹葡萄糖浓度保持在正常范围，临床上认为该作用不明显。大脑的雄激素受体受4异构体作用，导致性激素结合球蛋白降低和未结合睾酮浓度升高，这种作用的确切机制尚未完全研究清楚。4异构体也结合到肝组织的雄激素受体影响血脂水平，此外，高密度脂蛋白和甘油三酯有降低,但低密度脂蛋白保持不变。药代动力学吸收和分布替勃龙在口服后被迅速、大量地吸收，父代化合物进行大量新陈代谢，80的放免活性剂量成为代谢产物，导致替勃龙的血浆浓度非常低。代谢产物的血浆浓度在30分钟内出现，11.5小时达峰值，羟类代谢产物的血浆浓度高于4异构体，食物对吸收程度无明显影响。代谢替勃龙通过多种途径进行新陈代谢，代谢是如此完全，以至仅能在其峰值浓度时能检测到父代化合物。替勃龙代谢成3-OH 替勃龙，3OH替勃龙及4异构体，代谢发生在消化道和肝脏，主要通过3（）羟类固醇脱氢酶作用。细胞色素P450同功酶系统参与替勃龙的少量羟化作用，该系统的降低或抑制不会对替勃龙的新陈代谢产生明显影响。4异构体主要通过3羟类固醇脱氢酶作用从3羟代谢产物转化而来，3羟代谢产物通过类似途径也可能转化为4异构体，但认为该途径不是合成的最初方式，4异构体的浓度低于3/羟代谢物。替勃龙的放射标记研究显示：代谢产物主要以硫酸盐或无活性形式存在，替勃龙在许多组织的活性依赖于硫酸酯酶的活性，后者将替勃龙转化成其活性代谢产物。尽管遍布全身几乎所有组织，但硫酸酯酶在不同组织的浓度差异部分地解释了替勃龙的组织特异性作用。替勃龙不同于雌激素，在乳腺抑制硫酸酯酶活性，导致乳腺的雌二醇合成降低。最近发现替勃龙的另一种代谢产物7甲基17乙炔雌二醇，但其重要性不清楚。年龄增加对替勃龙的吸收或代谢没有明显影响。消除 3和3羟代谢产物地消除半衰期约为7小时，由于无法测量父代化合物及4异构体的血浆水平，故其半衰期不能测定。排泄主要以硫酸盐代谢产物形式，替勃龙的主要消除途径是通过大便，部分也从尿中排出，替勃龙的消除不依赖于肾脏功能。临床研究绝经症状绝经时出现的症状对生活质量具有负面影响，尽管有许多因素，但是更年期的低雌激素对妇女有不良影响，许多妇女经历潮热、盗汗、情绪变化和睡眠障碍，其他绝经症状包括头痛、疲乏、阴道萎缩和性欲下降，HRT是数种已成功地治疗绝经有关症状的治疗方案之一，但没有一种方案明显优于其他方法。以下研究提供了替勃龙临床应用的总体情况。由于研究采用自我评分来观察替勃龙对症状缓解的效能，而未使用标准化的问卷，故很难比较不同的研究结果。无论如何，以下研究提供了替勃龙应用的总体状况。替勃龙在治疗绝经有关症状中显示了这是一种有效的药物，在1189名患者的4个月研究中，每日替勃龙的剂量是2.5mg，服用替勃龙的妇女显示其典型绝经症状潮热、盗汗、失眠和神经质的明显改善。由于其独特的药理学作用，替勃龙在有子宫妇女使用时，无需加用孕激素以预防雌激素引起的子宫内膜增生。两个研究比较替勃龙和序贯雌孕激素，治疗效果类似，预料中的雌孕激素组的阴道出血较替勃龙组常见（26/3%），这种差别导致妇女服用替勃龙的脱落率低。连续联合雌孕激素应用可减少阴道出血的可能性。一项研究在501名患者比较每日服用替勃龙2.5mg/D和结合雌激素0.625mg加安宫黄体酮2.5mg/D一年，两组的更年期症状控制效果类似，在服药的第46个周期，替勃龙组的阴道出血率较低，替勃龙组为15，联合组为26.9；尽管在第12个周期，两组的出血率类似，但享受度和满意度的生活质量评价以替勃龙组为优。