依维莫司为晚期乳腺癌治疗PPT课件.ppt

1 mTOR抑制剂 依维莫司为HR 晚期乳腺癌患者治疗开启新时代 2 新药的不断面世为乳腺癌患者带来更多获益mBC的生存时间随着治疗进展而不断延长 FigureadaptedfromChiaS etal Cancer 2007 110 5 973 979 mBC metastaticbreastcancer 一项来自英国的统计显示 mBC患者自诊断起的生存时间不断延长1991 2001 N 2 150 1 0 1999 2001 1997 1998 1994 1995 1991 1992 0 8 OverallSurvival 0 6 0 4 0 2 0 1 2 3 Time years 4 5 0 Cohorts3 4 P 01 4组 3 当前NCCN指南推荐HR mBC患者若无明显症状内脏转移 应使用内分泌治疗 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology BreastCancer Version2 2011 不论HR mBC患者的HER2及月经状态如何 只要无明显症状的内脏转移 均应使用内分泌治疗 4 常用内分泌药物汇总 内分泌治疗通过剥夺雌激素对肿瘤的影响而起作用1选择性雌激素受体调节剂通过与雌激素受体结合和减少雌激素与受体结合 从而阻碍雌激素起作用代表药物他莫西芬 Novaldex 托瑞米芬 Fareston 芳香化酶抑制剂抑制雄激素转化为雌激素从而降低雌激素对肿瘤的作用代表药物阿那曲唑 Arimidex 来曲唑 Femara 依西美坦 Aromasin 选择性雌激素受体下调剂通过减少有效ER数量而阻碍雌激素发挥作用代表药物氟维司群 Faslodex 1BilynskyjBT ExpOncol2010 32 3 190 194 2SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 3VogelCL etal JClinOncol2002 20 719 726 4MillerK etal NEnglJMed2007 357 2666 2676 5GeyerCE etal NEnglJMed2006 356 2733 2743 5 对于HR mBC患者 LET较TAM疗效显著 MouridsenH etal JClinOncol 2003 21 2101 2109 Abbreviation MBC metastaticbreastcancer 6 期待新的药物能进一步提高内分泌疗效与AI相比 氟维司群单药并不能显著改善HR mBC患者的疗效 Trial20 Trial21研究N 451 400接受过内分泌治疗 主要为TAM 的绝经后晚期乳腺癌患者 EFECT研究N 693接受过非甾体类AI治疗的绝经后晚期乳腺癌患者 1 RobertsonJF etal Cancer 2003 98 2 ChiaS etal JClinOnco 2008 26 10 7 未接受过TAM治疗的患者 n 414 治疗期间不允许接受其他类型的内分泌治疗和化疗入组时间2004 6 2009 6主要研究终点 PFS次要研究终点 OS及安全性 期待新的药物能进一步提高内分泌疗效氟维司群联合AI并不能显著改善既往未接受过TAM治疗的HR mBC患者的疗效 8 内分泌作用通路与其他通路之间的CROSS TALKPI3K Akt mTOR通路的激活与内分泌耐药相关 YueW etal JSteroidBiochemMolBiol 2007 106 102 110 Abbreviations E estrogen EGFR epidermalgrowthfactorreceptor ER estrogenreceptor IGF 1R insulin likegrowthfactor 1receptor mTOR mammaliantargetofrapamycin 芳香化酶抑制剂 ER 乳腺癌 内分泌治疗耐药与肿瘤细胞信号传导通路的改变有关 9 在雌激素剥夺后的ER 乳腺癌细胞中观察到PI3K AKTmTOR通路活化1 1 SantenRJ etal EndocrRelatCancer 2005 12suppl1 S61 S73 2 BoulayA etal ClinCancerRes 2005 11 5319 5328 ER 的肿瘤细胞中观察到依维莫司和来曲唑具有协同作用2 P 001 2 wayANOVAusingTukey stestforpairwisecomparisons synergisticdruginteraction 临床前数据支持mTOR抑制剂与内分泌治疗联用 Abbreviations ANOVA analysisofvariance ER estrogenreceptor mTOR mammaliantargetofrapamycin PFS progression freesurvival 10 依维莫司 Everolimus 口服mTOR抑制剂已获批用于转移性肾细胞癌 神经内分泌肿瘤及室管膜下巨细胞星状细胞瘤体外试验肯定了其对于内分泌抵抗的乳腺癌细胞有效1早期临床试验肯定了其疗效2 3新辅助治疗试验 2222试验 更证实了LET EVE的疗效4 1 BoulayA etal ClinCancerRes 2005 11 5319 5328 2 EllardSL etal JClinOncol 2009 27 4536 4541 3 AwadaA etal EurJCancer 2008 44 84 91 4 BaselgaJ etal JClinOncol 2009 27 2630 2637 Abbreviation mTOR mammaliantargetofrapamycin 11 n 138 n 132 Tumorbiopsies surgery 16wk Surgery Tumorbiopsies pretreatment Tumorbiopsies 2wk BaselgaJ etal JClinOncol 2009 27 2630 2637 新辅助Letrozole Everolimus的II期临床研究 新诊断 未治疗的ER 乳腺癌触诊肿瘤大小 2cm RANDOMIZE Letrozole2 5mg dayEverolimus10mg day Letrozole2 5mg dayPlacebo SCREEN Abbreviation ER estrogenreceptor 12 依维莫司组的患者中57 Ki67表达降低 一种细胞增殖的标记物 而对照组仅30 BaselgaJ etal JClinOncol 2009 27 2630 2637 Abbreviations CR completeresponse PR partialresponse 新辅助Letrozole Everolimus的II期临床研究 13 TAMRAD方案 随机 II期临床研究接受过AI治疗的HR HER2 的转移性乳腺癌患者分层因素 原发 继发内分泌耐药原发 AI治疗时发生复发转移 或AI治疗后6个月内继发 复发转移 6mo 或针对转移性病灶应用AI后出现进一步的疾病进展不允许交叉换药 BachelotT etal BreastCancerResTreat 2010 100suppl1 SABCS2010 abstractS1 6 Abbreviation TAM tamoxifen 14 14 患者人群特征 Bourgier Abstract ESMO 2011 15 临床获益率及至疾病进展时间 TTP 15 临床获益率P 0 045 exploratoryanalysis 0 10 20 30 40 50 60 70 TAM TAM EVE CBR ofPatients 95 CI 42 1 29 1 55 9 61 1 46 9 74 1 至疾病进展时间TAM 4 5monthsTAM EVE 8 6monthsHR 95 CI 0 54 0 36 0 81 P 0 0021 exploratoryanalysis 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 随访时间 月 TTPProbability TAM Atrisk 57 54 45 39 34 28 26 25 20 19 17 14 10 3 3 2 1 44 30 24 22 16 13 11 7 6 4 2 2 1 0 0 TAM EVE Bourgier Abstract ESMO 2011 16 16 总生存 TAM TAM EVE Bourgier Abstract ESMO 2011 17 根据内分泌耐药情况分析至疾病进展时间 17 原发性耐药TAM 3 8monthsTAM EVE 5 4monthsHR 0 70 0 40 1 21 P NS exploratoryanalysis 继发性耐药TAM 5 5monthsTAM EVE 14 8monthsHR 0 46 0 26 0 83 P 0 0087 exploratoryanalysis Bourgier Abstract ESMO 2011 TAM TAM EVE 18 18 根据内分泌耐药情况分析总生存 原发性耐药N ofeventsTAM 15 54 TAM EVE 12 46 HR 0 73 0 34 1 55 P 0 41 exploratoryanalysis 继发性耐药N ofeventsTAM 16 55 TAM EVE 4 15 HR 0 21 0 07 0 63 P 0 002 exploratoryanalysis Bourgier Abstract ESMO 2011 19 副反应分析 Bourgier Abstract ESMO 2011 20 20 TAMRAD小结 在这项mTOR抑制剂和抗雌激素药物联合应用的随机II期临床研究中 与他莫西芬单药治疗相比 他莫西芬联合依维莫司能有效提高患者CBR TTP及总生存CBR 61vs42 TTP HR 0 54 95 CI 0 36 0 81总生存 HR 0 45 95 CI 0 24 0 81对于继发性耐药患者 临床获益更大副反应可管理 与既往研究相一致 Bourgier Abstract ESMO 2011 21 正在进行的II期临床研究ER 且AI治疗失败的转移性乳腺癌患者应用Fulvestrant和Everolimus 11例AI治疗6个月内出现复发转移的ER 转移性乳腺癌Fulvestrant500mgonday1 then250mgondays14and28 andthenmonthlythereafterEverolimus5mg dayinthefirstmoinfirst5patientsthen10mg dayafterward 10mg dayforsubsequentpatients疗效分析平均TTP 8 6mo临床获益率 CR PR SD 24wk 55 BadinF etal BreastCancerResTreat 2010 100suppl1 SABCS2010 abstractP4 02 05 Abbreviations AE adverseevent AI aromataseinhibitor CR completeresponse ER estrogenreceptor MBC metastaticbreastcancer PR partialresponse SD