在手术绝经的妇女研究其更年期症状，一项研究比较替勃龙（2.5mg/D）和17雌二醇，治疗12个月，结果显示在治疗绝经有关症状方面有类似的疗效，但是，替勃龙组对心理健康和性行为具有更有利的作用，该研究结果支持替勃龙在该人群可作为一种替代治疗。替勃龙对性的作用较难评价，包括替勃龙的激素会改善绝经后常见的阴道干燥和性交疼痛，但是混合诸如婚姻状况或心理问题等因素后，往往无法得出结论。虽然在一些替勃龙使用者4异构体的雄激素样作用能改善其性功能，但不是所有妇女在替勃龙治疗中能够改善其性功能。服用替勃龙能够改善其他绝经有关症状，如失眠、心悸、神经质和眩晕，总共6个月的疗程，这些症状的改善情况类似于雌孕激素治疗。一组临床资料显示：总的症状改善和患者满意出现在治疗的35周内。对骨骼的作用类似于雌激素和选择性雌激素受体调节剂（SERMs），替勃龙通过和骨骼雌激素受体作用而发挥作用，刺激雌激素受体降低破骨细胞活性，保持骨吸收和骨形成间的平衡。骨小梁和松质骨均受其影响，但是骨小梁的骨丢失与绝经后早期雌激素下降关系更密切。对预防和治疗骨质疏松症有多种选择，钙剂加维生素D和双磷酸盐作为适当候选者的合理选择，可用于骨质疏松症的预防和治疗。但是，所有药物均不能缓解症状。HRT或SERMs治疗方法为预防和治疗骨质疏松症提供了另一种选择，但存在问题。由于停药会导致骨密度的快速下降，因此，用于保护骨质疏松症的传统HRT需要持续性使用。而SERMs仅保护骨骼，而不能改善绝经有关症状。最早提示替勃龙对骨骼正性作用的研究报道见于1980年，自此，有关替勃龙预防和治疗骨质疏松症大量研究报道公诸于世，替勃龙对骨骼总的作用见表1。表1. 替勃龙对骨密度作用概述参考文献 治疗方案 患者（n） BMD变化Beming(1996) 替勃龙1.25mg/D 94 替勃龙1.25mg：骨小梁9.4%替勃龙2.5mg/D 替勃龙2.5mg：骨小梁14.7%安慰剂 安慰剂：骨小梁6.4%Gallagher(2001) 替勃龙1.25mg/D 770 替勃龙1.25mg：脊椎2%，髋骨1.3%替勃龙2.5mg/D 替勃龙2.5mg：脊椎2.6%，髋骨2.3%安慰剂 安慰剂：脊椎2.2%，髋骨1.9%Bjamason(1996) 替勃龙1.25mg/D 91 替勃龙1.25mg：脊椎5.9%替勃龙2.5mg/D 替勃龙2.5mg：脊椎5.1% 安慰剂 安慰剂：脊椎0.4%Studd(1998) 替勃龙2.5mg/D 88 替勃龙：脊椎6.9%，股骨颈4.5% 安慰剂 安慰剂：椎2.7%，股骨颈1.4%BMD骨密度所有研究持续24月以上一项研究评价了两种剂量的替勃龙对绝经13年内的健康绝经后妇女的作用，两种剂量的替勃龙与安慰剂相比，在服用12月和24月后均明显改善趾骨和骨小梁骨密度（P0.001）， 2.5mg替勃龙对骨小梁的作用明显强于1.25mg剂量组（P0.001），说明大剂量对松质骨的作用更有利。另一项关于剂量范围的研究发现：最初0.625mg的低剂量替勃龙对增加脊椎骨和髋骨的骨密度均有效（P0.05），该研究没有比较不同剂量替勃龙间的差异。