stabledisease 22 依西美坦 依维莫司治疗晚期乳腺癌患者 III期 依维莫司10mgPOqd 依西美坦25mgPOqd n 485 安慰剂POqd EXE25mgPOqd n 239 R 研究终点 主要 PFS 当地及中央评估 次要 OS ORR 至ECOG体能状态评分下降时间 安全性 生活质量变化 2 1 直到疾病进展或出现严重毒性反应 N 705绝经后ER 不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌来曲唑或阿那曲唑治疗后疾病进展 22 23 BOLERO 2 患者基线特征 aAllotherpatientshad 1bonelesion PresentedbyJ Baselgaatthe2011EuropeanMultidisciplinaryCancerCongress ECCO ESMO September26 2011 Abstract 9LBA 23 24 BOLERO 2 前期治疗 LET letrozole ANA anastrozole PresentedbyJ Baselgaatthe2011EuropeanMultidisciplinaryCancerCongress ECCO ESMO September26 2011 Abstract 9LBA 24 25 BOLERO 2 随访12个月 PFS当地评估 0 20 40 60 80 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Time weeks Probability ofEvent HR 0 44 95 CI 0 36 0 53 LogrankPvalue 1x10 16EVE EXE 7 4monthsPBO EXE 3 2months EVE EXE E N 267 485 PBO EXE E N 190 239 Everolimus Placebo Numberofpatientsstillatrisk 485 436 365 303 246 188 136 96 64 45 34 21 13 9 2 2 0 239 190 131 95 63 45 29 19 12 8 6 6 4 2 0 0 0 HortobagyiG etal SABCS2011 Abstract S3 7 26 BOLERO 2 随访12个月 PFS中央评估 HortobagyiG etal SABCS2011 Abstract S3 7 Everolimus Placebo Numberofpatientsstillatrisk 485 422 351 284 224 176 119 86 57 38 32 22 12 7 2 2 0 239 179 112 74 56 36 23 18 8 5 4 4 3 1 0 0 0 0 20 40 60 80 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Probability ofEvent HR 0 36 95 CI 0 28 0 45 LogrankPvalue 1x10 16EVE EXE 11 0monthsPBO EXE 4 1months EVE EXE E N 155 485 PBO EXE E N 127 239 Time weeks HortobagyiG etal SABCS2011 Abstract S3 7 27 BOLERO 2 随访12个月 PFS亚组分析 HortobagyiG etal SABCS2011 Abstract S3 7 28 BOLERO 2 随访12个月 反应率 临床获益率 P 0 0001 Percent 反应率 临床获益率 HortobagyiG etal SABCS2011 Abstract S3 7 29 BOLERO 2 随访12个月 总生存 截止2011年7月8日 共137例患者死亡17 2 在依维莫司组22 7 在安慰机组OS最终分析需392例死亡事件80 把握度 预估风险下降25 29 OS overallsurvival PFS progression freesurvival HortobagyiGetal SABCS2011 Abstract S3 7 30 BOLERO 2 长期随访数据 QOLQoL分级评分 至评分恶化 5 的时间 HortobagyiG etal SABCS2011 Abstract S3 7 0 20 40 60 80 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Time weeks Probability ofEvent HR 0 81 97 5 CI 0 62 1 06 Logrankpvalue 0 0396EVE EXE 7 0monthsPBO EXE 5 6months EVE EXE E N 246 485 PBO EXE E N 106 239 Everolimus Placebo Numberofpatientsstillatrisk 485 425 299 239 187 149 109 75 56 33 25 14 11 8 2 1 0 239 200 115 82 60 44 27 17 9 7 4 4 1 0 0 0 0 QOLevaluatedusingtheEORTC QLQ 30scale 31 BOLERO 2 随访12个月 骨标记物 EVE everolimus EXE exemestane PBO placebo HortobagyiGetal SABCS2011 Abstract S3 7 ChangeFromBaseline 5 6