替勃龙在绝经后晚期妇女的应用也进行了研究。在91名至少绝经10年的妇女比较服用两种剂量的替勃龙和安慰剂两年，两种剂量替勃龙均增加脊柱和前臂的骨量，与安慰剂组相比，这种增加在脊柱需要3个月时间，而前臂需要12个月。另外，两种替勃龙剂量均有骨转化标记物的下降，随访观察骨代谢生化标记物的作用和这种联系怎样影响骨量，两种骨代谢标记物尿羟脯氨酸和血降钙素与服用替勃龙患者的脊柱骨量密切关联。替勃龙在曾经有骨折史妇女也增加骨量，88名诊断为有症状骨质疏松症的妇女随机服用2.5mg替勃龙和安慰剂两年，这些妇女平均绝经18年，以往的骨折多见于脊柱、髋骨、股骨或盆骨，治疗24月后，替勃龙组较安慰剂组明显改善股骨颈、腰椎和髋骨的骨量，在研究期间缺乏再次发生骨折情况的数据。缺乏锻炼的妇女较爱锻炼的妇女从替勃龙获取的益处更多，但是，锻炼可以帮助增加骨密度，应鼓励妇女建立和维持一个锻炼计划。中断会导致绝经后及时服用替勃龙妇女的骨小梁骨丢失。中断替勃龙治疗一年后，骨小梁骨密度降低，而松质骨不能测到，参加该研究的妇女在自然绝经后3年内开始治疗，这样，人们不能期望松质骨骨丢失会出现骨小梁那样多的变化。该结果类似传统HRT的作用，HRT在绝经早期对骨小梁具有较大影响，这提示替勃龙用于骨质疏松症需要长期服用。对乳腺的作用研究提示在应用雌激素加孕激素5年后，发生确诊的乳腺癌的危险增加了35%，WHI随机对16000名以上的妇女服用结合雌激素0.625mg/D和安宫黄体酮2.5mg/D或安慰剂，平均随访5.2年，治疗组发展为乳腺癌的危险是1.26（95%CI 1-1.5）。许多因素与乳腺癌危险增加有关，在处于乳腺癌危险增加的妇女决定是否服用含雌孕激素的HRT是非常困难的，因此，在绝经后使用雌激素的妇女确定其发生乳腺癌的高危可能性是非常有用的。替勃龙对乳腺组织的作用不同于其他雌激素，替勃龙的3羟基代谢产物抑制硫酸酯酶和17b羟类固醇脱氢酶的作用，这些酶抑制了乳腺组织内硫酸雌酮向雌二醇的转化，以同样的方式，替勃龙的羟代谢产物以一种无活性的硫酸盐形式在体内循环，硫酸酯酶的抑制将减少具有雌激素样作用的活性代谢产物的数量，以上机理可导致在乳腺组织内雌激素样作用减弱。数量有限的研究观察了替勃龙对乳腺的作用，包括25名绝经早期具有正常乳腺摄片的妇女在前瞻性观察服用替勃龙24月对乳腺的影响，同基线相比，92%的服用替勃龙妇女没有出现乳腺变化。与含雌激素的HRT相比，以上结果有利于替勃龙，一项比较替勃龙和雌孕激素序贯疗法的研究发现：服用至少12个月后，雌激素组和替勃龙分别有33%和11%的妇女出现乳腺密度的增加。另一研究发现含雌激素方案的46-50%妇女和替勃龙组的2-6%妇女有乳腺密度增加。乳腺密度增加是乳腺癌的独立危险因素。此外，乳腺不适常常在乳腺密度增加前出现，对已经存在乳腺密度增高的妇女人群，观察替勃龙对其影响，所有妇女作为HRT整体，在6个月时，与安慰剂组相比，乳腺密度没有任何变化；少量服用替勃龙组妇女的乳腺密度有轻微降低，且乳腺不适症状得到改善。替勃龙对乳腺组织的作用优于HRT，需要进一步的研究确定长期服用替勃龙的妇女对乳腺疾病的影响。对心血管参数的作用以往的观察数据表明：HRT对绝经后妇女的心血管具有保护作用，但最近的前瞻性研究报道质疑这种观点。在WHI的研究中，接受雌激素加孕激素的妇女冠心病（CHD）的发生率增加29，多数是非致命的心肌缺血。虽然该研究中CHD的总发生率不高，仍然引起有关HRT对心血管作用价值的争议，至今仍不能确定雌激素方案对心血管系统是有益还是有害。研究获取大量关于替勃龙对心血管系统影响的参数，尤其是对血脂的作用。研究显示替勃龙降低甘油三酯、总胆固醇、和脂蛋白（平均降低38、13和36），而低密度脂蛋白胆固醇无变化，替勃龙也引起高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）的降低，但这种下降是短暂的，下降的原因系4异构体的雄激素样作用所致，尚不知道这些血脂参数变化是否会引起阳性后果。替勃龙对纤溶系统的作用优于HRT，替勃龙增加纤溶酶原和抗凝血酶III，还减少VIIa因子，但在连续治疗时这种作用消失。替勃龙以上对纤溶系统的作用可以解释不引起静脉血栓的理由。替勃龙对影响心血管系统的其他参数没有作用，在服用6和24月后，没有观察到高半胱氨酸浓度或C反应蛋白的变化。替勃龙对心血管系统的保护作用需要进一步研究证实，对脂蛋白的作用不象传统的HRT那样有利，但是，替勃龙对纤溶系统具有传统HRT不具备的有益作用，需要进行替勃龙对心血管系统和静脉血栓疾病作为研究目标的长期研究。副作用服用替勃龙时可出现阴道出血或点滴样出血、腹痛、体重增加、腹胀、乳房胀痛、生殖器搔痒和阴道炎，这些副作用的发生率是110，与安慰剂组相比，在统计学上更易发生。阴道出血或点滴样出血、乳房疼痛和腹痛在治疗数月后会消失，头痛、眩晕和水肿见于上市后的研究报道，但是在临床研究中这些症状的发生率并不高于安慰剂组，替勃龙的安全性和长期效能尚不能确定。替勃龙禁用于已知或怀疑有性激素依赖性肿瘤（包括乳腺癌和子宫内膜癌）、心血管疾病、静脉血栓病史或患者、不明原因阴道出血、严重肝脏疾病和妊娠及哺乳的妇女，替勃龙也禁用于对乳糖或该产品组成成分过敏的患者。特别提示以下数据来自欧洲数据的产品信息，目前对替勃龙在美国的情况尚不清楚，希望将来的研究会着手这些问题，提供更确切的推荐。血栓疾病替勃龙对造血系统拥有纤溶酶原作用，安慰剂对照研究未提示静脉血栓危险高于安慰剂组。但是，临床医师在对患者解释替勃龙的益处/危险时应强调发生静脉血栓（VTE）的危险增加问题。在接受需要长期制动的择期手术前4周应中断替勃龙治疗，如果服用替勃龙的妇女出现VTE，治疗应终止。替勃龙对心血管疾病和卒中发生率的影响尚不清楚。对乳腺的作用与传统HRT相比，替勃龙的乳房胀痛发生率较低，没有增加发生乳腺癌的危险，但需要更多的数据来证实之。在有发生乳腺癌隐匿危险的妇女应考虑危险/益处，在妇女应进行乳腺癌的常规筛查，尤其是高危妇女。肝脏疾病替勃龙在肝脏疾病和有肝毒性历史的患者应用要慎重，出现不正常肝功能或黄疸，应立即终止替勃龙治疗。阴道出血/点滴样出血在替勃龙治疗的最初数月内，大约510的妇女经历了阴道出血或点滴样出血。如果出血呈持续性或治疗超过3个月出现出血问题，应追踪观察其原因。水钠潴留服用替勃龙可导致水钠潴留，这对体液状态变化敏感的患者是一个问题，在交叉研究中不存在体重增加，应适当监测体液状态。药物相互作用在临床研究中观察到替勃龙与药